Autofagia y longevidad

Una característica del envejecimiento es la acumulación  de varias formas de daño molecular que se manifiestan como  malfuncionamiento de organelos, enzimas defectuosas, agregados de proteínas o mutaciones de ADN. Concomitantemente aumenta la incidencia de enfermedades crónicas  como neurodegeneración, diabetes tipo II o cáncer. Por lo tanto, uno de los principales retos  para la medicina del futuro, más que proporcionar  tratamientos sintomáticos, es el desarrollo de estrategias para prolongar una vida saludable atacando la etiología  de los desordenes relacionados con la edad. En este contexto, una de las herramientas más prometedoras  en el camino  hacia un tratamiento causal del envejecimiento es la autofagia, un programa celular para la remoción de los componentes celulares dañados y la digestión  de macromoléculas intrínsecas de la célula en un estado de  reducción de recursos nutricionales. A partir de  la descripción  de los lisosomas en la década de 1950 se han descubierto diferentes rutas de degradación mediadas por lisosomas.  La macroautofagia (o simplemente  autofagia) constituye un mecanismo a través del cual  los organelos o moléculas citoplasmáticos   son secuestrados en vesículas de doble membrana llamadas autofagosomas que se fusionan  con los lisosomas para la digestión del contenido. Además  de su rol en la movilización de macromoléculas endógenas cuando los nutrientes extracelulares son escasos, la autofagia contribuye al mantenimiento  de la homeostasis  y a evitar el estrés proteotóxico, atenuando  o evitando por consiguiente   los procesos  asociados con la edad  y  favoreciendo la  protección celular. 

El descubrimiento de diferentes intervenciones genéticas y farmacológicas  que afectan la autofagia ha facilitado la descripción molecular detallada de la maquinaria autofágica, la cual es altamente  conservada  en un amplio espectro  de organismos eucariotes, desde levaduras Saccharomyces cerevisiae hasta metazoos  como Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster y mamíferos. La identificación inicial de genes relacionados con la autofagia   se llevo a cabo en S. cerevisiae, en quien la autofagia es esencial para la respuesta  a la falta de nutrientes. El proceso de autofagia puede ser descrito en tres etapas: regulación, formación  y degradación. Primero, las señales extracelulares  son transmitidas a la maquinaria autofágica. En todos los organismos estudiados, la respuesta autofágica a la falta de nutrientes  es regulada por cascadas de señalización  que incluyen a las quinasas sensoras de nutrientes TOR, la proteína ribosomal  S6 quinasa (S6K) y la RAC-α serina/treonina proteína quinasa (Akt).  La regulación hacia abajo de  estas rutas  (por ejemplo,  en  condiciones de depleción de nutrientes y factores de crecimiento)  resulta en una regulación hacia arriba de la actividad autofágica. Otras quinasas como la sensora del estatus energético  celular AMPK y la desacetilasa sirtuina 1 (SIRT1) son reguladoras positivas  de la autofagia.

La restricción calórica (RC) es la estrategia más efectiva para inducir autofagia, pues activa múltiples rutas reguladoras. Por ejemplo, la RC provoca   la inhibición del complejo TOR1 (TORC1) y la activación  de AMPK, la cual a su vez activa al complejo quinasa 1  similar a Unc-51 (ULK1) y a la acetiltransferasa MEC-17 que estimula la maquinaria de transporte de microtúbulos, indispensable para la autofagia. Adicionalmente, la RC estimula  a la SIRT1, la cual desacetila -y por lo tanto activa- proteínas autofágicas esenciales. Por el contrario, las señales de crecimiento celular como el IGF-1 suprimen la autofagia a través  de la activación  de Akt, la cual inhibe al TSC1/2, represor de TORC1. El TORC1 activo  inhibe al complejo ULK1 y en paralelo desrreprime la translación de proteínas vía inactivación de S6K e inhibición  del represor de la translación, la proteína 1 de unión al factor de iniciación 4E (4E-BP1).

La segunda etapa de la autofagia involucra a las proteínas ATG que guían la generación de vesículas de doble membrana para ingerir al material citoplasmático. La evidencia actual sugiere que estos fagoporos  derivan de la interfase mitocondria-retículo endoplásmico. Adicionalmente, los endosomas reciclados  pueden liberar partes  de la membrana plasmática que son marcadas por la ATG16L1en la maquinaria autofágica. La elongación del fagoporo  involucra al aATG6 (también conocida como Beclin-1) que a través de su interacción con diferentes proteínas de unión constituye una plataforma  para la integración  de rutas de muerte celular programada y autofagia. Varias proteínas ATG que interactúan con la ATG16L1 como la ATG5 y la ATG12 contribuyen a estabilizar los fagoporos.

En la tercera etapa de la autofagia, el material celular seleccionado para su degradación es encerrado por los fagoporos, formando autofagosomas vesiculares que se fusionan  con los lisosomas  para llevar a cabo la digestión del material.  La carga del contenido autofágico es promovida por la familia de proteínas ATG8 similares a ubiquitina, incluyendo a la proteína 1 asociada a microtúbulos, cadena ligera 3 (LC3). La LC3, después de su lipidación bajo la guía de la ATG7, se incorpora al fagoporo  y dirige el atrapamiento  del material seleccionado para la degradación  mediante el reconocimiento de proteínas que contienen regiones que interactúan con LC3 (LIR). Una prominente proteína que contiene LIR es la sequestosoma 1 (o p62), la cual reconoce  proteínas poliubiquitinadas dañadas. La LC3 también se une a la cardiolipina  en la membrana externa  de mitocondrias defectuosas de neuronas en el proceso de autofagia selectiva  (conocida como mitofagia), la cual contribuye a la citoprotección por autofagia. 

La evidencia acumulada sugiere que las modificaciones post-translacionales, como la acetilación de proteínas,  representan otra forma de regulación  de la autofagia. Dos estudios recientes demuestran que la concentración en el núcleo y el citoplasma de acetil-CoA, el único donador de grupos acetil para la acetilación de proteínas, se correlaciona inversamente con la tasa de autofagia  en células humanas y de roedores. Los inductores comunes de la autofagia  como la rapamicina  y la RC fallan en las células con concentraciones nucleocitoplasmáticas elevadas de acetil-CoA y por lo tanto con acetilación de proteínas aumentada. Estos hallazgos acentúan el rol central  de la acetil-CoA como represor de la autofagia. La depleción de acetil-CoA, la cual puede ser activada fisiológicamente  por la RC o el ayuno, provoca autofagia  vía desacetilación de proteínas. Durante el ayuno de corta duración, las reacciones de desacetilación pro-autofágicas afectan principalmente proteínas citoplasmáticas  como las proteínas ATG. Mientras, en la RC de larga duración, la regulación transcripcional contribuye a los efectos pro-autofágicos  de la depleción de acetil-CoA.  Aunque las reacciones de desacetilación en general  favorecen la autofagia, hay proteínas individuales cuya acetilación  por acetiltransferasas favorece la autofagia.  Por ejemplo, la acetilación  de H4K16 por la histona acetiltransferasa KAT8 estimula la expresión  de niveles letales  de productos de los genes relevantes de la autofagia.  La autofagia también es controlada por  factores de transcripción específicos como el FOXO3A, el cual a su vez es controlado por  varias desacetilasas como SIRT1 e HDAC1. Las stem cells hematopoyéticas que carecen de FOXO3A  exhiben una respuesta autofágica reducida a los cambios metabólicos en el microambiente  de la medula ósea, lo que compromete su función a largo plazo y precipita su envejecimiento.

