Control del eje hipófisis-tiroides

El soporte fisiológico para la existencia del control hipotalámico de la función hipófisis-tiroides comenzó en 1939 con el trabajo  de Uotila sobre secciones del tallo hipofisiario, el cual fue complementado posteriormente  con varios trabajos usando estimulación eléctrica, lesiones electrolíticas de la eminencia media  y de diversos núcleos hipotalámicos  y observaciones histológicas en diferentes condiciones fisiológicas.  En 1950, Harris  propuso que la glándula master, la adenohipófisis (o hipófisis anterior),  está bajo el control  de factores liberados  por el hipotálamo en la circulación porta.  Sin embargo, la primera molécula hipofisiotrópica fue identificada casi 20 años después.  Varios grupos caracterizaron al factor liberador de tirotropina (TRF), pero fracasaron en su purificación.  Ellos aportaron algunas conclusiones válidas  sobre el TRF como su localización  en varias áreas cerebrales o las variaciones en la bioactividad de extractos tisulares  de animales con diferentes estatus tiroideos. Con el uso de técnicas cromatográficas, los grupos de Shally y de Guillemin aislaron el tripéptido  (piro)Glu-His-Pro-NH₂, el cual fue llamado hormona liberadora de tirotropina (TRH).  El termino “factor” cambió a “hormona” cuando su estructura fue identificada.  Un avance importante fue  el desarrollo de bio-ensayos para cuantificar in vitro las hormonas liberadas por la hipófisis.  Los peculiares residuos N-(piroGlu) y C-terminal (amida) resultaron esenciales para la actividad biológica de la TRH y  se requirieron modificaciones químicas  para sintetizar un péptido activo en base  a la composición de aminoácidos de la sustancia biológicamente activa  purificada (Glu, His, y Pro). Una vez disponible el péptido sintético,  la TRH  fue cuantificada por RIA en extractos tisulares  y detectada no sólo en el hipotálamo sino también en otras áreas cerebrales, sangre y orina  de varias especies. Las técnicas inmunocitoquímicas  permitieron localizar la TRH en las terminaciones nerviosas  de la eminencia media, en varios núcleos hipotalámicos y en diversas áreas cerebrales incluyendo septum, núcleo accumbens y tallo cerebral.

La proteína codificada por el gen Trh  es un precursor  (pre-proTRH, 255 aminoácidos) que contiene  cinco secuencias Gln-His-Pro-Gli flanqueadas por un par  de residuos básicos  y péptidos crípticos.  La proTRH es procesada en la ruta secretora a través de la actividad secuencial de las enzimas convertasa, carboxipeptidasa, piroglutamil ciclasa y peptidilglicina α-hidroxilante monooxigenasa. Los análisis  de inmunocitoquímica e hibridización in situ con anticuerpos específicos para proTRH identificaron al núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo como el sitio con mayor expresión de proTRH. Estudios posteriores  demostraron que las células TRH están confinadas  en el NPV medial y caudal de la rata, pero esto es diferente en el NPV de humano y ratón. La TRH es degradada rápidamente en el plasma. Dos enzimas solubles inician la hidrólisis de la TRH in vitro: la prolina endopeptidasa (EC 3.4.21.26) rompe el enlace prolina-amida y la piroglutamil peptidasa I (PPI, EC 3.4.19.3) rompe el enlace piroglutamil-histidina.  Sin embargo, estas enzimas solubles no controlan los niveles de  intracelulares de TRH in vivo porque el péptido es almacenado en gránulos secretorios.  Una proteína diferente detectada en suero fue denominada  tiroliberinasa por  su estricta especificidad por la TRH. Una enzima con actividad y características bioquímicas similares a la tiroliberinasa, detectada en la membrana  de las células de la hipófisis anterior  y de varias  regiones  cerebrales,  es conocida como PPII (EC 3.4.19.6) o ectoenzima degradante de TRH. En el hipotálamo, la PPII es expresada en neuronas y en tanicitos  cuyas extensiones citoplasmáticas  alcanzan la capa externa  de la eminencia media, en las proximidades  de los terminales TRH. La PPII es una proteína integral de membrana, miembro de la familia M1 de metalopeptidasas, con el sitio activo  expuesto en la superficie celular, lo que la convierte  en candidata para la hidrólisis de TRH en el compartimiento extracelular, especialmente antes de que la TRH alcance los capilares de la circulación eminencia media-hipófisis anterior.  En las neuronas hipotalámicas, la TRH es liberada  por despolarización de la membrana  a través de un mecanismo dependiente de Ca²⁺, consistente con exocitosis.  La TRH secretada por la eminencia media entra  al sistema porta para alcanzar la hipófisis anterior.

