Mecanismos de acción de la leptina en el sistema nervioso central

La leptina  es secretada primariamente por el tejido adiposo blanco en proporción al contenido de triglicéridos. Los niveles circulantes de leptina  fluctúan poco en el corto plazo, pero la restricción calórica prolongada  y/o la inadecuada nutrición  disminuyen los depósitos de grasa y por consiguiente reducen la producción de leptina. La pérdida de la acción de la leptina   incrementa la ingesta de alimentos, disminuye la saciedad  y altera los sistemas neuroendocrino y autónomo para disminuir el uso de energía. La disminución  de la acción de la leptina también inhibe el eje reproductivo,  promueve un aumento de la producción hepática de glucosa y disminuye la captación de glucosa en músculo esquelético. Adicionalmente, los bajos niveles de leptina  en el cerebro provocan cambios que alteran la conducta (incrementa la motivación y la ansiedad, por ejemplo).

La leptina actúa  a través de la forma larga del receptor de leptina (LepRb), un receptor citoquina tipo I de la familia del receptor de IL-6. La leptina se une al dominio extracelular del LepRb, activa la tirosina quinasa JAK2 asociada al receptor  y promueve la fosforilación mediada por JAK2  de los residuos tirosina 985, 1077 y 1138  del LepRb. Las Tir1077 y Tir1138 fosforiladas reclutan a las proteínas STAT5 y STAT3, respectivamente y promueven su translocación al núcleo para mediar el control de la expresión de genes. La STAT3 es indispensable para la acción de la leptina in vivo no así la STAT5, aunque contribuye al control del balance energético por otras citoquinas. Por su parte, la Tir985 fosforilada recluta  a la PTPN11 (conocida anteriormente como SHP2 o SHPTP2), la cual inicia la cascada de señalización ERK.  También se han definido mecanismos  que limitan la señal del LepRb: la proteína Socs3, cuya expresión es  incrementada por la leptina, se une a la Tir985 fosforilada para bloquear la señal del LepRb. Otras tirosina fosfatasas, incluyendo PTP1B y TCPTP, desfosforilan  a la JAK2 y/o al LepRb para disminuir la acción de la leptina. Adicionalmente, la leptina activa  a la fosfatidilinositol 3`quinasa a través, al menos en parte,  de las acciones combinadas de la proteína sustrato de insulina 2 (IRS2) y la SH2B1. La proteína Rho quinasa 1y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) son requeridas por algunos componentes importantes de la acción de la leptina, pero los mecanismos por los cuales el LepRb controla estas rutas  no están bien definidos.  

En el sistema nervioso central, la leptina tiene efectos distintos sobre los diferentes tipos de células, despolariza (activa) algunas  neuronas LepRb mientras hiperpolariza  (inhibe) otras. Los mecanismos por los cuales las mismas proteínas iniciales activadas por el LepRB median distintos efectos específicos de cada tipo de célula no están muy claros. El LepRb no es expresado uniformemente en el cerebro sino en poblaciones de neuronas  en áreas específicas de hipotálamo, cerebro medio y tallo cerebral.  La eliminación de LepRb en dos grandes subpoblaciones de neuronas  hipotalámica, aquellas que contienen transportador de vesículas de GABA (vGAT) o las que contienen sintetasa de oxido nítrico-1 (NOS1) produce obesidad, aunque la alteración de LepRb en las células vGAT produce mayores efectos  sobre el eje reproductivo que la alteración en las células NOS1. Por el contrario, la alteración de LepRb  en poblaciones de neuronas hipotalámicas más pequeñas tiene relativamente poco efecto  sobre el peso corporal.

