Adaptaciones fisiológicas a la pérdida de peso

La ganancia de peso es el resultado de un desbalance entre la ingesta total de energía y el gasto total de energía. En consecuencia, la obesidad es el resultado de la combinación de una conducta inadecuada de ingesta de alimentos   con  un desbalance en la captación  y el gasto de energía que puede ser corregida por restricción calórica e incremento de actividad física. En este contexto, las intervenciones basadas en modificaciones del estilo de vida son componentes integrales en el manejo de la obesidad.  Sin embargo, aunque la pérdida de peso puede obtenerse  por restricción dietética y/o aumento de la actividad física, a largo plazo, muchos individuos vuelven a ganar el peso que perdieron.  Dado que los efectos de la dieta y el ejercicio solos no son suficientes  para mantener por mucho tiempo la reducción de peso, el problema se vuelve más complejo y la obesidad puede ser considerada como una enfermedad neurobiológica con un componente psicológico.

En condiciones de estado estacionario la energía ingerida con los alimentos es metabolizada y usada como combustible en el metabolismo basal, la termogénesis y el gasto de energía (actividad física). Cualquier exceso de energía es almacenado como grasa en el tejido adiposo para ser utilizada  posteriormente. Hay un componente genético en la determinación del peso corporal de un individuo,  los eventos de la vida temprana  y el tipo de crianza  también tienen un rol, pero en última instancia el peso corporal en un estado estacionario está  determinado por la influencia de diferentes factores. Hay tres grupos principales de estos factores: homeostáticos, ambientales y conductuales que interactúan e influyen en el peso corporal. Las alteraciones en alguno de estos factores provocan  cambios del estado estacionario que podrían terminar en la obesidad.

El peso corporal es regulado por un complejo sistema  neuro-hormonal, el cual refleja la importancia biológica fundamental  del balance energético y el aporte de nutrientes. En esencia, las señales involucradas en la regulación homeostática de la ingesta de alimentos, el balance energético y el peso corporal son integradas centralmente en el núcleo arcuato del hipotálamo, el tallo cerebral caudal y partes del sistema límbico y la corteza cerebral. Numerosos péptidos y hormonas involucrados en la regulación del apetito funcionan centralmente  en el hipotálamo, algunos (el neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con el agouti (AgRP), por ejemplo) son orexigénicos  (estimulan la ingesta de alimentos) mientras otros  (la proopiomelanocortina (POMC) y el transcrito  regulado por cocaína y anfetamina (CART), por ejemplo) son anorexigénicos (suprimen la ingesta de alimentos). El hipotálamo también procesa señales periféricas que conducen información sobre la ingesta de alimentos a corto plazo (disponibilidad de nutrientes) o del balance energético a largo plazo  (depósitos de energía) para activar la homeostasis energética. Entre el cerebro y la periferia (tracto gastrointestinal, páncreas, hígado, músculo y tejido adiposo) se crea un asa de retroalimentación. Las señales de corto plazo incluyen hormonas orexigénicas como la grelina y el polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) y hormonas anorexigénicas como el péptido glucagonoide 1(GLP-1), el péptido YY (PYY) y la colecistoquinina (CCK) del tracto gastrointestinal; el polipéptido pancreático (PP), la amilina y la insulina del páncreas y la leptina de los adipocitos. La insulina, sin embargo, es única pues reduce la ingesta de alimentos centralmente, pero causa ganancia de peso cuando se usa periféricamente para tratar la diabetes. El hipotálamo también integra señales de las rutas recompensa en el sistema corticolímbico, asociadas con la palatabilidad (vista, olfato, gusto) de los alimentos. Estas rutas hedónicas pueden incrementar el deseo de consumir alimentos ricos en energía  a pesar de la saciedad fisiológica y los depósitos de energía repletos.   Varios sistemas de neurotransmisores cerebrales, incluyendo los mecanismos dopaminérgicos, opioidérgicos y canabinoides tienen un rol en las rutas recompensas y median el placer para comer.  El control homeostático de la ingesta de alimentos puede ser sobrepasado en algunos casos. Hay evidencia  que la ingesta  en la dieta de ácidos grasos saturados induce inflamación en el hipotálamo, un proceso mediado por células gliales, lo cual puede producir cambios en la función neuronal que resultan en disturbios en la respuesta a la leptina y la ingesta de alimentos.  Las células gliales, por lo tanto, tienen un rol importante  en la regulación del peso corporal, la activación crónica de células gliales está relacionada con la perpetuación de la obesidad y el inicio de las complicaciones que la acompañan.