En la hipófisis anterior, la TRH estimula, in vivo e in vitro, la síntesis y liberación  de TSH en las células tirotropas, de prolactina  en las células lactotropas y, en algunas especies,   de hormona de crecimiento en las células somatotropas.  El receptor de TRH (TRHR1) ha sido caracterizado en varias especies. En el ratón, el TRHR1 es un receptor de membrana acoplado a proteína G con ortólogos en otros mamíferos. Aparentemente, el TRHR1 es el único receptor de TRH en la hipófisis anterior. Un segundo receptor, TRHR2, ha sido clonado recientemente  y es expresado  principalmente en el cerebro. La TRH se une al TRHR1 en varios residuos del dominio extracelular (baja afinidad de unión) y del dominio transmembrana (alta afinidad de unión). El sitio extracelular del receptor es el lugar inicial de interacción con la TRH. La interacción ligando-receptor  induce la fosforilación  en múltiples sitios Ser/Thr  del  extremo C-terminal citoplasmático del receptor. Los receptores de TRH se unen a β-arrestinas, son internalizados en vesículas y se acumulan  en endosomas.  Los endosomas son reincorporados  en la membrana plasmática (resensibilizacion). Trabajos recientes demuestran la formación de homodímeros de TRHR inducidos por la TRH.

El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) es regulado por impulsos neuronales que estimulan o inhiben las neuronas TRH del NPV.  No todas las neuronas TRH del NPV se proyectan a la eminencia media. Las neuronas TRH hipofisiotrópicas  reciben aferencias de múltiples regiones del cerebro.  Por ejemplo, las neuronas del núcleo arcuato transmiten el estatus nutricional, las del núcleo supraquiasmático información del ciclo circadiano y algunas neuronas del tallo cerebral envían información  cuando disminuye la temperatura externa. Los estímulos que inducen  la liberación de TRH-TSH pueden incrementar coordinadamente la transcripción de Trh. Hay un control multifactorial en varias etapas del eje HHT, la TRH estimula la síntesis de TSH en la hipófisis, lo cual incrementa los niveles de ARNm  de Tshb y Tsha. La transducción involucran la ruta Ca²⁺/calmodulina para la activación de TSHb o la ruta PKC-MAPK para la activación  de TSHa. La TRH regula  el patrón de glucosilación  de la TSH, lo cual incrementa su actividad biológica y su vida media. La TSH a su vez  estimula la síntesis y liberación  de las hormonas tiroideas (HT), T4 y T3, las cuales son transportadas  por la globulina ligadora  de HT (TBG), la albúmina o la transtiretina  en diferentes proporciones dependiendo de la especie. Más del 70% de HT liberadas por estimulación de la TSH en la glándula tiroides corresponde a T₄. Las HT inhiben la secreción de TSH más rápidamente que la TRH. Esta respuesta  puede estar relacionada  con la rápida regulación hacia arriba  de la expresión  y actividad  de las enzimas degradantes de TRH por las HT en los tanicitos. El eje HHT  es modificado por el estatus tiroideo en múltiples niveles. El hipotiroidismo  incrementa los niveles  de ARNm de Trh en el NPV, el procesamiento de pro-TRH, la liberación de TRH en la eminencia media  y la síntesis de TRHR1 en la hipófisis al tiempo que disminuye la expresión de enzimas degradantes de TRH en los tanicitos. Cambios opuestos ocurren en animales hipertiroideos.

