Irisina: “grasa” o artefacto

La irisina es un péptido recientemente identificado como un  factor derivado del músculo que presumiblemente es secretado después del clivaje de la porción extracelular de la proteína de membrana  FNDC5 (fibronectin type III domain containing 5). La FNDC5 tiene un péptido señal, un dominio fibronectina III y un dominio hidrofóbico insertado en la membrana celular. Teóricamente, la irisina podría tener un peso molecular de 12 kDa. La relevancia de este descubrimiento se debe a los efectos beneficiosos atribuidos a esta mioquina.  En este contexto, se ha descrito que el ejercicio, a través del PGC1α, aumenta la expresión de FNDC5 y por consiguiente la secreción de irisina, induciendo la estimulación de genes de la termogénesis en ciertos adipocitos.  Como resultado de lo anterior, la irisina puede actuar como una señal derivada del músculo que comunica directamente con el tejido adiposo blanco induciendo su “marronización”.  Este efecto mejora el perfil metabólico del tejido adiposo blanco y aumenta el gasto energético del cuerpo, lo cual convierte a la irisina en un potencial recurso para el tratamiento de las enfermedades metabólicas. En este sentido, la evidencia acumulada sugiere un rol antidiabético de la irisina, mejorando la homeostasis de la glucosa, una asociación inversa  de la irisina con el contenido de grasa en el hígado y una correlación positiva  con la folistatina, un péptido que regula el crecimiento muscular.

La controversia  surge porque muchas investigaciones han cuestionado el rol beneficioso de la irisina. Por una parte, hay inconsistencias con respecto a la regulación  de FNDC5/irisina por el ejercicio y diferentes reportes señalan que los niveles circulantes de irisina en humanos  se correlacionan positivamente con parámetros de adiposidad como el índice de masa corporal, el cual es más alto en individuos obesos.  Algunos estudios sobre los desordenes metabólicos relacionados con la obesidad han demostrado una asociación de la irisina  con los marcadores de disturbios  de la homeostasis de glucosa y lípidos en la obesidad.  Por otra parte, la teórica forma 12 kDa de la irisina aun no ha sido identificada en la circulación de humanos.  A partir de la controversia  con respecto a la asociación entre irisina y enfermedad metabólica y considerando la falta  de consenso sobre la identidad  de la porción soluble  de la FNDC5 y el mecanismo de su secreción, surge la duda razonable  sí el nuevo factor que se encuentra aumentado en los pacientes obesos  es realmente irisina, reflejando masa grasa, o si se trata de un artefacto.

Los potenciales roles atribuidos a la irisina desde su descubrimiento en el año 2012 aun no están consolidados a pesar  de los numerosos reportes publicados. La razón para esto puede estar en ciertos aspectos de la irisina que no están completamente claros. Desde el principio  se consideró que  la FNDC5  es sintetizada como una proteína de membrana tipo 1 que es clivada proteolíticamente, liberando la porción amino terminal de 12 kDa en el espacio extracelular.   Sin embargo, la dificultad de identificar cual parte  de la FNDC5 es reconocida por los kits comerciales disponibles exacerbó la controversia alrededor de su secreción y niveles circulantes. Adicionalmente, existe gran incertidumbre acerca de la confiabilidad de los anticuerpos comerciales usados para detectar la verdadera irisina, lo cual se pone de manifiesto en las inconsistencias de los niveles  de irisina reportados en la bibliografía. Por otra parte, los estudios que predicen los niveles de secreción de irisina a través de la expresión  del ARNm de la FNDC5 deben ser interpretados con mucha cautela porque la expresión no siempre va paralela con la secreción, particularmente cuando   es regulada proteolíticamente.  En este sentido, es aun cuestionable  si una porción  o la FNDC5 completa es secretada y si la porción extracelular  de la proteína es  secretada como un dímero.  Adicionalmente, a pesar de la gran homología  entre las especies, un estudio reciente sugiere que el gen humano de la FNDC5 tiene una mutación en el codón inicial que resulta en una baja eficiencia translacional y en la expresión de formas truncadas más pequeñas.