El ambiente en el que vivimos tiene un rol importante en la homeostasis energética. Los niveles actuales de obesidad son atribuibles, al menos en parte, a un ambiente “obesogénico”  que impacta áreas cerebrales cortico-límbicas relacionadas con el aprendizaje, la memoria, la recompensa, el humor y las emociones. Los factores que contribuyen a este ambiente incluyen al intenso mercadeo de alimentos densos en energía, la gran disponibilidad  de estos alimentos y los grandes tamaños de las porciones que hacen que las personas consuman grandes porciones de alimentos ricos en azúcar y grasas. Este incremento en la ingesta de alimentos  está acoplado con la disminución  en actividad física. Otros factores ambientales que potencialmente influyen en el peso corporal son las infecciones, las modificaciones  epigenéticas del ADN, el déficit de sueño, los disrruptores endocrinos y los efectos iatrogénicos de  las farmacoterapias.

El conocimiento de que una dieta sana y el ejercicio  resultarán en pérdida de peso no es suficiente  para alcanzar y mantener un estilo de vida saludable y reducir el exceso de peso corporal.  Los patrones conductuales contribuyen a la etiología de la obesidad y por consiguiente la terapia conductual a menudo forma parte del manejo de individuos obesos.  Una buena proporción de individuos obesos mantiene la pérdida de peso y esto está asociado con cambios específicos en la conducta, particularmente  con respecto a la dieta y el ejercicio. La motivación personal para los cambios puede tener un rol fundamental en la modificación de los hábitos alimenticios  y el estilo de vida. En un metaanálisis de 61 estudios, cuatro técnicas de cambio conductual  (“acción planificada”, “gerencia del tiempo”, “pronto auto-monitoreo del desenlace conductual” y “plan apoyo social/cambio social”)  resultaron significativamente asociadas con cambios positivos en la auto-eficacia. El concepto de discrepancia, la contradicción entre cómo una persona se ve a si misma  y cómo le gustaría ser  para corresponder a su auto-imagen ideal, valoración y expectativas,  así como el concepto de auto-regulación, son también reconocidos como componentes importantes en la realización del cambio conductual.

Los cambios compensatorios en las rutas biológicas involucradas en la regulación del apetito y la utilización de energía afectan nuestro complejo sistema neuro-hormonal que regula la homeostasis energética, incluyendo perturbaciones en los niveles circulantes de las hormonas relacionadas con el apetito y la homeostasis energética así como también alteraciones en el metabolismo de nutrientes y el apetito subjetivo. Las hormonas relacionadas con el apetito tienen un rol clave  en la reganancia de peso después de la pérdida de peso. Con excepción del PP, los cambios en las hormonas después de una pérdida de peso tienden a favorecer la reganancia de peso  y además promueven el almacenamiento de energía. Por ejemplo, después de una pérdida de peso inducida por dieta, hay incremento en los niveles de grelina  y GIP con disminución en los niveles de leptina, PYY, CCK, amilina, insulina y GLP-1. Estas alteraciones hormonales pueden persistir hasta por un año según diversos estudios con individuos obesos. Estos hallazgos sugieren que las alteraciones compensatorias en los mediadores circulantes del apetito que promueven la reganancia de peso no son una respuesta transitoria a la pérdida de peso. Después de una cirugía de bypass gástrico, los niveles de grelina son extremadamente bajos, mientras los de GLP-1 y PYY son elevados, lo cual podría atenuar  el apetito. Estos datos aumenta la posibilidad de que el procedimiento de  bypass gástrico reduzca el peso corporal, al menos en parte, alterando la producción y/o liberación  de estos mediadores del apetito. Sin embargo, estudios recientes en roedores indican que la pérdida de  peso después de gastrectomía no es mediada por cambios en la grelina  y GLP-1, ni es mediada por receptores melanocortina (MC4) en el hipotálamo. Aparentemente,  esta pérdida de peso  involucra al receptor nuclear de ácidos biliares, farnesoid X. Ahora bien, el hecho que hormonas como la grelina y el GLP-1 no estén involucradas en el mecanismo de pérdida de peso después de la gastrectomía  no significa que ellas no sean mediadores importantes  del peso corporal.  Por otra parte, un estudio también en roedores  demuestra reducción de peso corporal y complicaciones  diabéticas con péptidos que actúan como agonistas  de los receptores de  tres hormonas metabólicamente relacionadas: GLP-1, GIP y glucagón.