En condiciones de laboratorio, la vida de organismos como levadura, C elegans y Drosophila puede ser extendida por manipulaciones nutricionales, farmacológicas o genéticas. Estas manipulaciones usualmente fallan si se inactiva la autofagia. Por ejemplo, el tratamiento con espermidina,  un inhibidor de la acetiltransferasa,  falla si los genes esenciales de la autofagia son inactivados. Más aún, la extensión de la vida  disparada por la RC en C elegans depende de la expresión de SIRT1 y de una autofagia funcional.  Por otra parte, en humanos y ratones, el bajo consumo de proteínas   está asociado con un menor riesgo   de enfermedades relacionadas con la edad y mortalidad, probablemente a través de la reducción  de la señal IGF-1, un importante regulador negativo de la autofagia.  El aporte reducido del aminoácido metionina  incrementa la longevidad en varias especies, posiblemente por la activación  de un estado similar a la RC y en levaduras, la restricción de metionina extiende la vida de una manera dependiente de autofagia.

La demostración que la deficiencia de autofagia puede acelerar el envejecimiento  sugiere que una actividad autofágica aumentada puede prolongar la  vida sana, especialmente  si los niveles fisiológicos de autofagia son insuficientes para contrarrestar  el daño celular asociado con la edad. Las manipulaciones genéticas  diseñadas para incrementar la autofagia son capaces de extender la vida en varias especies. Por ejemplo, en ratones, la sobreexpresión  de ATG5 debida técnicas transgénicas aumenta el tiempo de vida y mejorar varias características del envejecimiento, incluyendo la sensibilidad a la insulina.  La sobreexpresión de otros elementos claves de la maquinaria autofágica  como ATG12 o LC3/ATG8 contribuye a mejorar la duración de la vida y el mantenimiento mitocondrial en modelos in vitro del envejecimiento humano, lo cual sugiere que los efectos beneficiosos de la expresión sostenida de proteínas pro-autofágicas puede ser corroborada  en el sistema humano, o al menos en células humanas.

La RC es una intervención nutricional simple que estimula la autofagia de una manera muy potente, pero generalmente  es contraindicada porque causa pérdida de peso, pobre cicatrización de las heridas  y disconfort general.  En su lugar,  se prefiere la inducción farmacológica de la autofagia para el tratamiento  de patologías relacionadas con la edad, particularmente  enfermedades  neurodegenerativas. La rapamicina, inhibidor del TOR, es un potente inductor de la autofagia  (a través de  la inhibición del TORC1) que extiende la duración de la vida en una variedad de organismos, pero presenta severos efectos colaterales como resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, degeneración testicular y cataratas.  La mayoría de estos efectos colaterales han sido atribuidos a la inhibición crónica del TORC1.

El fenol natural resveratrol, activador de desacetilasas (en particular SIRT1), induce  autofagia y extiende la duración de la vida de levaduras, moscas y nematodos. Aunque el resveratrol no promueve la longevidad en ratones con una alimentación estándar, puede mejorar la salud e incrementar el tiempo de vida  de ratones alimentados con dietas ricas en grasas. Por otra parte, la administración de café (rico en polifenoles) a ratones induce autofagia con una concomitante disminución  en la acetilación de proteínas.  Las poliaminas naturales inhiben la acetiltransferasa y  median efectos beneficiosos que extienden la longevidad. Por ejemplo, la espermidina prolonga el tiempo de vida de levaduras, moscas y nematodos de una manera dependiente de autofagia. La ingeniería genética  de la microbiota intestinal con la finalidad  de incrementar la síntesis de poliaminas en el intestino también prolonga  la vida de ratones. En general, los agentes que favorecen la desacetilación de proteínas (como el resveratrol) o que inhiben  la acetiltransferasa  (como la espermidina) pueden extender la longevidad de una variedad de organismos.

Los mecanismos que median los efectos pro-supervivencia de la autofagia son: proteostasis,  metabolismo, muerte celular programada, hormesis, inflamación y oncogénesis. (1) La proteostasis es la función citoprotectora de la autofagia relacionada  con su capacidad para remover agregados proteotóxicos que se acumulan con el envejecimiento.  Varios desordenes neurodegenerativos  asociados con la edad como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson  están relacionadas con la acumulación de restos proteináceos.  Los programas celulares  que favorecen un estado euproteómico, como el sistema proteasoma-ubiquitina que degrada proteína, solamente  eliminan oligomeros  relativamente pequeños. Por el contrario, la autofagia tiene la capacidad para remover agregados de proteínas más grandes.  (2) Además de su rol en la proteostasis, hay evidencia que la autofagia está involucrada en el metabolismo. Por ejemplo,  está demostrado que las gotas de lípidos, organelos celulares que  regulan la homeostasis de los lípidos,  pueden ser degradadas por la maquinaria autofágica en un proceso  llamado lipofagia. Dado que los niveles de autofagia disminuyen con la edad, la reducción de la movilización de los depósitos de lípidos puede contribuir a la acumulación de lípidos en el hígado  y patologías relacionadas como la esteatosis hepática. A su vez, los excesivos niveles de lípidos, especialmente ácidos grasos libres, inhiben la autofagia  al impedir la fusión de los autofagosomas con los lisosomas. Asimismo,  se ha reportado que los lípidos de la dieta alteran el perfil lipídico lisosomal y por lo tanto interfieren con las rutas autofágicas.  Las alteraciones de la autofagia disparadas por lípidos  pueden ser tejido específicas, algunos estudios han demostrado elevados niveles de autofagia en tejido adiposo  de pacientes obesos. (3) En la autofagia se libera la proteína anti-apoptosis Bcl-2 a partir de Beclin-1. Este mecanismo asegura que el daño celular pueda ser aclarado por autofagia antes de inducir muerte celular. La maquinaria autofágica  puede detectar  -y disponer de- mitocondrias dañados que liberan factores pro-apoptosis y especies reactivas de oxigeno. Este mecanismo puede contribuir al incremento de la autofagia que comúnmente se observa  en las miopatías. La autofagia puede actuar como un mecanismo de mantenimiento  de la masa muscular y contrarrestar  la atrofia muscular relacionada con la edad.  El ejercicio, que generalmente protege contra las enfermedades relacionadas con la edad, induce autofagia en el músculo esquelético por un mecanismo controlado por la Bcl-2. (4) La hormesis  es un fenómeno que se observa cuando la exposición a dosis bajas de un estresor induce resistencia  a dosis mayores del mismo estresor.  Este efecto protector es mediado por la autofagia, la cual puede gobernar la destoxificación celular que proporciona a la célula más resistencia  a estresores relacionados con la edad como agregados de proteínas o especies reactivas de oxígeno. (5) La reducción  relacionada con la edad en la autofagia  se correlaciona con una variedad de síntomas relacionados con el envejecimiento  incluyendo un incremento general  en la inflamación. La autofagia puede  facilitar el aclaramiento  de células dañadas y potencialmente peligrosas  reduciendo la propensión  de los leucocitos para producir citoquinas pro-inflamatorias. (6) Los defectos en la autofagia han sido relacionados con el desarrollo de cáncer. Esto ha sido extensamente documentado en ratones que expresan niveles reducidos  de genes relevantes para la autofagia como aquellos que codifican a la Beclin-1.

En conclusión, la vida puede ser prolongada por limitación calórica o por agentes farmacológicos que lleven a cabo los efectos de la restricción calórica. Tanto el ayuno como la inactivación genética de las señales de los nutrientes  convergen en la inducción de la autofagia, un proceso de reciclaje  citoplasmático que contrarresta la acumulación relacionada con la edad de proteínas y organelos  dañados en las células. La inhibición de rutas de señalización relacionadas con el crecimiento,  así como la regulación hacia arriba de rutas anti-envejecimiento, favorece la extensión de la vida  a través de la inducción de la autofagia. Tres son las principales funciones de la autofagia en la citoprotección: atenuar el estrés celular en condiciones  de disponibilidad fluctuante de nutrientes, remover organelos disfuncionales y peligrosos, y aclaramiento  de agregados de proteínas potencialmente tóxicos. La autofagia no solo es necesaria  sino que, en algunos casos, suficiente para incrementar la longevidad.