Si bien es cierto que la naturaleza y la concentración  de la FNDC5 circulante no están claras, la irisina ha llamado mucho la atención  debido su potencial terapéutico para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.  Los estudios clínicos reportan que los  individuos obesos  tienen mayores niveles circulantes de irisina que los individuos con peso normal  y los pacientes anoréxicos.   Asimismo,  en los sujetos con síndrome  metabólico los niveles  de irisina  son significativamente mayores que en los  sujetos sin síndrome metabólico.  En concordancia con estos hallazgos,  se ha demostrado que la pérdida de peso, por cirugía bariátrica o por restricción energética, disminuye los niveles circulantes  de irisina.  Es de hacer notar que la reducción en  los niveles de irisina después de la pérdida de peso  fue revertida en los pacientes que recuperaron su peso original.  A pesar de la controversia existente, la mayoría de los trabajos publicados  indican correlaciones  entre la irisina y los diferentes marcadores de adiposidad, lo que sugiere que los niveles plasmáticos de irisina reflejan  la adiposidad corporal neta.

Desde el  descubrimiento de la irisina, los investigadores señalan  que  es secretada por el músculo sometido a  ejercicio aeróbico. En este contexto, es posible que el procesamiento y la liberación de irisina por el músculo sean inducidos  por señales que  se originan en el tejido adiposo, contribuyendo al incremento de los niveles circulantes que se observan en la obesidad.  Más aún, los niveles plasmáticos de irisina  observados en los pacientes obesos  podrían explicarse por el alto costo físico asociado  con el elevado peso corporal.  En este sentido, a pesar de la asociación positiva  de los niveles  de  irisina con el índice de masa corporal, la cual al menos en los humanos se  explica  por la masa muscular, diversos estudios sugieren  que otros tejidos incluyendo al tejido adiposo podrían estar involucrados en esta materia. En un estudio con pacientes cuya patología  varía  desde anorexia hasta obesidad mórbida, la masa grasa  es  el principal factor que explica aproximadamente 30% de la variabilidad en los niveles plasmáticos de irisina, independientemente de la edad, la masa de libre de grasa, la actividad física diaria, el gasto energético en reposo  y el índice de masa corporal.  La contribución del tejido adiposo a los niveles circulantes de irisina  ha sido confirmada por un estudio molecular en ratas alimentadas ad libitum. Este estudio identifica por primera vez la expresión  y secreción   de FNDC5/irisina  por el tejido adiposo visceral y, en mayor extensión, por  el tejido adiposo subcutáneo.  Más recientemente, se ha demostrado que el tejido adiposo de  humanos  es capaz de expresar y secretar FNDC5/irisina.  Estos resultados han dado lugar a la hipótesis que el tejido adiposo puede jugar un rol en la determinación de los niveles circulantes de FNDC5/irisina en cooperación con el músculo  y que esta contribución puede variar  dependiendo de la situación fisiológica o patológica.  La participación del tejido adiposo puede ser alta en situaciones de adiposidad aumentada, como  la obesidad. A la luz de estos hallazgos, se podría postular que la tasa de secreción músculo/tejido adiposo es afectada por la situación fisiopatológica. Por lo tanto, la irisina, además del músculo, es también generada por el tejido adiposo en respuesta directa a las alteraciones en la masa de tejido adiposo.

Si el incremento en los niveles circulantes de irisina que se observa  en la obesidad representa una respuesta adaptativa  para contrarrestar los disturbios metabólicos asociados con la obesidad o juega un rol en la promoción de estos disturbios metabólicos es todavía una pregunta abierta porque ningún dato funcional de la irisina ha sido confirmado inequívocamente.  Sin embargo, se ha observado una relación directa entre irisina e insulina y una correlación inversa entre irisina y grelina, una hormona orexigénica con acción opuesta a insulina o leptina.  El potencial efecto de la irisina sobre sobre los parámetros relacionados con la homeostasis de la glucosa fue revelado  en un estudio de sujetos obesos con características de síndrome metabólico. Después del tratamiento diseñado para pérdida de peso, se encontró que al inicio de la intervención  las mayores concentraciones de irisina  estaban asociadas con  mayores reducciones en las concentraciones de glucosa e insulina, independientemente de la perdida de peso corporal.  Más aún, el mejoramiento en los parámetros metabólicos inducidos por dieta fue concomitante con una disminución en los niveles circulantes de irisina.  Adicionalmente, la irisina fue identificada como un potencial factor asociado con el progreso de la resistencia a la insulina en pacientes con re-ganancia de peso después de la pérdida inducida por dieta.  Cuando la asociación entre sensibilidad a la insulina  e irisina, entre otras hormonas relacionadas con la homeostasis del peso corporal,  fue explorada en condiciones de re-ganancia de peso, los resultados identificaron a la irisina y la leptina como factores relevantes que contribuyen  al inicio de la resistencia a la insulina.  El riesgo de resistencia a la insulina durante el periodo de mantenimiento de peso después de una intervención dietética fue mayor entre los pacientes con niveles altos  de irisina y leptina. En una condición de exceso de peso corporal, los disturbios en el metabolismo de los lípidos  también parecen ser regulados por la irisina, como ha sido sugerido por su asociación con los triglicéridos (TG) y el índice aterogénico TG/HDL-c o los niveles de Apo B.  Los niveles de irisina  disminuyeron en paralelo con estos factores aterogénicos  en los pacientes con síndrome metabólico que seguían un programa de restricción de energía.  Estos resultados apoyan la hipótesis que  el incremento en la irisina circulante  puede ser una respuesta adaptativa  para compensar la disminución en la sensibilidad a la insulina y otros disturbios metabólicos asociados con la obesidad.  Es decir, la irisina proporciona una retroalimentación fisiológica  que aumenta en situaciones metabólicas desfavorables  disparando un mecanismo compensatorio que puede   desaparecer una vez restaurado el  estado metabólico alterado   después de la pérdida de peso.