El gasto de energía varía de acuerdo con los cambios en el peso corporal, y el balance entre la energía ingerida (en la forma de calorías) y la demanda de energía del cuerpo es un determinante fundamental en el control del peso corporal. El mantenimiento  de un peso corporal reducido  está asociado  con cambios compensatorios en el gasto de energía, lo cual tiende a favorecer la ganancia de peso. La pérdida de peso  inducida por dieta provoca una disminución en el gasto total de energía, el gasto de energía en reposo (la energía necesaria para las funciones celulares) y el gasto de energía durante la actividad física. Los mecanismos involucrados en la disminución del gasto total de energía después de la pérdida de peso están relacionados con una reducción de la masa corporal y un incremento de la eficiencia metabólica. La disminución del gasto de energía después de la pérdida de peso podría ser menos  importante  si la ingesta de energía disminuye proporcionalmente. Sin embargo, durante el mantenimiento de la pérdida de peso puede ocurrir una desconexión  entre la ingesta y la salida de energía  que favorece la  reganancia de peso. La persistencia de esta adaptación metabólica  durante el mantenimiento de la pérdida de peso podría predisponer  a los individuos para reganar peso. Si después de una pérdida de peso los individuos regresan a su dieta original  y al estilo de vida sedentario se estimula  una lenta tasa de ganancia de peso consistente con los hallazgos que sugieren que la respuesta del peso corporal  a un cambio en la ingesta de energía es lenta. Por otra parte, un estudio reciente demuestra que tanto el gasto de energía  como la ingesta de energía son influenciados por la respuesta metabólica adaptativa de la pérdida de peso inducida por el ejercicio.

La composición de la dieta usada para la pérdida de peso puede influir en la reganancia de peso. Los efectos biológicos, incluyendo al gasto de energía, de la composición de la dieta durante el mantenimiento de la pérdida de peso fueron investigados en un estudio  de 21 adultos obesos o con sobrepeso. Entre los individuos que perdieron 10-15% del peso corporal  después recibir durante cuatro semanas  una dieta baja en grasas y una dieta de bajo índice glucémico o  muy baja en carbohidratos, el gasto de energía total y el gasto de energía en reposo disminuyeron más en el grupo  de la dieta baja en grasas y   menos en el grupo de la dieta muy baja en carbohidratos. Estos hallazgos sugieren que una dieta baja en carbohidratos  puede ayudar a proteger  contra la reganancia de peso.  Los estudios  en ratas obesas demostraron que la pérdida de peso por restricción de energía en la dieta  se acompaña con una preferencia por la utilización  de lípidos sobre carbohidratos. Sin embargo, en el mantenimiento de la pérdida de peso hay un cambio en la utilización de combustible hacia la oxidación de carbohidratos que continúa durante la reganancia de peso.  Los estudios en roedores también demostraron  una supresión  de la oxidación de las grasas de la dieta durante la reganancia de peso después de una reducción de peso sostenida. El incremento en la utilización de carbohidratos podría disminuir la oxidación de las grasas de la dieta, las cuales son almacenadas en el tejido adiposo. Por otra parte, los estudios en humanos demostraron que los individuos post-obesos tienen bajas tasas de oxidación de grasas y particularmente,  la oxidación postprandial de grasas, lo cual puede explicar la propensión a la reganancia de peso después de la pérdida de peso.

La ingesta de alimentos estimula los centros cerebrales  involucrados en el placer y la recompensa, lo cual explica la motivación para consumir alimentos a pesar del estado de saciedad. La sobrealimentación  refleja un desbalance en el control ejercido por el hipotálamo versus los circuitos recompensa, y/o un desvío en el “set point” hedónico para recompensa de alimentos. En los individuos obesos se ha demostrado una reducción de receptores de dopamina D2 en el cuerpo estriado, lo cual puede provocar el alto consumo  de alimento como una manera de compensar la disminuida actividad de la ruta dopaminérgica. El antagonista opiode naltrexone y el antidepresivo bupriopon, los cuales inhiben la recaptación de dopamina pueden influir en la ingesta de alimentos y el peso corporal a través del sistema recompensa.  La evidencia acumulada  demuestra que la pérdida de peso inducida por dieta se acompaña de un incremento en todos los componentes del apetito subjetivo (deseo de comer, hambre y consumo prospectivo de alimentos). Más aún, un estudio a largo plazo en 50 individuos obesos o con sobrepeso demostró que  los tres componentes del apetito se mantienen elevados aproximadamente por un año. Un estudios con imágenes de resonancia magnética funcional  en individuos obesos  demostró que los cambios en la actividad neural durante el mantenimiento de la pérdida de peso consisten en un incremento en la actividad de los sistemas relacionados con las respuestas sensoriales  al alimento  y una disminución  en los sistemas  relacionados con el control cognitivo de la ingesta de alimentos. Estos cambios pueden ser revertidos con inyecciones de leptina.