Fuente: Madeo F et al (2016). Essential role for autophagy in life span extension. The Journal of Clinical Investigation 125: 85-93.  

Microbiota intestinal y obesidad

Los microbios intestinales juegan un rol muy importante en la salud y la enfermedad de los humanos. La microbiota del intestino humano contiene 10¹³ a 10¹⁵ células y sus principales funciones  son protectoras, estructurales y metabólicas. La función protectora incluye el desarrollo de componentes humorales del sistema inmune y la modulación del desarrollo  de células T.  La función estructural incluye la fortificación de la barrera intestinal y las uniones estrechas. La actividad metabólica es adaptable y renovable.  Hay actualmente  suficiente evidencia  que sugiere  que la disrregulación  de la flora normal  puede dar origen a  enfermedades inflamatorias como obesidad, enfermedad intestinal inflamatoria, diabetes mellitus tipo 2, artritis y cáncer. La obesidad es la principal enfermedad  debida a alteraciones de la microbiota intestinal  y desbalance energético.

Los avances de las técnicas moleculares han permitido establecer  la relación entre la microbiota intestinal y la obesidad. Estas modernas metodologías han facilitado  las herramientas para estudiar el rol de la microbiota intestinal  en procesos como la digestión, el metabolismo, la extracción de nutrientes, la prevención contra la colonización por agentes patógenos y la inmunomodulación. La microbiota intestinal comienza a desarrollarse tempranamente en la vida, pero su composición puede variar entre personas de la misma raza y nacionalidad  pues  depende de una compleja interacción  entre patrones dietéticos, etnicidad y factores genéticos. Las bacterias dominantes en el intestino humano  pertenecen a los Bacteroidetes (Gram negativos) y los Firmicutes (Gram positivos). Otros phyla presentes en cantidades variables  son Actinobacteria, Proteobacteria y Verrucomicrobia. Varios estudios han revelado que los humanos y animales obesos tienen una microbiota intestinal alterada cuando se los compara con sus contrapartes  delgadas. Esta alteración involucra una mayor representación de Firmicutes y menos Bacteroides en la composición de la microbiota intestinal de ratones y humanos. Sin embargo, un estudio reciente considera que la diversidad bacteriana reducida  y la representación alterada de los genes bacterianos es la causa principal  que afecta las rutas metabólicas  involucradas en la obesidad.

La colonización del intestino  comienza en el nacimiento pero puede ser alterada durante la vida por varias razones. Está demostrado que la proporción de microbiota intestinal  depende del régimen dietético. El consumo de grasa produce una amplia variedad de lipoproteínas las cuales pueden guiar la translocación de lipopolisacáridos  a diferentes órganos incluyendo al hígado, donde pueden aumentar la señal del receptor similar a toll-4 (TLR-4) que resulta en inflamación. Más aún, en un estudio con humanos sometidos a una dieta sin colina se demostró una correlación  entre el balance  de Gammaproteobacteria/Erysipelotrichi e hígado graso. Por otra parte, estudios clínicos han demostrado un rol  de la microbiota intestinal en la progresión del hígado graso no alcohólico.

Una de las actividades importantes  de las bacterias intestinales es la degradación  de sustratos como fibra dietética y almidones  en ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Estos AGCC incluyen acetato, propionato y butirato los cuales pueden servir como una fuente de energía para el epitelio intestinal.  Los receptores acoplados a proteína G, PCR41 y GPCR43, juegan un rol importante  en la interacción  de los AGCC con el huésped. La unión del AGCC con estos receptores requiere dos residuos arginina los cuales son importantes para el anclaje de residuos de ácido carboxílico del AGCC.  Estos receptores también están localizados en el tejido adiposo lo que sugiere que ese tejido es un blanco principal  de los metabolitos producidos por la microbiota intestinal. Sin embargo, aún es motivo de debate el rol del GPCR43 y su expresión en el tejido adiposo. Algunos estudios reportan que el GPCR43 se encuentra en el tejido adiposo marrón y está involucrado en   la ganancia de peso, pues los ratones Gcpr43-knockout alimentados con una dieta rica en grasas  exhiben una menor  masa grasa corporal. Por el contrario, otros estudios reportan  que el ARNm  del Gpcr43 es expresado solamente  en tejido adiposo blanco y está involucrado en la pérdida de peso pues su activación  inhibe la acumulación  de grasa en el tejido adiposo. Aún no se conoce si esto puede ocurrir también en humanos.

Muchos autores sugieren que la ganancia de peso  inducida por la microbiota intestinal puede ser modulada por los probióticos.  La Organización para la Alimentación y la Agricultura (FAO)  y la Organización Mundial de la Salud (OMS) definen a los probióticos como “microorganismos vivos que cuando son administrados en cantidades adecuadas confieren beneficios a la salud del huésped”. Los probióticos más estudios pertenecen a los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium.  Hay varias hipótesis sobre cómo los probióticos  mejoran la lipemia.  Estas hipótesis incluyen la desconjugación  de sales biliares  a través de la actividad de una enzima hidrolasa, la unión  e incorporación de colesterol en la membrana celular  de los probióticos y la co-precipitación del colesterol con bilis desconjugada.

En el año 2009, Hamad y col. demostraron el efecto anti-obesidad del lactobacillus gasseri  en la disminución del tamaño de los adipocitos en ratas Sprague-Dawley. Un estudio similar  con ratas Zucker delgadas y obesas reporta una reducción  en masa grasa, adipocitos y leptina. El mecanismo específico es desconocido pero se postula que la regulación del adipocito  podría ser causada por la supresión de la hipertrofia. En 2013, Yoo y col. analizaron el efecto  de las especies Lactobacillus sobre el control del peso corporal en ratones. Los ratones fueron alimentados con lactobacillus plantarum, lactobacillus curvatus o con una combinación de los dos  probióticos por un período de nueve semanas.  La suplementación con probióticos  redujo efectivamente el tamaño del hígado y del tejido adiposo  y el peso corporal total.  El colesterol plasmático y el colesterol almacenado en el hígado también disminuyeron en el grupo de ratones tratados con probióticos. Sánchez y col. en un estudio con humanos analizaron el efecto  del Lactobacillus rhamnosus sobre la pérdida de peso  en hombres y mujeres obesas durante un período de 24 semanas. Después de un período de 12 semanas con mantenimiento del peso corporal, las mujeres exhibieron  reducción de la masa corporal y disminución de 25%  de la concentración circulante de leptina.  Sin embargo, en los hombres no se observó ningún efecto. Estos hallazgos sugieren una estricta  conexión entre los probióticos y el manejo del peso corporal, pero el mecanismo exacto aún no es muy conocido.

En conclusión, los metabolitos producidos por la microbiota intestinal tienen un efecto intenso en la patogenia de la obesidad y el mantenimiento  del balance energético por lo que podría ser considerada como un factor etiológico para el desarrollo de la obesidad. Por lo tanto, los componentes dietéticos o terapéuticos  con capacidad para modular a la microbiota intestinal pueden ser candidatos promisorios para el manejo de la obesidad.

Fuente: Mishra AK et al (2016). Obesity: an overview of possible role(s) of gut hormones, lipid sensing and gut microbiota. Metabolism Clinical and Experimental 65: 48-65. 

Hormonas intestinales y obesidad

La acumulación de tejido adiposo blanco provoca el desarrollo de varios desordenes metabólicos incluyendo obesidad. La obesidad es el resultado del desbalance entre ingesta  y gasto de energía. El tracto gastrointestinal es el órgano endocrino más grande del cuerpo y secreta más de 20 hormonas diferentes. Las hormonas intestinales (péptido YY, polipéptido pancreático,  péptido glucagonoide 1, colecistoquinina, etc.) tienen un rol importante en el balance energético y la homeostasis induciendo saciedad y finalización de la comida.

