Hormonas intestinales y obesidad

La acumulación de tejido adiposo blanco provoca el desarrollo de varios desordenes metabólicos incluyendo obesidad. La obesidad es el resultado del desbalance entre ingesta  y gasto de energía. El tracto gastrointestinal es el órgano endocrino más grande del cuerpo y secreta más de 20 hormonas diferentes. Las hormonas intestinales (péptido YY, polipéptido pancreático,  péptido glucagonoide 1, colecistoquinina, etc.) tienen un rol importante en el balance energético y la homeostasis induciendo saciedad y finalización de la comida.

El péptido YY (PYY) pertenece a la familia  del polipéptido pancreático y el neuropéptido Y, es expresado en distintos niveles del eje intestino-cerebro y recibe este nombre  por la presencia  de un residuo tirosina. El PYY es sintetizado por células endocrinas especializadas  del intestino distal y la variante PYY_3-36 es la principal forma circulante  de la hormona tanto en estado alimentado como en estado de ayuno.  El nivel de PYY aumenta  después de la ingesta de alimentos, alcanza un máximo entre 1-2  horas  y permanece elevado por un largo período de tiempo, lo que sugiere un rol como factor  de saciedad más que como finalizador de la comida.  El nivel circulante de PYY también puede ser incrementado por el ejercicio y el estrés. El efecto del PYY es mediado por el receptor Y2 presente en el sistema nervioso central. El PYY_3-36  afecta la alimentación a través del hipotálamo  y también puede influir directamente  el control hipotalámico  sobre la alimentación  vía tallo cerebral  y  aferentes vagales. Estudios recientes  sugieren otras áreas del cerebro con influencia sobre le apetito mediada por el PYY_3-36.  En este contexto, estudios con resonancia magnética funcional demuestran que la infusión de PYY3-36 en concentraciones similares a las del estado alimentado  no sólo afecta las regiones cerebrales homeostáticas sino  también la actividad neuronal  de regiones corticolímbicas y corticales superiores como la corteza orbitofrontal, el área tegmental ventral, la ínsula y el globo pálido. Estos estudios demostraron que la administración periférica de PYY3-36 reduce  el apetito en humanos normales y obesos. La acción anoréctica del PYY_3-36 ha sido demostrada también en roedores y primates no humanos. Sin embargo, el hallazgo más importante  es la retención de la sensibilidad al PYY_3-36 entre los sujetos obesos. Es materia de debate sí el PYY juega algún papel en la patogénesis de la obesidad.  Varios estudios han demostrado que el PYY_3-36 puede inducir pérdida de peso en parte por sus efectos sobre el gasto de energía. Sin embargo, hay una correlación negativa  entre PYY en ayuno  y marcadores de obesidad en adultos y niños. En sujetos obesos, los niveles de PYY muestran  una categórica respuesta postprandial. En roedores, los niveles circulantes de PYY disminuyen cuando los ratones son alimentados con dietas ricas en grasas. Por otra parte, los ratones pyy “knockout” desarrollan hiperfagia  e incremento de la adiposidad visceral y subcutánea.  Este fenómeno es revertido con PYY_3-36 exógeno.  En un estudio clínico, la administración nasal de PYY3-36 produjo reducción de peso  corporal de individuos obesos.

El polipéptido pancreático (PP) es secretado principalmente por las células F  del páncreas endocrino y en menor proporción en el intestino distal. Los niveles circulantes de PP aumentan aproximadamente 30 minutos después de una comida y se mantienen elevados por varios  minutos, lo cual sugiere que puede tener un rol en la inducción de la saciedad. El nervio vago juega un importante papel  en liberación de PP. Otros estimuladores de la secreción de PP son el ejercicio, la distensión gástrica y hormonas intestinales como la colecistoquinina (CCK), gastrina, motilina y secretina. El PP tiene la más alta afinidad por el receptor Y4 y sus efectos anorécticos  son controlados por el tallo cerebral. Los datos de varios estudios en humanos confirman que hay una reducción de aproximadamente 25%  en la ingesta de alimentos  en sujetos de peso normal debido a la acción del PP.  Sin embargo, en sujetos con cirugía bariátrica  no se observan cambios significativos en los niveles de PP, lo que sugiere que no juega un rol clave en la disminución del apetito y la pérdida de peso. El rol fisiopatológico del PP en la obesidad es incierto.