Las neuronas LepRb representan la minoría de las células del núcleo arcuato (ARC) del hipotálamo. Sin embargo,  el ARC contiene más células  que responden a la leptina  que cualquier otra área del cerebro   (aproximadamente  15% de todas las neuronas LepRb del cerebro).  El ARC, situado lateral a la base del tercer ventrículo cerebral y superior a la eminencia media, es más accesible  a factores circulantes (nutrientes, hormonas, etc) que las áreas más profundas del cerebro. En las neuronas del ARC que contienen LepRb  hay dos poblaciones principales: 1) neuronas del ARC lateral que contienen proopiomelanocortina (POMC) y 2) neuronas del ARC medial  que expresan péptido relacionado con el agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY) conjuntamente  con mediadores  de la señal del ácido γ-aminobutírico (GABA).  La leptina  activa neuronas POMC, las cuales producen hormona estimulante de melanocitos-α que activa receptores melanocortina 4 (MC4R) en las neuronas que promueven  saciedad  e incremento  en el gasto de energía. Por el contrario, la leptina inhibe neuronas AgRP, las cuales  promueven la ingesta de alimentos y suprimen el gasto de energía.

La destrucción postnatal de neuronas AgRP provoca  anorexia letal en animales Lep^ob/ob, mientras los animales que carecen  de POMC o MC4R son obesos e insensibles a leptina. Por el contrario, la pérdida de LepRb  en neuronas AgRP y/o POMC  de esos animales solo produce efectos leves  sobre el peso corporal y la ingesta de alimentos.  Un resultado similar se observa con la ausencia de STAT3 en esas neuronas. Entonces, aunque las neuronas AgRP y POMC que expresan LepRb son cruciales para la acción de la leptina, el LepRb en estas neuronas no parece ser indispensable.  Varios mecanismos subyacen  a esta aparente paradoja. En el caso de las neuronas AgRP/NPY, las alteraciones  tempranas en el desarrollo  tienen poco efecto, pero cuando ocurren en adultos  producen anorexia letal. La compensación durante el desarrollo puede mitigar el fenotipo  de ratones que carecen de LepRb en las neuronas AgRP. Por otra parte,  la leptina puede regular las neuronas POMC  a través de mecanismos indirectos, modulando impulsos inhibitorios  para esas células vía neuronas vGAT LepRb, mientras las neuronas NOS1 LepRb controlan la expresión del gen Pomc (las neuronas POMC no contienen vGAT ni NOS1). El núcleo dorsomedial  del hipotálamo (DMH) representa la principal región   con neuronas vGAT y NOS1.  El DMH también contiene una población de neuronas LepRb  en su parte ventral, pero se conoce  muy poco acerca de su función. 

La parte dorsomedial del núcleo ventromedial (VMN) del hipotálamo contiene una gran población de neuronas LepRb que expresan  el factor de transcripción, factor esteroidogénico-1 (SF1) y el neuropéptido  proteína activante de adenilciclasa hipofisiaria (PACAP). Las lesiones de estas neuronas  provocan incrementos en el peso corporal y la adiposidad con dietas ricas en grasas. Por otra parte, el núcleo premamilar ventral (vPM) del hipotálamo y varios grupos de células del tallo cerebral  expresan transportadores vesiculares de glutamato en las células LepRB. La pérdida del LepRb en estas neuronas provocan solo cambios leves en el peso corporal, lo que sugiere roles menores de estas regiones cerebrales  en el control de la alimentación y el balance energético.