La conversión periférica de T₄ en T₃ se lleva a cabo por acción  de enzimas desyodasas. La desyodasa tipo 1 (D1), una enzima inhibida por propiltiouracilo, convierte T₄ en T₃ o T₃ reversa y es expresada principalmente  en hígado, riñón, hipófisis y tiroides. La desyodasa tipo 2 (D2) se  localiza en los tanicitos y es la responsable de proporcionar T₃ a las neuronas adyacentes en el hipotálamo. La desyodasa tipo 3 (D3) inactiva T₄ y T₃ y es expresada en cerebro, placenta y piel. D1 y D3 se localizan en la membrana plasmática mientras D2 se localiza  en las membranas del retículo endoplásmico. La actividad y expresión de estas enzimas  son moduladas,  de manera célula-especifica, por varios factores incluyendo HT; la T₃ disminuye la expresión de dio2 e incrementa la de dio1 y dio3, mientras la T₄ disminuye la actividad de D2 incrementando su ubiquitinación y degradación proteosomal.

En el hipotálamo, la T₄ es tomada de la circulación por los tanicitos que la convierten en T₃ por medio de la D2; luego la T₃ es liberada y tomada por las neuronas. Una hipótesis reciente señala que la T₃ de los tanicitos  es tomada por las terminaciones nerviosas TRH en la eminencia media  y transportada  de una manera retrograda al NPV,  donde inhibe la transcripción  de TRH. Por otra parte, se han identificado varios transportadores de HT en humanos y modelos animales. Entre los mejor caracterizados en el cerebro  está el transportador monocarboxilato 8 (MCT8) que reconoce diferentes HT y es expresado en varios tipos de células incluyendo neuronas, células endoteliales, oligodendrocitos, astrocitos y tanicitos.  Los ratones MCT8-KO tienen aumentada la expresión de Trh, lo cual sugiere que la captación de HT  en los tanicitos es requerida para la retroalimentación negativa sobre la expresión de Trh. Las mutaciones en SLC16A2, el gen que codifica al MCT8, pueden producir severas alteraciones neurológicas en humanos. Otro transportador de HT es el polipéptido  transportador de aniones orgánicos 1C1 (OATP1C1), el cual se encuentra en tanicitos y células endoteliales.  Su expresión es modulada por HT y tiene especificidad  por la T₄. MCT8 y OATP1C1 participan en el transporte de HT a través de la barrera hematoencefálica en el ratón, pero en humanos solamente  interviene el MCT8.

Las concentraciones plasmáticas de HT disminuyen durante el ayuno o la restricción de comida. Después del ayuno, los niveles circulantes de TSH son bajos o normales, pero la liberación de  TRH en la eminencia media y los niveles de ARNm de Trh en el NPV disminuyen.  También disminuyen los niveles de dio2, Trhb2 y Tshb en la hipófisis así como la actividad D1 en el hígado.  Otro elemento involucrado  en la respuesta  al ayuno  es la actividad PPII en los tanicitos, la cual es regulada hacia arriba en 24-48 horas  cuando la expresión de Trh en el NPV tiende a aumentar.  Las neuronas TRH del NPV reciben aferencias de las neuronas MSH (anorexigénicas) y NPY/AgRP (orexigénicas) del núcleo arcuato, las primera estimulan y la últimas  inhibe los niveles de ARNm de Trh. El análisis de ratones que carecen  de NPY  demuestra  que la supresión inducida por el ayuno del eje HHT requiere del NPY. En contraste  con el conocimiento relativamente detallado  acerca de la regulación  del eje HHT durante el déficit de energía, muy poco se conoce  sobre la regulación durante el exceso de energía. Aunque los individuos hipotiroideos tienden a ganar peso, los individuos obesos tienen  niveles  de T₃ total y libre, normales o ligeramente aumentados, lo cual es considerado como una adaptación  a las demandas  metabólicas del aumento de peso corporal.  La obesidad inducida por dieta aumenta la actividad del eje HHT en ratas machos. Este incremento  en la actividad del eje HHT puede deberse  a un incremento en los niveles circulantes de leptina que actúa directamente sobre las neuronas TRH del NPV.  Los ratones alimentados con una dieta rica en grasas por 7-20 semanas tienen mayores niveles hipotalámicos del ARNm de Trh y concentración plasmática de TSH que los ratones con una dieta control.