El péptido YY (PYY) pertenece a la familia  del polipéptido pancreático y el neuropéptido Y, es expresado en distintos niveles del eje intestino-cerebro y recibe este nombre  por la presencia  de un residuo tirosina. El PYY es sintetizado por células endocrinas especializadas  del intestino distal y la variante PYY_3-36 es la principal forma circulante  de la hormona tanto en estado alimentado como en estado de ayuno.  El nivel de PYY aumenta  después de la ingesta de alimentos, alcanza un máximo entre 1-2  horas  y permanece elevado por un largo período de tiempo, lo que sugiere un rol como factor  de saciedad más que como finalizador de la comida.  El nivel circulante de PYY también puede ser incrementado por el ejercicio y el estrés. El efecto del PYY es mediado por el receptor Y2 presente en el sistema nervioso central. El PYY_3-36  afecta la alimentación a través del hipotálamo  y también puede influir directamente  el control hipotalámico  sobre la alimentación  vía tallo cerebral  y  aferentes vagales. Estudios recientes  sugieren otras áreas del cerebro con influencia sobre le apetito mediada por el PYY_3-36.  En este contexto, estudios con resonancia magnética funcional demuestran que la infusión de PYY3-36 en concentraciones similares a las del estado alimentado  no sólo afecta las regiones cerebrales homeostáticas sino  también la actividad neuronal  de regiones corticolímbicas y corticales superiores como la corteza orbitofrontal, el área tegmental ventral, la ínsula y el globo pálido. Estos estudios demostraron que la administración periférica de PYY3-36 reduce  el apetito en humanos normales y obesos. La acción anoréctica del PYY_3-36 ha sido demostrada también en roedores y primates no humanos. Sin embargo, el hallazgo más importante  es la retención de la sensibilidad al PYY_3-36 entre los sujetos obesos. Es materia de debate sí el PYY juega algún papel en la patogénesis de la obesidad.  Varios estudios han demostrado que el PYY_3-36 puede inducir pérdida de peso en parte por sus efectos sobre el gasto de energía. Sin embargo, hay una correlación negativa  entre PYY en ayuno  y marcadores de obesidad en adultos y niños. En sujetos obesos, los niveles de PYY muestran  una categórica respuesta postprandial. En roedores, los niveles circulantes de PYY disminuyen cuando los ratones son alimentados con dietas ricas en grasas. Por otra parte, los ratones pyy “knockout” desarrollan hiperfagia  e incremento de la adiposidad visceral y subcutánea.  Este fenómeno es revertido con PYY_3-36 exógeno.  En un estudio clínico, la administración nasal de PYY3-36 produjo reducción de peso  corporal de individuos obesos.

El polipéptido pancreático (PP) es secretado principalmente por las células F  del páncreas endocrino y en menor proporción en el intestino distal. Los niveles circulantes de PP aumentan aproximadamente 30 minutos después de una comida y se mantienen elevados por varios  minutos, lo cual sugiere que puede tener un rol en la inducción de la saciedad. El nervio vago juega un importante papel  en liberación de PP. Otros estimuladores de la secreción de PP son el ejercicio, la distensión gástrica y hormonas intestinales como la colecistoquinina (CCK), gastrina, motilina y secretina. El PP tiene la más alta afinidad por el receptor Y4 y sus efectos anorécticos  son controlados por el tallo cerebral. Los datos de varios estudios en humanos confirman que hay una reducción de aproximadamente 25%  en la ingesta de alimentos  en sujetos de peso normal debido a la acción del PP.  Sin embargo, en sujetos con cirugía bariátrica  no se observan cambios significativos en los niveles de PP, lo que sugiere que no juega un rol clave en la disminución del apetito y la pérdida de peso. El rol fisiopatológico del PP en la obesidad es incierto.

La ghrelina es una proteína de 28 aminoácidos formada por el clivaje  de su precursor preproghrelina. Esta hormona es producida principalmente por las células similares a X/A de las glándulas oxínticas del estómago y en menor extensión  por el intestino delgado y el hipotálamo. La ghrelina para ser biológicamente activa requiere modificaciones post-translacionales. Esta modificación  incluye la adhesión de algunos ácidos grasos de cadena media, especialmente octanoato. La enzima responsable de esta acilación  es la o-acil transferasa gástrica (GOAT). El nivel plasmático de ghrelina aumenta antes de ingerir la comida y disminuye rápidamente después del inicio de la comida. De acuerdo con algunos estudios, la ghrelina también está asociada con   condiciones relacionadas con el sueño, se ha demostrado que los niveles circulantes de ghrelina aumentan durante la primera hora de sueño. Adicionalmente, la ghrelina está involucrada  en el incremento  de hormona del  crecimiento asociado con el sueño.  La falta de sueño está asociada con niveles aumentados de ghrelina, disminución de los niveles de leptina  y aumento del  índice de masa corporal. Solamente la forma activa de la ghrelina (acilghrelina) puede unirse –y activar- al receptor secretagogo de hormona del crecimiento (GHS-R1a) y cruzar la barrera hematoencefálica.  Diversos estudios sugieren que los efectos reguladores del apetito de la ghrelina están localizados en el núcleo arcuato del hipotálamo, pero el tallo cerebral y el nervio vago también son importantes en la inducción de la ingesta de alimentos por la ghrelina. El rol del tallo cerebral está asociado con el efecto hiperfágico de la ghrelina pero mediado por señales diferentes a las del núcleo arcuato.  Hasta el presente, la ghrelina es la única hormona del tracto gastrointestinal que incrementa la ingesta de alimentos. La ghrelina, además de regular la ingesta de alimentos tiene un rol en el metabolismo. Por ejemplo, la administración crónica de ghrelina ayuda  al almacenamiento de grasas en el tejido adiposo. En sujetos obesos, la ghrelina tiene un efecto a largo plazo  sobre la regulación  del peso corporal, estos individuos no muestran la caída rápida  del nivel de ghrelina en respuesta a la comida.

El péptido glucagonoide1 (GLP-1) es una hormona intestinal que pertenece a la familia  de las incretinas, las cuales  aumentan la liberación de insulina estimulada por glucosa. El GLP-1 es sintetizado por las células L del intestino en dos formas, GLP_17-37 y GLP_17-36 (la principal forma circulante). El alimento ingerido es el principal estimulo para la liberación de esta hormona. El contenido de la comida también afecta el tiempo   de liberación y la cantidad de hormona liberada. Por ejemplo, las proteinas que son rápidamente consumidas promueven y aumentan la liberación de GLP-1 mientras que las proteínas lentas como la caseína producen una descarga lenta.  La vida media del GLP-1 es de dos minutos aproximadamente. El GLP-1 lleva a cabo su acción a través del receptor GLP-1R, el cual  está ampliamente distribuido en  sistema nervioso central y tejidos periféricos. Esta hormona tiene un rol en la finalización de la comida y la inducción de saciedad. La administración periférica o central de GLP-1 reduce significativamente la ingesta de alimentos en ratas. Más aún, el bloqueo de los GLP-1R centrales incrementa la ingesta de alimentos en ratas en estado alimentado. En humanos, el efecto anoréctico del GLP-1  se manifiesta en la reducción dosis-dependiente de la ingesta de alimentos en sujetos obesos y delgados. Sin embargo, la pérdida de peso  en niños y adultos obesos está asociada  con la reducción  de GLP-1 en ayunas.  Por otra parte, muchos estudios han encontrado una respuesta atenuada  al GLP-1  en individuos obesos en estado postprandial  en comparación con sujetos delgados controles.