Con relación a las enfermedades metabólicas, diferentes reportes indican  bajos niveles de irisina en los pacientes con diabetes tipo 2.  Sin embargo, esta relación negativa no se ha encontrado  en individuos obesos y se ha demostrado que la irisina se correlaciona con la mayoría  de los signos de resistencia a la insulina en poblaciones no diabéticas. Por lo tanto, la respuesta adaptativa, potencialmente mediada por irisina,   para compensar las funciones metabólicas alteradas, podría ser disparada primariamente por el tejido adiposo. El tejido muscular puede participar fuertemente  en los niveles circulantes de irisina  después del ejercicio, pero el tejido adiposo podría  ser responsable  de los elevados niveles de irisina  en situaciones metabólicas atípicas como la obesidad.  En sujetos obesos, el patrón de secreción de irisina se asemeja  al de la leptina. Igual que la leptina, las concentraciones circulantes  y los niveles de expresión de irisina  en músculo y tejido adiposo  aumentan en la obesidad, sugiriendo una potencial resistencia a la irisina.  Como ocurre con la leptina y dado que la irisina también es secretada por el tejido adiposo, la disminución de sus niveles   en la diabetes tipo 2 puede ser explicada por la disminución de los depósitos de grasa del cuerpo en casos  de diabetes por deficiencia de insulina descontrolada.  También se especula que en la obesidad, la exposición de larga duración  a niveles elevados de irisina  provoca condiciones patológicas que  promueven insensibilidad a la insulina y procesos aterogénicos.  La potencial resistencia a la irisina en la obesidad  podría promover  la secreción de insulina  hasta llegar a la hiperinsulinemia y provocar resistencia a la insulina y otros desordenes asociados con la obesidad.  Esta hipótesis  es apoyada también por la asociación entre los niveles elevados de irisina y el estrés oxidativo  y los procesos inflamatorios involucrados en el inicio de la resistencia a la insulina y enfermedades cardiovasculares.  

En conclusión, la FNDC5/irisina  es expresada y secretada principalmente por el tejido muscular  cuando es estimulado por el ejercicio a través del PGC1α. El incremento en los niveles circulantes de irisina podría inducir la “marronización” de ciertas células del tejido adiposo blanco, y la activación  de los genes termogénicos  en estas células podría  mejorar el perfil metabólico  del tejido adiposo blanco, aumentar el gasto energético  del cuerpo y la tolerancia a la glucosa  así como también producir una significativa pérdida de peso. Ahora bien, varios reportes han demostrado una asociación  entre  niveles de irisina y  marcadores de adiposidad. Esto sugiere una potencial contribución  del tejido adiposo  a los niveles circulantes de la proteína. En efecto, en situaciones de obesidad, el tejido adiposo blanco es el principal contribuyente de los niveles circulantes de irisina en un esfuerzo por compensar los disturbios metabólicos disparados por el exceso  de peso corporal. Por lo tanto, los niveles de irisina se correlacionan con el índice de masa corporal y otros parámetros  de adiposidad. En esta situación patológica, la pérdida de peso y la reducción de la masa grasa podrían ser responsables  de la disminución de los niveles de irisina  que se observa después de este tipo de intervención.

Fuente: Crujeiras AB et al (2015). Irisin: “fat” or artefact. Clinical Endocrinology 82: 467-474.