Las situaciones  que demandan energía como la hipotermia activan la tiroides. La exposición aguda al frio provoca un aumento rápido y transitorio  de los niveles del ARNm de Trh en el NPV,  seguido por un incremento de TSH y T₄ en plasma. La expresión de TRH inducida por frio  es independiente  de la concentración circulante de HT o del estatus nutricional, pero es inhibida por la exposición previa al estrés o por inyecciones de corticosterona. En humanos, la exposición al frio por 60 horas activa el eje HHT y la activación  no es inhibida  si  se reduce la ingesta de alimentos. Otros ejemplos de activación del eje HHT se observan en respuesta a un incremento agudo de actividad física o después de dos semanas  de ejercicio voluntario  en ratas. Experimentos con ratas han demostrado que la inhibición del eje HHT causada por la disminución de la ingesta de alimentos puede ser parcialmente compensada con el ejercicio y los cambios de todos los parámetros del eje HHT se correlacionan con la pérdida de masa grasa. Estos resultados sugieren que aunque las HT y el estatus nutricional modulan el estado basal del eje HHT, las demandas inmediatas de energía pueden predominar sobre la señal leptina o HT.

Otro importante modulador de la actividad del eje HHT es el efecto inhibidor del estrés. El estrés emocional ejerce su efecto a nivel hipotalámico, disminuyendo los niveles del ARNm de Trh en el NPV y, como otros estresores, los niveles plasmáticos de TSH, pero los efectos del estrés crónico dependen del tipo, la intensidad y la duración. La corticosterona  afecta la actividad del eje HHT, la inyección en ratas adrenalecctomizadas por varios días inhibe la expresión de Trh en el NPV, mientras la inyección aguda tiene un efecto estimulador.  Sin embargo, si la corticosterona se administra 30 minutos antes de la exposición al frío, la estimulación  de la expresión de Trh en el NPV o de los niveles plasmáticos de TSH  inducida por el frio es bloqueada. Los cultivos de células hipotalámicas han proporcionado información  sobre los potenciales reguladores  del promotor de Trh. La transcripción de Trh es rápidamente aumentada por agentes que causan  liberación de TRH como la noradrenalina o los análogos de AMPc que inducen la fosforilacion de CREB  y unen al CREB fosforilado al promotor de Trh.  La corticosterona que activa al receptor glucocorticoide y su unión a los elementos de respuesta de glucocorticoides, también incrementa la expresión de Trh.

La TRH estimula la secreción de prolactina (PRL)  in vivo e in vitro y su rol   se inicia durante la succión del pezón. La succión del pezón estimula la biosíntesis de TRH en el NPV  y su liberación por la eminencia media. Adicionalmente, la TRH provoca una transición de descarga fásica a tónica  de las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares que controlan la secreción de PRL, lo que sugiere un mecanismo adicional que vinculan a la TRH con la secreción de PRL. En la hipófisis anterior, contrario a los datos que demuestran que la PPII no regula la respuesta de las células tirotropas a la TRH, hay evidencia que en las células lactotropas la intensidad de la acción TRH está bajo el control de la PPII.  La PPII es expresada en las células lactotropas y su inhibición  aumenta la liberación de PRL inducida por TRH. La expresión y actividad de la PPII  son aumentadas in vivo por las HT y reguladas hacia abajo por los estrógenos.  

En conclusión, las neuronas TRH hipofisiotrópicas controlan el eje HHT. Los efectos de retroalimentación ejercidos por las HT ocurren en diferentes niveles, incluyendo la síntesis y liberación  de TRH y TSH, la actividad desyodasa y la degradación de TRH y del complejo TRH-TRHR1 en la adenohipófisis. La actividad de las neuronas TRH  es regulada por el estatus nutricional a través de neuronas del núcleo arcuato. La expresión de Trh y la actividad del eje HHT son activadas por situaciones de demanda de energía como el frio y el ejercicio e inhibidas por situaciones de balance energético negativo como el ayuno, la inflamación y el estrés crónico.

Fuente: Joseph-Bravo P et al (2015). TRH, the first hypophysiotropic releasing hormone isolated: control of the pituitary-thyroid axis.  Journal of Endocrinology 226: T85-T100.