La ingesta de alimentos  es controlada en el cerebro por los circuitos motivacionales (median la búsqueda de alimento y el inicio  de la alimentación) y los sistemas que modulan la saciedad para terminar la alimentación. La privación de alimento aumenta la motivación, incrementa la actividad locomotora y la conducta  de búsqueda de alimento. La restricción calórica, por su parte, aumenta no sólo la búsqueda y el consumo de alimentos, sino también otras recompensas, lo que sugiere un aumento general  de la motivación durante el balance energético negativo. El sistema dopaminérgico (DA) mesolímbico  es crucial para la expresión de conductas motivadas. Este sistema contiene un grupo de neuronas DA en el área tegmental ventral (VTA) del cerebro medio, las cuales se proyectan a otra regiones del cerebro, incluyendo al núcleo accumbens (NAc),  en donde la dopamina liberada  modula la motivación.  Varios estudios demuestran  que la leptina  modula al sistema DA mesolímbico, incluyendo  la expresión de la enzima tirosina hidroxilasa (clave en la producción de dopamina), la  recaptación de dopamina  y la concentración extracelular  de dopamina en el NAc. Sin embargo, dado que las neuronas LepRb del VTA no modulan fuertemente  al sistema DA mesolímbico y la motivación, se piensa que otras neuronas LepRb  deben mediar este efecto  de la leptina, posiblemente a través de proyecciones al sistema DA mesolímbico. Aunque pocas neuronas LepRb  se proyectan directamente al NAc, las neuronas LepRb del  hipotálamo lateral (LHA) se proyectan densamente al VTA y otras estructuras del cerebro medio, lo cual sugiere un potencial rol  de esas neuronas en el control  de la función del sistema DA mesolímbico.  Es bien conocido el papel del LHA en el control del apetito, las lesiones  en el LHA disminuyen  la motivación y causan  hipofagia letal.  La administración de leptina directamente en el LHA reduce la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal  en ratones Lep^ob/ob. Más aún, una subpoblación  (aproximadamente 60%) de  neuronas LepRb del LHA contiene neurotensina (NT) y la pérdida de LepRb  en estas neuronas  incrementa el peso corporal, la adiposidad y la ingesta de alimentos. Estos animales también presentan disminución  de la función del sistema DA mesolímbico. Las neuronas LepRb del LHA que contienen NT  también inhiben a las neuronas vecinas que contienen hipocretina (HCRT) en respuesta a la leptina. Esto representa un importante  mecanismo por el cual la leptina  controla al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y la respuesta al estrés.  Algunas neuronas LepRb del LHA que contienen NT  expresan al péptido inhibidor galanina, el cual también juega un rol importante  en la inhibición de las neuronas HCRT.

Varios estudios incluyen a las neuronas LepRb del núcleo del tracto solitario (NTS) en el tallo cerebral caudal en el control de la ingesta de alimentos.  El NTS recibe importantes señales gastrointestinales a través del nervio vago así como de factores circulantes, muchos de los cuales  actúan sobre neuronas del  área postrema  que se proyectan al NTS. Las neuronas del NTS participan en el control de la alimentación  modulando la saciedad que promueve la terminación de la comida, y la leptina aumenta la respuesta de estas  neuronas a las señales de saciedad derivadas del intestino, incluyendo colecistoquinina (CCK), amilina, y péptido glucagonoide 1 (GLP-1). Otras regiones  del tallo cerebral y el cerebro medio  que contienen poblaciones significativas de neuronas LepRb son  el núcleo parabraquial (PBN) y el rafe dorsal (DR).

El control de la reproducción es una de las acciones de la leptina que ha recibido mucha atención. La reproducción es energéticamente muy costosa, especialmente para las hembras, y la insuficiencia de reservas calóricas inhibe al eje reproductivo sobre todo en las hembras. La leptina juega un rol importante en el control de la reproducción por estatus nutricional, los humanos  que carecen de leptina o LepRb generalmente no tienen pubertad y las mujeres que logran quedar embarazadas presentan dificultades para la lactancia.  Más aún, la leptina exógena restaura la fertilidad  en mujeres con baja masa adiposa  debida a restricción calórica por anorexia nerviosa.  Las neuronas GnRH que controlan el eje reproductivo no contienen LepRb, lo que sugiere que la leptina controla el eje reproductivo indirectamente, a través de neuronas LepRb que se proyectan  a las células GnRH.  En este contexto, se han investigado los roles de varios  grupos de neuronas que emiten aferencias a las neuronas GnRH, incluyendo neuronas del ARC que expresan kisspeptina  (KISS1), muy pocas neuronas KISS1 contienen LepRb y su eliminación  en estas neuronas  no altera la función reproductiva. Por otra parte, el vPM contiene una gran población de neuronas LepRb y recibe e integra  diversos estímulos (incluyendo esteroides sexuales y feromonas) para modular la función del sistema reproductivo, lo que sugiere un potencial rol de las neuronas LepRb en esta función del vPM dado que  estas neuronas  establecen contacto sináptico  con las neuronas GnRH.   Más aún, la restauración de la expresión de LepRb en neuronas del vPM de animales que carecen de LepRb recupera la función reproductiva.