La colecistoquinina (CCK)  es secretada en la parte proximal del intestino delgado por células especializadas conocidas como células I. Esta hormona deriva de la modificación posttranslacional del gen pro-colecistoquinina y es inactivada por enzimas como la tripeptidal peptidasa II. El nivel de CCK incrementa bifásicamente siguiendo  la ingesta de alimento, alcanza un pico aproximadamente a los 25 minutos y se mantiene elevada durante casi tres horas. Varios factores dietéticos son responsables  de la liberación  de CCK incluyendo el quimo rico en grasas y proteínas, café, etc. Los principales receptores de la CCK, CCK-1 y CCK-2, son expresados en tallo cerebral  e hipotálamo. Los efectos de la CCK incluyen la contracción de la vesícula biliar, liberación de enzimas pancreáticas,  influencias conductuales y saciedad. Los estudios farmacológicos y genéticos sugieren  que el receptor CCK-1 es el responsable de los efectos anorécticos de la CCK.  La CCK reduce la ingesta de alimentos en individuos obesos  y delgados. El nivel de CCKK en ayunas  es más bajo en individuos con obesidad mórbida que  en sujetos obesos o delgados. Las variaciones en  receptores CCK-1 también pueden incrementar  la predisposición a la obesidad. Sin embargo, el valor de la CCK como agente anti-obesidad  hasta el presente es limitado.

En conclusión, las hormonas secretadas por el tracto gastrointestinal como  el péptido YY, el polipéptido pancreático, la ghrelina, el péptido glucagonoide 1 y la colecistoquinina  tienen un gran impacto sobre el balance energético  y el mantenimiento de la homeostasis. Estas hormonas llevan a cabo acciones sobre la digestión y absorción de nutrientes. Asimismo regulan el apetito y el gasto de energía  a través de diferentes circuitos metabólicos y neuronales.

Fuente: Mishra AK et al (2016). Obesity: an overview of possible role(s) of gut hormones, lipid sensing and gut microbiota. Metabolism Clinical and Experimental 65: 48-65.

Mecanismos de acción de la leptina en el sistema nervioso central

La leptina  es secretada primariamente por el tejido adiposo blanco en proporción al contenido de triglicéridos. Los niveles circulantes de leptina  fluctúan poco en el corto plazo, pero la restricción calórica prolongada  y/o la inadecuada nutrición  disminuyen los depósitos de grasa y por consiguiente reducen la producción de leptina. La pérdida de la acción de la leptina   incrementa la ingesta de alimentos, disminuye la saciedad  y altera los sistemas neuroendocrino y autónomo para disminuir el uso de energía. La disminución  de la acción de la leptina también inhibe el eje reproductivo,  promueve un aumento de la producción hepática de glucosa y disminuye la captación de glucosa en músculo esquelético. Adicionalmente, los bajos niveles de leptina  en el cerebro provocan cambios que alteran la conducta (incrementa la motivación y la ansiedad, por ejemplo).

La leptina actúa  a través de la forma larga del receptor de leptina (LepRb), un receptor citoquina tipo I de la familia del receptor de IL-6. La leptina se une al dominio extracelular del LepRb, activa la tirosina quinasa JAK2 asociada al receptor  y promueve la fosforilación mediada por JAK2  de los residuos tirosina 985, 1077 y 1138  del LepRb. Las Tir1077 y Tir1138 fosforiladas reclutan a las proteínas STAT5 y STAT3, respectivamente y promueven su translocación al núcleo para mediar el control de la expresión de genes. La STAT3 es indispensable para la acción de la leptina in vivo no así la STAT5, aunque contribuye al control del balance energético por otras citoquinas. Por su parte, la Tir985 fosforilada recluta  a la PTPN11 (conocida anteriormente como SHP2 o SHPTP2), la cual inicia la cascada de señalización ERK.  También se han definido mecanismos  que limitan la señal del LepRb: la proteína Socs3, cuya expresión es  incrementada por la leptina, se une a la Tir985 fosforilada para bloquear la señal del LepRb. Otras tirosina fosfatasas, incluyendo PTP1B y TCPTP, desfosforilan  a la JAK2 y/o al LepRb para disminuir la acción de la leptina. Adicionalmente, la leptina activa  a la fosfatidilinositol 3`quinasa a través, al menos en parte,  de las acciones combinadas de la proteína sustrato de insulina 2 (IRS2) y la SH2B1. La proteína Rho quinasa 1y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) son requeridas por algunos componentes importantes de la acción de la leptina, pero los mecanismos por los cuales el LepRb controla estas rutas  no están bien definidos.  

En el sistema nervioso central, la leptina tiene efectos distintos sobre los diferentes tipos de células, despolariza (activa) algunas  neuronas LepRb mientras hiperpolariza  (inhibe) otras. Los mecanismos por los cuales las mismas proteínas iniciales activadas por el LepRB median distintos efectos específicos de cada tipo de célula no están muy claros. El LepRb no es expresado uniformemente en el cerebro sino en poblaciones de neuronas  en áreas específicas de hipotálamo, cerebro medio y tallo cerebral.  La eliminación de LepRb en dos grandes subpoblaciones de neuronas  hipotalámica, aquellas que contienen transportador de vesículas de GABA (vGAT) o las que contienen sintetasa de oxido nítrico-1 (NOS1) produce obesidad, aunque la alteración de LepRb en las células vGAT produce mayores efectos  sobre el eje reproductivo que la alteración en las células NOS1. Por el contrario, la alteración de LepRb  en poblaciones de neuronas hipotalámicas más pequeñas tiene relativamente poco efecto  sobre el peso corporal.

Las neuronas LepRb representan la minoría de las células del núcleo arcuato (ARC) del hipotálamo. Sin embargo,  el ARC contiene más células  que responden a la leptina  que cualquier otra área del cerebro   (aproximadamente  15% de todas las neuronas LepRb del cerebro).  El ARC, situado lateral a la base del tercer ventrículo cerebral y superior a la eminencia media, es más accesible  a factores circulantes (nutrientes, hormonas, etc) que las áreas más profundas del cerebro. En las neuronas del ARC que contienen LepRb  hay dos poblaciones principales: 1) neuronas del ARC lateral que contienen proopiomelanocortina (POMC) y 2) neuronas del ARC medial  que expresan péptido relacionado con el agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY) conjuntamente  con mediadores  de la señal del ácido γ-aminobutírico (GABA).  La leptina  activa neuronas POMC, las cuales producen hormona estimulante de melanocitos-α que activa receptores melanocortina 4 (MC4R) en las neuronas que promueven  saciedad  e incremento  en el gasto de energía. Por el contrario, la leptina inhibe neuronas AgRP, las cuales  promueven la ingesta de alimentos y suprimen el gasto de energía.

La destrucción postnatal de neuronas AgRP provoca  anorexia letal en animales Lep^ob/ob, mientras los animales que carecen  de POMC o MC4R son obesos e insensibles a leptina. Por el contrario, la pérdida de LepRb  en neuronas AgRP y/o POMC  de esos animales solo produce efectos leves  sobre el peso corporal y la ingesta de alimentos.  Un resultado similar se observa con la ausencia de STAT3 en esas neuronas. Entonces, aunque las neuronas AgRP y POMC que expresan LepRb son cruciales para la acción de la leptina, el LepRb en estas neuronas no parece ser indispensable.  Varios mecanismos subyacen  a esta aparente paradoja. En el caso de las neuronas AgRP/NPY, las alteraciones  tempranas en el desarrollo  tienen poco efecto, pero cuando ocurren en adultos  producen anorexia letal. La compensación durante el desarrollo puede mitigar el fenotipo  de ratones que carecen de LepRb en las neuronas AgRP. Por otra parte,  la leptina puede regular las neuronas POMC  a través de mecanismos indirectos, modulando impulsos inhibitorios  para esas células vía neuronas vGAT LepRb, mientras las neuronas NOS1 LepRb controlan la expresión del gen Pomc (las neuronas POMC no contienen vGAT ni NOS1). El núcleo dorsomedial  del hipotálamo (DMH) representa la principal región   con neuronas vGAT y NOS1.  El DMH también contiene una población de neuronas LepRb  en su parte ventral, pero se conoce  muy poco acerca de su función. 