La ghrelina es una proteína de 28 aminoácidos formada por el clivaje  de su precursor preproghrelina. Esta hormona es producida principalmente por las células similares a X/A de las glándulas oxínticas del estómago y en menor extensión  por el intestino delgado y el hipotálamo. La ghrelina para ser biológicamente activa requiere modificaciones post-translacionales. Esta modificación  incluye la adhesión de algunos ácidos grasos de cadena media, especialmente octanoato. La enzima responsable de esta acilación  es la o-acil transferasa gástrica (GOAT). El nivel plasmático de ghrelina aumenta antes de ingerir la comida y disminuye rápidamente después del inicio de la comida. De acuerdo con algunos estudios, la ghrelina también está asociada con   condiciones relacionadas con el sueño, se ha demostrado que los niveles circulantes de ghrelina aumentan durante la primera hora de sueño. Adicionalmente, la ghrelina está involucrada  en el incremento  de hormona del  crecimiento asociado con el sueño.  La falta de sueño está asociada con niveles aumentados de ghrelina, disminución de los niveles de leptina  y aumento del  índice de masa corporal. Solamente la forma activa de la ghrelina (acilghrelina) puede unirse –y activar- al receptor secretagogo de hormona del crecimiento (GHS-R1a) y cruzar la barrera hematoencefálica.  Diversos estudios sugieren que los efectos reguladores del apetito de la ghrelina están localizados en el núcleo arcuato del hipotálamo, pero el tallo cerebral y el nervio vago también son importantes en la inducción de la ingesta de alimentos por la ghrelina. El rol del tallo cerebral está asociado con el efecto hiperfágico de la ghrelina pero mediado por señales diferentes a las del núcleo arcuato.  Hasta el presente, la ghrelina es la única hormona del tracto gastrointestinal que incrementa la ingesta de alimentos. La ghrelina, además de regular la ingesta de alimentos tiene un rol en el metabolismo. Por ejemplo, la administración crónica de ghrelina ayuda  al almacenamiento de grasas en el tejido adiposo. En sujetos obesos, la ghrelina tiene un efecto a largo plazo  sobre la regulación  del peso corporal, estos individuos no muestran la caída rápida  del nivel de ghrelina en respuesta a la comida.

El péptido glucagonoide1 (GLP-1) es una hormona intestinal que pertenece a la familia  de las incretinas, las cuales  aumentan la liberación de insulina estimulada por glucosa. El GLP-1 es sintetizado por las células L del intestino en dos formas, GLP_17-37 y GLP_17-36 (la principal forma circulante). El alimento ingerido es el principal estimulo para la liberación de esta hormona. El contenido de la comida también afecta el tiempo   de liberación y la cantidad de hormona liberada. Por ejemplo, las proteinas que son rápidamente consumidas promueven y aumentan la liberación de GLP-1 mientras que las proteínas lentas como la caseína producen una descarga lenta.  La vida media del GLP-1 es de dos minutos aproximadamente. El GLP-1 lleva a cabo su acción a través del receptor GLP-1R, el cual  está ampliamente distribuido en  sistema nervioso central y tejidos periféricos. Esta hormona tiene un rol en la finalización de la comida y la inducción de saciedad. La administración periférica o central de GLP-1 reduce significativamente la ingesta de alimentos en ratas. Más aún, el bloqueo de los GLP-1R centrales incrementa la ingesta de alimentos en ratas en estado alimentado. En humanos, el efecto anoréctico del GLP-1  se manifiesta en la reducción dosis-dependiente de la ingesta de alimentos en sujetos obesos y delgados. Sin embargo, la pérdida de peso  en niños y adultos obesos está asociada  con la reducción  de GLP-1 en ayunas.  Por otra parte, muchos estudios han encontrado una respuesta atenuada  al GLP-1  en individuos obesos en estado postprandial  en comparación con sujetos delgados controles.

La colecistoquinina (CCK)  es secretada en la parte proximal del intestino delgado por células especializadas conocidas como células I. Esta hormona deriva de la modificación posttranslacional del gen pro-colecistoquinina y es inactivada por enzimas como la tripeptidal peptidasa II. El nivel de CCK incrementa bifásicamente siguiendo  la ingesta de alimento, alcanza un pico aproximadamente a los 25 minutos y se mantiene elevada durante casi tres horas. Varios factores dietéticos son responsables  de la liberación  de CCK incluyendo el quimo rico en grasas y proteínas, café, etc. Los principales receptores de la CCK, CCK-1 y CCK-2, son expresados en tallo cerebral  e hipotálamo. Los efectos de la CCK incluyen la contracción de la vesícula biliar, liberación de enzimas pancreáticas,  influencias conductuales y saciedad. Los estudios farmacológicos y genéticos sugieren  que el receptor CCK-1 es el responsable de los efectos anorécticos de la CCK.  La CCK reduce la ingesta de alimentos en individuos obesos  y delgados. El nivel de CCKK en ayunas  es más bajo en individuos con obesidad mórbida que  en sujetos obesos o delgados. Las variaciones en  receptores CCK-1 también pueden incrementar  la predisposición a la obesidad. Sin embargo, el valor de la CCK como agente anti-obesidad  hasta el presente es limitado.

En conclusión, las hormonas secretadas por el tracto gastrointestinal como  el péptido YY, el polipéptido pancreático, la ghrelina, el péptido glucagonoide 1 y la colecistoquinina  tienen un gran impacto sobre el balance energético  y el mantenimiento de la homeostasis. Estas hormonas llevan a cabo acciones sobre la digestión y absorción de nutrientes. Asimismo regulan el apetito y el gasto de energía  a través de diferentes circuitos metabólicos y neuronales.

Fuente: Mishra AK et al (2016). Obesity: an overview of possible role(s) of gut hormones, lipid sensing and gut microbiota. Metabolism Clinical and Experimental 65: 48-65.