El ayuno o la deficiencia de leptina  incrementan la producción de esteroides adrenales mientras inhiben la tiroides y el crecimiento.  La leptina exógena revierte estos efectos, lo que sugiere  un importante rol  de esta hormona en la modulación  de parámetros endocrinos  en línea con el balance energético. Hay pocas células LepRb en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo, donde residen las neuronas  que producen TRH y CRH  que controlan la tiroides y la corteza suprarrenal, respectivamente. Por lo tanto, el control de estos ejes  endocrino por la leptina  debe ser mediado indirectamente. Aunque  no se han identificado grupos circunscritos de neuronas LepRb  que controlen la tiroides y las adrenales, las densas proyecciones de las neuronas LepRb de ARC y DMH al PVN  llevan a pensar que las neuronas LepRb de esas áreas  podrían tener un rol. Más aún, la acción de la leptina  vía células vGAT LepRb  es requerida  para el control  de la función tiroidea y adrenal. Adicionalmente, las neuronas NOS1 LepRb juegan un rol  en el control de la tiroides pero no de las adrenales.  Asimismo, las neuronas  LepRb  del LHA pueden jugar un rol crucial en el control de las adrenales por la leptina. 

La pérdida de la acción de la leptina  desregula la homeostasis de la glucosa, los ratones Lep^ob/ob presentan marcada hiperglucemia, hiperinsulinemia  e intolerancia a la glucosa. La administración icv de leptina  en esos ratones  corrige rápidamente  sus defectos en la homeostasis de la glucosa antes del inicio  de una significativa  pérdida de peso, indicando que la leptina  actúa en el cerebro para controlar la homeostasis de la glucosa. Las neuronas LepRb del VMN pueden participar en este efecto pues la inyección de leptina intra-VMN en ratones Lep^ob/ob promueve  la captación de glucosa en el músculo esquelético. La pérdida de la acción de la leptina también  reduce la sensibilidad  a la insulina en el hígado e incrementa la producción hepática de glucosa, la administración icv de leptina revierte estos efectos. Algunos estudios también reportan  una acción directa de la leptina  sobre las células β del páncreas, aunque este efecto  no ha sido reportado in vivo.  Varios estudios sugieren  que las neuronas LepRb  de ARC  pueden contribuir al control de la homeostasis de la glucosa por la leptina aunque otros grupos, no examinados, de neuronas  también pueden participar. Un estudio reciente  demuestra un rol de la leptina en la modulación de la respuesta a la hipoglucemia. La hipoglucemia a menudo ocurre en respuesta  a sobre dosis  de insulina en el tratamiento de la diabetes y activa  una respuesta contrarreguladora (RCR) para restaurar la glucemia en el nivel normal. Las bajas concentraciones de glucosa activan en el cerebro neuronas (muchas de las cuales residen en el VMN)  que promueven la activación del sistema nerviosos simpático (SNS), la secreción de glucagón y la producción hepática de glucosa como parte de la RCR. La leptina inhibe  neuronas del PBN que contienen CCK, las cuales son activadas  por la hipoglucemia y se proyectan al VMN. La activación de las neuronas del VMN que responden a la CCK incrementa los niveles circulantes de glucagón y glucocorticoides, suprime la secreción de insulina y aumenta la glucemia. La evidencia disponible  sugiere que la disminución de leptina  aumenta la RCR, presumiblemente para compensar la disminución de los depósitos de energía  y del tono  del SNS que acompañan al balance energético negativo.

En conclusión, la leptina es una adipoquina que circula en proporción  a la grasa corporal y actúa vía LepRb  sobre poblaciones neuronales especializadas del cerebro  para alterar la motivación y la saciedad, así como para permitir el gasto de energía y la apropiada homeostasis de la glucosa. La disminución de leptina, igual que la restricción calórica prolongada,   promueve una poderosa señal orexigénica, disminuye el uso de energía   a través de numerosos ejes neuroendocrinos  y autónomos y altera la homeostasis de glucosa.

Fuente: Flak JN y Myers MG (2016). CNS mechanisms of leptin action. Molecular Endocrinology 30: 3-17.