En conclusión,  el peso corporal es regulado  por la interacción de procesos homeostáticos, ambientales y conductuales. El mantenimiento de la pérdida de peso es una etapa crucial en la reversión del alarmante incremento de personas  obesas  y por consiguiente en la  reducción de la morbilidad relacionada con la obesidad. La restricción  de la ingesta de alimentos  a través de la dieta generalmente produce una reducción del peso corporal a corto plazo, pero a largo plazo, muchos individuos vuelven a ganar el peso perdido. Los individuos que viven en un ambiente “obesogénico”  encuentran muchas oportunidades para la sobrealimentación.  Más aún, las adaptaciones fisiológicas compensatorias que siguen a la pérdida de peso  inducida por dieta como las disminuciones  en el gasto de energía, la oxidación de grasas y los niveles de hormonas anorexigénicas (leptina, por ejemplo) y los incrementos en el apetito  y los niveles de hormonas orexigénicas (grelina, por ejemplo),  promueven la reganancia de peso.  Hay también evidencias con respecto al rol  de  los factores hedónicos y la actividad de las células gliales en las asas de retroalimentación que controlan el peso corporal.  Para mantener la pérdida de peso, los individuos deben adquirir conductas que contrarresten las adaptaciones fisiológicas y otros factores que favorecen  la reganancia de peso. El uso de medicación anti-obesidad y/o cirugía bariátrica  son intervenciones útiles  que ayudan a “resetear” la fisiología individual. A largo plazo, las intervenciones que alteran la fisiología del control del peso corporal son más eficaces que las intervenciones conductuales.  El bypass gástrico, el cual modifica la fisiología de la regulación del peso corporal, es actualmente el tratamiento más eficiente para la obesidad.  El control de la fisiología del peso corporal permitirá la adopción  de modificaciones del estilo de vida, incluyendo una dieta baja en caloría y mayor actividad física.

Fuente:  Greenway FL (2015). Physiological adaptations to weight loss and factors favouring weight regain. International Journal of Obesity 39: 1188-1196.   

Control del eje hipófisis-tiroides

El soporte fisiológico para la existencia del control hipotalámico de la función hipófisis-tiroides comenzó en 1939 con el trabajo  de Uotila sobre secciones del tallo hipofisiario, el cual fue complementado posteriormente  con varios trabajos usando estimulación eléctrica, lesiones electrolíticas de la eminencia media  y de diversos núcleos hipotalámicos  y observaciones histológicas en diferentes condiciones fisiológicas.  En 1950, Harris  propuso que la glándula master, la adenohipófisis (o hipófisis anterior),  está bajo el control  de factores liberados  por el hipotálamo en la circulación porta.  Sin embargo, la primera molécula hipofisiotrópica fue identificada casi 20 años después.  Varios grupos caracterizaron al factor liberador de tirotropina (TRF), pero fracasaron en su purificación.  Ellos aportaron algunas conclusiones válidas  sobre el TRF como su localización  en varias áreas cerebrales o las variaciones en la bioactividad de extractos tisulares  de animales con diferentes estatus tiroideos. Con el uso de técnicas cromatográficas, los grupos de Shally y de Guillemin aislaron el tripéptido  (piro)Glu-His-Pro-NH₂, el cual fue llamado hormona liberadora de tirotropina (TRH).  El termino “factor” cambió a “hormona” cuando su estructura fue identificada.  Un avance importante fue  el desarrollo de bio-ensayos para cuantificar in vitro las hormonas liberadas por la hipófisis.  Los peculiares residuos N-(piroGlu) y C-terminal (amida) resultaron esenciales para la actividad biológica de la TRH y  se requirieron modificaciones químicas  para sintetizar un péptido activo en base  a la composición de aminoácidos de la sustancia biológicamente activa  purificada (Glu, His, y Pro). Una vez disponible el péptido sintético,  la TRH  fue cuantificada por RIA en extractos tisulares  y detectada no sólo en el hipotálamo sino también en otras áreas cerebrales, sangre y orina  de varias especies. Las técnicas inmunocitoquímicas  permitieron localizar la TRH en las terminaciones nerviosas  de la eminencia media, en varios núcleos hipotalámicos y en diversas áreas cerebrales incluyendo septum, núcleo accumbens y tallo cerebral.