La parte dorsomedial del núcleo ventromedial (VMN) del hipotálamo contiene una gran población de neuronas LepRb que expresan  el factor de transcripción, factor esteroidogénico-1 (SF1) y el neuropéptido  proteína activante de adenilciclasa hipofisiaria (PACAP). Las lesiones de estas neuronas  provocan incrementos en el peso corporal y la adiposidad con dietas ricas en grasas. Por otra parte, el núcleo premamilar ventral (vPM) del hipotálamo y varios grupos de células del tallo cerebral  expresan transportadores vesiculares de glutamato en las células LepRB. La pérdida del LepRb en estas neuronas provocan solo cambios leves en el peso corporal, lo que sugiere roles menores de estas regiones cerebrales  en el control de la alimentación y el balance energético.

La ingesta de alimentos  es controlada en el cerebro por los circuitos motivacionales (median la búsqueda de alimento y el inicio  de la alimentación) y los sistemas que modulan la saciedad para terminar la alimentación. La privación de alimento aumenta la motivación, incrementa la actividad locomotora y la conducta  de búsqueda de alimento. La restricción calórica, por su parte, aumenta no sólo la búsqueda y el consumo de alimentos, sino también otras recompensas, lo que sugiere un aumento general  de la motivación durante el balance energético negativo. El sistema dopaminérgico (DA) mesolímbico  es crucial para la expresión de conductas motivadas. Este sistema contiene un grupo de neuronas DA en el área tegmental ventral (VTA) del cerebro medio, las cuales se proyectan a otra regiones del cerebro, incluyendo al núcleo accumbens (NAc),  en donde la dopamina liberada  modula la motivación.  Varios estudios demuestran  que la leptina  modula al sistema DA mesolímbico, incluyendo  la expresión de la enzima tirosina hidroxilasa (clave en la producción de dopamina), la  recaptación de dopamina  y la concentración extracelular  de dopamina en el NAc. Sin embargo, dado que las neuronas LepRb del VTA no modulan fuertemente  al sistema DA mesolímbico y la motivación, se piensa que otras neuronas LepRb  deben mediar este efecto  de la leptina, posiblemente a través de proyecciones al sistema DA mesolímbico. Aunque pocas neuronas LepRb  se proyectan directamente al NAc, las neuronas LepRb del  hipotálamo lateral (LHA) se proyectan densamente al VTA y otras estructuras del cerebro medio, lo cual sugiere un potencial rol  de esas neuronas en el control  de la función del sistema DA mesolímbico.  Es bien conocido el papel del LHA en el control del apetito, las lesiones  en el LHA disminuyen  la motivación y causan  hipofagia letal.  La administración de leptina directamente en el LHA reduce la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal  en ratones Lep^ob/ob. Más aún, una subpoblación  (aproximadamente 60%) de  neuronas LepRb del LHA contiene neurotensina (NT) y la pérdida de LepRb  en estas neuronas  incrementa el peso corporal, la adiposidad y la ingesta de alimentos. Estos animales también presentan disminución  de la función del sistema DA mesolímbico. Las neuronas LepRb del LHA que contienen NT  también inhiben a las neuronas vecinas que contienen hipocretina (HCRT) en respuesta a la leptina. Esto representa un importante  mecanismo por el cual la leptina  controla al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y la respuesta al estrés.  Algunas neuronas LepRb del LHA que contienen NT  expresan al péptido inhibidor galanina, el cual también juega un rol importante  en la inhibición de las neuronas HCRT.

Varios estudios incluyen a las neuronas LepRb del núcleo del tracto solitario (NTS) en el tallo cerebral caudal en el control de la ingesta de alimentos.  El NTS recibe importantes señales gastrointestinales a través del nervio vago así como de factores circulantes, muchos de los cuales  actúan sobre neuronas del  área postrema  que se proyectan al NTS. Las neuronas del NTS participan en el control de la alimentación  modulando la saciedad que promueve la terminación de la comida, y la leptina aumenta la respuesta de estas  neuronas a las señales de saciedad derivadas del intestino, incluyendo colecistoquinina (CCK), amilina, y péptido glucagonoide 1 (GLP-1). Otras regiones  del tallo cerebral y el cerebro medio  que contienen poblaciones significativas de neuronas LepRb son  el núcleo parabraquial (PBN) y el rafe dorsal (DR).

El control de la reproducción es una de las acciones de la leptina que ha recibido mucha atención. La reproducción es energéticamente muy costosa, especialmente para las hembras, y la insuficiencia de reservas calóricas inhibe al eje reproductivo sobre todo en las hembras. La leptina juega un rol importante en el control de la reproducción por estatus nutricional, los humanos  que carecen de leptina o LepRb generalmente no tienen pubertad y las mujeres que logran quedar embarazadas presentan dificultades para la lactancia.  Más aún, la leptina exógena restaura la fertilidad  en mujeres con baja masa adiposa  debida a restricción calórica por anorexia nerviosa.  Las neuronas GnRH que controlan el eje reproductivo no contienen LepRb, lo que sugiere que la leptina controla el eje reproductivo indirectamente, a través de neuronas LepRb que se proyectan  a las células GnRH.  En este contexto, se han investigado los roles de varios  grupos de neuronas que emiten aferencias a las neuronas GnRH, incluyendo neuronas del ARC que expresan kisspeptina  (KISS1), muy pocas neuronas KISS1 contienen LepRb y su eliminación  en estas neuronas  no altera la función reproductiva. Por otra parte, el vPM contiene una gran población de neuronas LepRb y recibe e integra  diversos estímulos (incluyendo esteroides sexuales y feromonas) para modular la función del sistema reproductivo, lo que sugiere un potencial rol de las neuronas LepRb en esta función del vPM dado que  estas neuronas  establecen contacto sináptico  con las neuronas GnRH.   Más aún, la restauración de la expresión de LepRb en neuronas del vPM de animales que carecen de LepRb recupera la función reproductiva.

El ayuno o la deficiencia de leptina  incrementan la producción de esteroides adrenales mientras inhiben la tiroides y el crecimiento.  La leptina exógena revierte estos efectos, lo que sugiere  un importante rol  de esta hormona en la modulación  de parámetros endocrinos  en línea con el balance energético. Hay pocas células LepRb en el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo, donde residen las neuronas  que producen TRH y CRH  que controlan la tiroides y la corteza suprarrenal, respectivamente. Por lo tanto, el control de estos ejes  endocrino por la leptina  debe ser mediado indirectamente. Aunque  no se han identificado grupos circunscritos de neuronas LepRb  que controlen la tiroides y las adrenales, las densas proyecciones de las neuronas LepRb de ARC y DMH al PVN  llevan a pensar que las neuronas LepRb de esas áreas  podrían tener un rol. Más aún, la acción de la leptina  vía células vGAT LepRb  es requerida  para el control  de la función tiroidea y adrenal. Adicionalmente, las neuronas NOS1 LepRb juegan un rol  en el control de la tiroides pero no de las adrenales.  Asimismo, las neuronas  LepRb  del LHA pueden jugar un rol crucial en el control de las adrenales por la leptina. 

La pérdida de la acción de la leptina  desregula la homeostasis de la glucosa, los ratones Lep^ob/ob presentan marcada hiperglucemia, hiperinsulinemia  e intolerancia a la glucosa. La administración icv de leptina  en esos ratones  corrige rápidamente  sus defectos en la homeostasis de la glucosa antes del inicio  de una significativa  pérdida de peso, indicando que la leptina  actúa en el cerebro para controlar la homeostasis de la glucosa. Las neuronas LepRb del VMN pueden participar en este efecto pues la inyección de leptina intra-VMN en ratones Lep^ob/ob promueve  la captación de glucosa en el músculo esquelético. La pérdida de la acción de la leptina también  reduce la sensibilidad  a la insulina en el hígado e incrementa la producción hepática de glucosa, la administración icv de leptina revierte estos efectos. Algunos estudios también reportan  una acción directa de la leptina  sobre las células β del páncreas, aunque este efecto  no ha sido reportado in vivo.  Varios estudios sugieren  que las neuronas LepRb  de ARC  pueden contribuir al control de la homeostasis de la glucosa por la leptina aunque otros grupos, no examinados, de neuronas  también pueden participar. Un estudio reciente  demuestra un rol de la leptina en la modulación de la respuesta a la hipoglucemia. La hipoglucemia a menudo ocurre en respuesta  a sobre dosis  de insulina en el tratamiento de la diabetes y activa  una respuesta contrarreguladora (RCR) para restaurar la glucemia en el nivel normal. Las bajas concentraciones de glucosa activan en el cerebro neuronas (muchas de las cuales residen en el VMN)  que promueven la activación del sistema nerviosos simpático (SNS), la secreción de glucagón y la producción hepática de glucosa como parte de la RCR. La leptina inhibe  neuronas del PBN que contienen CCK, las cuales son activadas  por la hipoglucemia y se proyectan al VMN. La activación de las neuronas del VMN que responden a la CCK incrementa los niveles circulantes de glucagón y glucocorticoides, suprime la secreción de insulina y aumenta la glucemia. La evidencia disponible  sugiere que la disminución de leptina  aumenta la RCR, presumiblemente para compensar la disminución de los depósitos de energía  y del tono  del SNS que acompañan al balance energético negativo.

En conclusión, la leptina es una adipoquina que circula en proporción  a la grasa corporal y actúa vía LepRb  sobre poblaciones neuronales especializadas del cerebro  para alterar la motivación y la saciedad, así como para permitir el gasto de energía y la apropiada homeostasis de la glucosa. La disminución de leptina, igual que la restricción calórica prolongada,   promueve una poderosa señal orexigénica, disminuye el uso de energía   a través de numerosos ejes neuroendocrinos  y autónomos y altera la homeostasis de glucosa.

Fuente: Flak JN y Myers MG (2016). CNS mechanisms of leptin action. Molecular Endocrinology 30: 3-17.

Rol de TSH en tejidos extratiroideos

La hormona estimulante de la tiroides (TSH), como otras hormonas de la hipófisis, tiene un patrón de secreción pulsátil y variable. Los patrones circadianos reportados de los niveles sanguíneos de TSH muestran una forma similar en adultos normales  y en mujeres delgadas y obesas. En las mujeres delgadas, los valores máximos son aproximadamente 0,5 mU/l más bajos. Los niveles máximos, el ritmo circadiano y los pulsos de secreción de TSH son influenciados por el sueño, la edad, la estación y el ayuno, pero dependen poco del sexo. El tiempo de toma de la muestra sanguínea en la mañana puede no corresponder con el reloj biológico de individuos con cambios de horario, trastornos del sueño o jet lag. Por otra parte, los niveles de TSH aumentan en adultos mayores (particularmente en mujeres)  después de la recuperación  de  obesidad, insuficiencia adrenal e insuficiencia renal. Los niveles de TSH también se alteran en el hipotiroidismo subclínico y el hipertiroidismo subclínico, patologías usualmente asintomáticas que se caracterizan por niveles de T₃ y T₄ en el rango normal pero con niveles de TSH aumentados en el hipotiroidismo subclínico y disminuidos en el hipertiroidismo subclínico.

Los niveles de TSH son regulados por los niveles de T₃, T₄ y hormona liberadora de TSH (TRH). Las enzimas desyodasas de yodotironina tipo I, II y III (D1, D2 y D3) juegan un papel importante en este proceso. Estas enzimas regulan la actividad de las hormonas tiroideas a través de la remoción  de un yoduro específico de la T₄. La D2 activa la T₃, la D3 la inactiva mientras la D1  puede tener ambos efectos. Por otra parte, la extensión de la glucosilación regula la actividad biológica de la TSH. La glucosilación es regulada por la T₄. El hipotiroidismo está asociado con incremento de la sialización  y menor actividad biológica de la TSH. Algunos autores sugieren que en los pacientes hipotiroideos el incremento en los niveles circulantes de TSH compensa la disminución de la actividad biológica. El patrón de sialización muestra cambios circadianos y es alto en la noche y bajo durante el día. 

El receptor de TSH (TSHR) es similar en composición  a los receptores acoplados a proteína G para FSH, LH y gonadotropina coriónica. El  TSHR tiene un dominio transmembrana  (serpentina) y un gran dominio NH₂ extracelular de 400 aminoácidos  con sitios para glucosilación y secuencias ricas en leucina y cisteína. El COOH terminal del receptor está localizado intracelularmente.  La hipótesis actual sostiene que el dominio extracelular del receptor ejerce una acción inhibitoria, los receptores  que carecen de dominio extracelular son funcionales pero muestran un bajo nivel de actividad. El  TSHR es un trímero con subunidades α, β y γ. Si el receptor es activado, las subunidades β y γ se separan de la subunidad α y sus efectos son mediados por las subunidades Gαs y Gαq de proteína G. El complejo Gαs de proteína G inicia la señalización intracelular  a través de  la activación de  la ruta proteína quinasa A (PKA)-CREB o  activando la ruta MEK1/2/ERK/EIK1.  La ruta Gαq media la activación  de la fosfolipasa C y permite la formación de fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato y la activación de la Akt. El diacilglicerol  activa la proteína quinasa C (PKC) y actúa  a través del NFκB  o vía c-RAF y ERK1/2.

El TSHR, además de la tiroides,  es expresado en otros tejidos incluyendo hipotálamo, ovario, testículo, piel, riñón, sistema inmune, medula ósea y hueso. Adicionalmente, los receptores de TSH son funcionales en adipocitos, fibroblastos, keratinocitos y células de músculo liso. La TSH es necesaria para la termogénesis  de ratones hyt^-/hyt^-, los cuales no expresan receptores para TSH y se vuelven hipotérmicos  después de recibir T₄, lo que sugiere que tanto T₄ como TSH son requeridas para la termorregulación. El rol de la TSH en el consumo de energía en humanos no está claro, algunos estudios  reportan una correlación de la expresión  de TSHR en tejido adiposo subcutáneo y el índice de masa corporal, mientras otros describen una asociación negativa  de la obesidad  y la expresión de TSHR en tejido adiposo subcutáneo y visceral. Aunque la TSH no juega un rol prominente en la termorregulación en humanos, puede ejercer efectos pro-inflamatorios en células adiposas. Después de la estimulación con TSH, los fibroblastos muestran inducción de IL-1, mientras los keratinocitos y las células de músculo liso proliferan. La secreción  de las citoquinas pro-inflamatorias IL-6, IL-8 y TNFα pueden jugar un rol en la oftalmopatía  de Graves.