La proteína codificada por el gen Trh  es un precursor  (pre-proTRH, 255 aminoácidos) que contiene  cinco secuencias Gln-His-Pro-Gli flanqueadas por un par  de residuos básicos  y péptidos crípticos.  La proTRH es procesada en la ruta secretora a través de la actividad secuencial de las enzimas convertasa, carboxipeptidasa, piroglutamil ciclasa y peptidilglicina α-hidroxilante monooxigenasa. Los análisis  de inmunocitoquímica e hibridización in situ con anticuerpos específicos para proTRH identificaron al núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo como el sitio con mayor expresión de proTRH. Estudios posteriores  demostraron que las células TRH están confinadas  en el NPV medial y caudal de la rata, pero esto es diferente en el NPV de humano y ratón. La TRH es degradada rápidamente en el plasma. Dos enzimas solubles inician la hidrólisis de la TRH in vitro: la prolina endopeptidasa (EC 3.4.21.26) rompe el enlace prolina-amida y la piroglutamil peptidasa I (PPI, EC 3.4.19.3) rompe el enlace piroglutamil-histidina.  Sin embargo, estas enzimas solubles no controlan los niveles de  intracelulares de TRH in vivo porque el péptido es almacenado en gránulos secretorios.  Una proteína diferente detectada en suero fue denominada  tiroliberinasa por  su estricta especificidad por la TRH. Una enzima con actividad y características bioquímicas similares a la tiroliberinasa, detectada en la membrana  de las células de la hipófisis anterior  y de varias  regiones  cerebrales,  es conocida como PPII (EC 3.4.19.6) o ectoenzima degradante de TRH. En el hipotálamo, la PPII es expresada en neuronas y en tanicitos  cuyas extensiones citoplasmáticas  alcanzan la capa externa  de la eminencia media, en las proximidades  de los terminales TRH. La PPII es una proteína integral de membrana, miembro de la familia M1 de metalopeptidasas, con el sitio activo  expuesto en la superficie celular, lo que la convierte  en candidata para la hidrólisis de TRH en el compartimiento extracelular, especialmente antes de que la TRH alcance los capilares de la circulación eminencia media-hipófisis anterior.  En las neuronas hipotalámicas, la TRH es liberada  por despolarización de la membrana  a través de un mecanismo dependiente de Ca²⁺, consistente con exocitosis.  La TRH secretada por la eminencia media entra  al sistema porta para alcanzar la hipófisis anterior.

En la hipófisis anterior, la TRH estimula, in vivo e in vitro, la síntesis y liberación  de TSH en las células tirotropas, de prolactina  en las células lactotropas y, en algunas especies,   de hormona de crecimiento en las células somatotropas.  El receptor de TRH (TRHR1) ha sido caracterizado en varias especies. En el ratón, el TRHR1 es un receptor de membrana acoplado a proteína G con ortólogos en otros mamíferos. Aparentemente, el TRHR1 es el único receptor de TRH en la hipófisis anterior. Un segundo receptor, TRHR2, ha sido clonado recientemente  y es expresado  principalmente en el cerebro. La TRH se une al TRHR1 en varios residuos del dominio extracelular (baja afinidad de unión) y del dominio transmembrana (alta afinidad de unión). El sitio extracelular del receptor es el lugar inicial de interacción con la TRH. La interacción ligando-receptor  induce la fosforilación  en múltiples sitios Ser/Thr  del  extremo C-terminal citoplasmático del receptor. Los receptores de TRH se unen a β-arrestinas, son internalizados en vesículas y se acumulan  en endosomas.  Los endosomas son reincorporados  en la membrana plasmática (resensibilizacion). Trabajos recientes demuestran la formación de homodímeros de TRHR inducidos por la TRH.

El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) es regulado por impulsos neuronales que estimulan o inhiben las neuronas TRH del NPV.  No todas las neuronas TRH del NPV se proyectan a la eminencia media. Las neuronas TRH hipofisiotrópicas  reciben aferencias de múltiples regiones del cerebro.  Por ejemplo, las neuronas del núcleo arcuato transmiten el estatus nutricional, las del núcleo supraquiasmático información del ciclo circadiano y algunas neuronas del tallo cerebral envían información  cuando disminuye la temperatura externa. Los estímulos que inducen  la liberación de TRH-TSH pueden incrementar coordinadamente la transcripción de Trh. Hay un control multifactorial en varias etapas del eje HHT, la TRH estimula la síntesis de TSH en la hipófisis, lo cual incrementa los niveles de ARNm  de Tshb y Tsha. La transducción involucran la ruta Ca²⁺/calmodulina para la activación de TSHb o la ruta PKC-MAPK para la activación  de TSHa. La TRH regula  el patrón de glucosilación  de la TSH, lo cual incrementa su actividad biológica y su vida media. La TSH a su vez  estimula la síntesis y liberación  de las hormonas tiroideas (HT), T4 y T3, las cuales son transportadas  por la globulina ligadora  de HT (TBG), la albúmina o la transtiretina  en diferentes proporciones dependiendo de la especie. Más del 70% de HT liberadas por estimulación de la TSH en la glándula tiroides corresponde a T₄. Las HT inhiben la secreción de TSH más rápidamente que la TRH. Esta respuesta  puede estar relacionada  con la rápida regulación hacia arriba  de la expresión  y actividad  de las enzimas degradantes de TRH por las HT en los tanicitos. El eje HHT  es modificado por el estatus tiroideo en múltiples niveles. El hipotiroidismo  incrementa los niveles  de ARNm de Trh en el NPV, el procesamiento de pro-TRH, la liberación de TRH en la eminencia media  y la síntesis de TRHR1 en la hipófisis al tiempo que disminuye la expresión de enzimas degradantes de TRH en los tanicitos. Cambios opuestos ocurren en animales hipertiroideos.

La conversión periférica de T₄ en T₃ se lleva a cabo por acción  de enzimas desyodasas. La desyodasa tipo 1 (D1), una enzima inhibida por propiltiouracilo, convierte T₄ en T₃ o T₃ reversa y es expresada principalmente  en hígado, riñón, hipófisis y tiroides. La desyodasa tipo 2 (D2) se  localiza en los tanicitos y es la responsable de proporcionar T₃ a las neuronas adyacentes en el hipotálamo. La desyodasa tipo 3 (D3) inactiva T₄ y T₃ y es expresada en cerebro, placenta y piel. D1 y D3 se localizan en la membrana plasmática mientras D2 se localiza  en las membranas del retículo endoplásmico. La actividad y expresión de estas enzimas  son moduladas,  de manera célula-especifica, por varios factores incluyendo HT; la T₃ disminuye la expresión de dio2 e incrementa la de dio1 y dio3, mientras la T₄ disminuye la actividad de D2 incrementando su ubiquitinación y degradación proteosomal.

En el hipotálamo, la T₄ es tomada de la circulación por los tanicitos que la convierten en T₃ por medio de la D2; luego la T₃ es liberada y tomada por las neuronas. Una hipótesis reciente señala que la T₃ de los tanicitos  es tomada por las terminaciones nerviosas TRH en la eminencia media  y transportada  de una manera retrograda al NPV,  donde inhibe la transcripción  de TRH. Por otra parte, se han identificado varios transportadores de HT en humanos y modelos animales. Entre los mejor caracterizados en el cerebro  está el transportador monocarboxilato 8 (MCT8) que reconoce diferentes HT y es expresado en varios tipos de células incluyendo neuronas, células endoteliales, oligodendrocitos, astrocitos y tanicitos.  Los ratones MCT8-KO tienen aumentada la expresión de Trh, lo cual sugiere que la captación de HT  en los tanicitos es requerida para la retroalimentación negativa sobre la expresión de Trh. Las mutaciones en SLC16A2, el gen que codifica al MCT8, pueden producir severas alteraciones neurológicas en humanos. Otro transportador de HT es el polipéptido  transportador de aniones orgánicos 1C1 (OATP1C1), el cual se encuentra en tanicitos y células endoteliales.  Su expresión es modulada por HT y tiene especificidad  por la T₄. MCT8 y OATP1C1 participan en el transporte de HT a través de la barrera hematoencefálica en el ratón, pero en humanos solamente  interviene el MCT8.

Las concentraciones plasmáticas de HT disminuyen durante el ayuno o la restricción de comida. Después del ayuno, los niveles circulantes de TSH son bajos o normales, pero la liberación de  TRH en la eminencia media y los niveles de ARNm de Trh en el NPV disminuyen.  También disminuyen los niveles de dio2, Trhb2 y Tshb en la hipófisis así como la actividad D1 en el hígado.  Otro elemento involucrado  en la respuesta  al ayuno  es la actividad PPII en los tanicitos, la cual es regulada hacia arriba en 24-48 horas  cuando la expresión de Trh en el NPV tiende a aumentar.  Las neuronas TRH del NPV reciben aferencias de las neuronas MSH (anorexigénicas) y NPY/AgRP (orexigénicas) del núcleo arcuato, las primera estimulan y la últimas  inhibe los niveles de ARNm de Trh. El análisis de ratones que carecen  de NPY  demuestra  que la supresión inducida por el ayuno del eje HHT requiere del NPY. En contraste  con el conocimiento relativamente detallado  acerca de la regulación  del eje HHT durante el déficit de energía, muy poco se conoce  sobre la regulación durante el exceso de energía. Aunque los individuos hipotiroideos tienden a ganar peso, los individuos obesos tienen  niveles  de T₃ total y libre, normales o ligeramente aumentados, lo cual es considerado como una adaptación  a las demandas  metabólicas del aumento de peso corporal.  La obesidad inducida por dieta aumenta la actividad del eje HHT en ratas machos. Este incremento  en la actividad del eje HHT puede deberse  a un incremento en los niveles circulantes de leptina que actúa directamente sobre las neuronas TRH del NPV.  Los ratones alimentados con una dieta rica en grasas por 7-20 semanas tienen mayores niveles hipotalámicos del ARNm de Trh y concentración plasmática de TSH que los ratones con una dieta control.