Las hormonas tiroideas y el recambio óseo están íntimamente relacionados como factores importantes para la resistencia del hueso a la fractura. El ciclo de remodelado óseo dura 150-200 días en individuos eutiroideos, la mitad de ese tiempo  en  pacientes hipertiroideos y alrededor de 700 días en sujetos hipotiroideos.  Varios estudios apoyan la hipótesis  que el incremento en los niveles  de T₃ y T₄ libres es menos importante  que los niveles de TSH para la patología observada. Las mujeres  hipertiroideas con niveles de TSH <0,1 mU/l son más afectadas  que las mujeres con niveles de TSH >0,5 mU/l. El efecto positivo  de la TSH sobre la formación de hueso ha sido demostrado con la formación de hueso normal después de tratamiento con TSH en un estudio con individuos con deficiencia de TSH debido a una mutación  del gen dela subunidad β de la TSH. Numerosos estudios han evaluado la acción de la TSH sobre la masa y la calidad ósea, pero los resultados son controversiales. La calidad del hueso incluye todos los factores que determinan cómo el hueso resiste la fractura. La microarquitectura, el daño microscópico acumulado, la calidad de colágeno y el tamaño de los cristales minerales  influyen en la calidad del hueso.  Bajos niveles de TSH incrementan el recambio óseo y disminuyen la densidad ósea, mientras los niveles supranormales de TSH reducen la calidad del hueso sin afectar la mineralización.

Los efectos de la TSH sobre el hueso han sido descritos principalmente en mujeres postmenopáusicas, teniendo en cuenta el rol directo e indirecto de los estrógenos en la patología tiroidea. Por ejemplo, los estrógenos incrementan los niveles de globulina ligadora de hormona tiroidea (TBG), lo cual reduce la cantidad de T4 libre en la sangre. Más aún, la activación de receptores de estrógenos (ERα, ERβ o GPR30)  regulan la proliferación de tirocitos.  La carencia de estrógenos después de una gonadectomía en ratas  disminuye los niveles circulantes  de TSH y la expresión de TSHR en los tirocitos. La prevención de la pérdida ósea  también depende  de un aporte suficiente  de estrógenos, los cuales ejercen efectos sobre los osteocitos y los osteoclastos.  La carencia se estrógenos  induce apoptosis de osteocitos, previene su estimulación por estímulos mecánicos y estimula la señal del receptor activador  del factor nuclear κ B (RANK) en los osteoclastos. Los osteoclastos se originan a partir de progenitores multipotentes en la medula ósea  que se diferencian en promonocitos. Después de la diferenciación, los precursores de los osteoclastos se fusionan  y se convierten en osteoclastos maduros multinucleados. El ligando de RANK (RANKL) es el mediador primario  de la diferenciación de los precursores de osteoclastos.  Los precursores de osteoclastos maduran cuando el RANKL se une a su receptor RANK conjuntamente con la activación del receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF). La sensibilidad de los osteoclastos  a la TSH es regulada por los estrógenos. Tanto la unión  de estrógenos al ERα como la de TSH al TSHR inhiben la señal RANKL y por consiguiente la degradación de hueso. Los estrógenos actúan los niveles de osteoprotegerina (OPG), la cual se une al RANKL y previene su unión al RANK, mientras la activación del TSHR puede antagonizar la señal RANKL. Cuando el RANKL se une a la OPG, no tiene lugar la activación de RANK. En los osteoclastos maduros, la supervivencia, diferenciación y activación  son mantenidas  a través de la activación  de las rutas  NFκB, MAPK y Akt. La unión de la TSH a su receptor antagoniza la señal RANKL mediante la inhibición de esas rutas. La TSH puede incrementarla masa ósea en ratas ovariectomizadas  a través de la inhibición de la formación de osteoclastos inducida por RANKL y la estimulación de la diferenciación de osteoblastos.

Los niveles bajos de TSH (<0,1 mU/l) están asociados con problemas cardiovasculares y un modesto incremento en la mortalidad en adultos mayores. Los adultos mayores con niveles bajos de TSH experimentan complicaciones cardiovasculares (fibrilación atrial) más frecuentemente que los individuos con niveles normales de TSH. Un estudio con pacientes con cáncer de tiroides diferenciado reporta  que la aplicación de TSH recombinante  redujo la vasodilatación dependiente de endotelio e indujo reacciones inflamatorias  en el endotelio con incremento de marcadores de estrés oxidativo.  En estudios celulares, se demostró que la TSH promueve la regulación hacia arriba  de moléculas de adhesión  inducida por el factor de necrosis tumoral α (TNFα), disminuye la síntesis de óxido nítrico y prostaciclina e incrementa la de endotelina 1 e inhibidor  del activador de plasminógeno 1, lo cual apoya la hipótesis  que la TSH promueve la disfunción endotelial.

Los bajos niveles de TSH también parecen afectar de manera negativa la función cerebral. Por ejemplo, en algunos estudios la depresión ha sido relacionada con bajos niveles de TSH en mujeres y adultos mayores. Sin embargo, otros estudios no encontraron  ninguna asociación  entre valores de TSH y síntomas depresivos en poblaciones de individuos de 45-74 años de edad. Por otra parte y de acuerdo con una hipótesis, los niveles aumentados de TSH son debidos a una disminución de la bioactividad de TSH. La carencia de incrementos relacionados con la edad podría ser la manifestación  de una reducida capacidad de adaptación en las enfermedades cerebrales orgánicas.  El patrón de glucosilación de TSH determina  su bioactividad y es posible  que en las enfermedades cerebrales las células de la hipófisis produzcan una molécula  de TSH con menos bioactividad. La carencia de adaptación  en las enfermedades cerebrales  se observa en pacientes  con depresión y desordenes bipolares quienes presentan niveles normales de hormona tiroidea y TSH, pero la respuesta a la estimulación con  TRH disminuye marcadamente. No obstante, los niveles aumentados de TSH han sido relacionados con problemas cognitivos y la sobre expresión de TSHR ha sido documentada en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down.

La relativamente alta frecuencia de enfermedades autoinmunes de la glándula tiroides sugiere una relación entre  el sistema inmune y la tiroides. La enfermedad de Hashimoto ha sido identificada en estudios postmorten  en 27% de mujeres adultas y en 7%  de hombres adultos. La enfermedad de Graves  tiene una prevalencia  de 0,28-1,2% en mujeres y 0-2% en hombres. La tiroides y el timo tienen un origen ontogénico común y las alteraciones en la producción de TSH en hipófisis y células inmunes ocurren en paralelo. La TSH estimula el desarrollo  de células T en el timo, aumenta la producción de anticuerpos y mejora la actividad de las células killer naturales. Un estudio reciente reporta que los timocitos responden a la estimulación con TSH de una manera dependiente del tiempo, la  aplicación a las 09 horas fue eficiente mientras la aplicación a las 18 horas no indujo proliferación. Estos hallazgos indican la importancia  de los cambios circadianos en los niveles de TSH y la expresión  de TSHR en sujetos sanos.

En conclusión, los estudios sobre hipotiroidismo subclínico  e hipertiroidismo subclínico   demuestran que los niveles bajos de TSH están asociados con más efectos negativos que los niveles supranormales. Los principales factores involucrados en los efectos adversos de la supresión de TSH tienen que ver con la interacción con los estrógenos, los cambios circadianos en los niveles de TSH y potencialmente con la carencia de respuesta a la TRH. Aunque los resultados no son consistentes  sobre los efectos adversos  de los niveles sanguíneos subnormales y supranormales de TSH sobre corazón y cerebro, los estudios demuestran  un claro efecto negativo  de los niveles bajos de TSH  sobre la densidad mineral ósea. Adicionalmente, los datos experimentales apoyan un importante rol de la TSH en el sistema inmune. De acuerdo con las recomendaciones actuales, los individuos con niveles de TSH <10 mU/l en ausencia de síntomas no requieren tratamiento con hormona tiroidea. Los adultos mayores (>70 años)  con niveles >10 mU/l no deben ser tratados  a menos que  exista riesgo cardiovascular o de hipotiroidismo.   Por el contrario, los pacientes con niveles de TSH  <0,1 mU/l deben recibir tratamiento para prevenir la osteoporosis y las fracturas óseas.

Fuente: Fröhlich E y Wahl R (2016). Impact of isolated TSH levels in and out of normal range on different tissues.  European Journal of Endocrinology 174: R29-R41.