Las situaciones  que demandan energía como la hipotermia activan la tiroides. La exposición aguda al frio provoca un aumento rápido y transitorio  de los niveles del ARNm de Trh en el NPV,  seguido por un incremento de TSH y T₄ en plasma. La expresión de TRH inducida por frio  es independiente  de la concentración circulante de HT o del estatus nutricional, pero es inhibida por la exposición previa al estrés o por inyecciones de corticosterona. En humanos, la exposición al frio por 60 horas activa el eje HHT y la activación  no es inhibida  si  se reduce la ingesta de alimentos. Otros ejemplos de activación del eje HHT se observan en respuesta a un incremento agudo de actividad física o después de dos semanas  de ejercicio voluntario  en ratas. Experimentos con ratas han demostrado que la inhibición del eje HHT causada por la disminución de la ingesta de alimentos puede ser parcialmente compensada con el ejercicio y los cambios de todos los parámetros del eje HHT se correlacionan con la pérdida de masa grasa. Estos resultados sugieren que aunque las HT y el estatus nutricional modulan el estado basal del eje HHT, las demandas inmediatas de energía pueden predominar sobre la señal leptina o HT.

Otro importante modulador de la actividad del eje HHT es el efecto inhibidor del estrés. El estrés emocional ejerce su efecto a nivel hipotalámico, disminuyendo los niveles del ARNm de Trh en el NPV y, como otros estresores, los niveles plasmáticos de TSH, pero los efectos del estrés crónico dependen del tipo, la intensidad y la duración. La corticosterona  afecta la actividad del eje HHT, la inyección en ratas adrenalecctomizadas por varios días inhibe la expresión de Trh en el NPV, mientras la inyección aguda tiene un efecto estimulador.  Sin embargo, si la corticosterona se administra 30 minutos antes de la exposición al frío, la estimulación  de la expresión de Trh en el NPV o de los niveles plasmáticos de TSH  inducida por el frio es bloqueada. Los cultivos de células hipotalámicas han proporcionado información  sobre los potenciales reguladores  del promotor de Trh. La transcripción de Trh es rápidamente aumentada por agentes que causan  liberación de TRH como la noradrenalina o los análogos de AMPc que inducen la fosforilacion de CREB  y unen al CREB fosforilado al promotor de Trh.  La corticosterona que activa al receptor glucocorticoide y su unión a los elementos de respuesta de glucocorticoides, también incrementa la expresión de Trh.

La TRH estimula la secreción de prolactina (PRL)  in vivo e in vitro y su rol   se inicia durante la succión del pezón. La succión del pezón estimula la biosíntesis de TRH en el NPV  y su liberación por la eminencia media. Adicionalmente, la TRH provoca una transición de descarga fásica a tónica  de las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares que controlan la secreción de PRL, lo que sugiere un mecanismo adicional que vinculan a la TRH con la secreción de PRL. En la hipófisis anterior, contrario a los datos que demuestran que la PPII no regula la respuesta de las células tirotropas a la TRH, hay evidencia que en las células lactotropas la intensidad de la acción TRH está bajo el control de la PPII.  La PPII es expresada en las células lactotropas y su inhibición  aumenta la liberación de PRL inducida por TRH. La expresión y actividad de la PPII  son aumentadas in vivo por las HT y reguladas hacia abajo por los estrógenos.  

En conclusión, las neuronas TRH hipofisiotrópicas controlan el eje HHT. Los efectos de retroalimentación ejercidos por las HT ocurren en diferentes niveles, incluyendo la síntesis y liberación  de TRH y TSH, la actividad desyodasa y la degradación de TRH y del complejo TRH-TRHR1 en la adenohipófisis. La actividad de las neuronas TRH  es regulada por el estatus nutricional a través de neuronas del núcleo arcuato. La expresión de Trh y la actividad del eje HHT son activadas por situaciones de demanda de energía como el frio y el ejercicio e inhibidas por situaciones de balance energético negativo como el ayuno, la inflamación y el estrés crónico.

Fuente: Joseph-Bravo P et al (2015). TRH, the first hypophysiotropic releasing hormone isolated: control of the pituitary-thyroid axis.  Journal of Endocrinology 226: T85-T100.

Regulación de la fisiología neuroendocrina por la melatonina

En 1958,  Lerner y Col. identificaron en la glándula pineal  de bovino una molécula conocida por causar el blanqueamiento  de la piel de anfibios. Este trabajo permitió aislar un factor, llamado melatonina, que causa potente agregación  de gránulos de melanina en  los melanocitos  de la rana. Poco tiempo después, la estructura química de la melatonina fue revelada como N-acetil-5-metoxytriptamina. Desde su descubrimiento, la melatonina ha sido una molécula clave  en el campo de la cronobiología.  La melatonina proporciona  una señal endocrina del tiempo circadiano y de la duración del día en muchas especies y es sintetizada en múltiples tejidos, pero la glándula pineal es el principal contribuyente de la concentración circulante de melatonina.

Las concentraciones de melatonina en la sangre exhiben un pronunciado ritmo circadiano, con niveles elevados durante la noche biológica en todas las especies. El disparador primario de la ritmicidad de la melatonina es el sistema circadiano endógeno.  En la mayoría de  especies de mamíferos, el ritmo circadiano de la síntesis de melatonina en la glándula pineal se debe a una ruta poli-sináptica que relaciona a la glándula pineal con el núcleo supraquiasmático  (NSQ) del hipotálamo, el cual es conocido como el reloj circadiano master  en los mamíferos.  Del NSQ sale una ruta neural que pasa por el núcleo paraventricular para  dirigirse primero a la columna celular intermedio lateral de la médula espinal en la región torácica superior y luego a las neuronas del ganglio cervical superior, el cual inerva la glándula pineal.  Esta serie de conexiones neurales  a menudo es referida como  sistema fotoneuroendocrino porque   incluye retina, NSQ y glándula pineal. 

El ritmo diario de concentración de melatonina es el resultado de una compleja interacción  de factores endógenos y exógenos. La inervación simpática  de la glándula pineal activa la arilalquilamina-N-acetiltransferasa (AA-NAT), una enzima clave en la síntesis de melatonina. La noradrenalina liberada por las neuronas simpáticas estimula, a través de receptores adrenérgicos α₁ y β₁,  la producción de AMPc y la actividad AA-NAT en los pinealocitos. La síntesis de melatonina también involucra  importantes mecanismos post-translacionales  como la estabilización  de la  AA-NAT por interacción con las proteínas 14-3-3.  En comparación con roedores, la fisiología de la glándula pineal de primates utiliza principalmente  mecanismos post-translacionales y exhibe muy pocos cambios diarios en el ARNm  de Aa-nat y otros genes característicamente rítmicos en la pineal de roedores. Más aún, la estimulación de pinealocitos de bovino con noradrenalina induce la actividad AA-NAT sin ningún cambio en la expresión del ARN de Aa-nat. La variación diaria en la síntesis de melatonina, además del ritmo del NSQ, también es regulada por el ciclo luz-oscuridad ambiental. La luz es un poderoso sincronizador del ritmo del NSQ y la exposición a la luz durante la noche inhibe la síntesis y secreción de melatonina en humanos y modelos animales.

El tiempo del ritmo endógeno de melatonina es considerado el marcador más confiable del tiempo del reloj del NSQ y es usado rutinariamente  para evaluar la fase circadiana en humanos. La melatonina puede ser medida directamente en muestras de plasma y saliva, o indirectamente  a través de su metabolito urinario  6-sulfatoximelatonina (aMT6s). En comparación  con la temperatura corporal y el ritmo del cortisol, la melatonina es menos afectada por la actividad, el sueño, las comidas y el estrés. El tiempo del ritmo circadiano  puede ser medido  estimando el tiempo  de inicio, pico o cierre   del ritmo de melatonina. El tiempo de inicio de melatonina en condiciones de luz tenue (DLMO) frecuentemente es usado como marcador de fase circadiana.  Sin embargo, es preferible medir el perfil completo de la melatonina para capturar  tanto el tiempo como la amplitud del ritmo. El tiempo de los ritmos de melatonina y aMT6s proporcionan importante información de la fase circadiana en estudios  de asincronía circadiana  y son usados para optimizar el tiempo de luz y  de  melatonina  en el tratamiento de desordenes del ciclo sueño-vigilia.

La señal 24 horas de melatonina no sólo representa al tiempo circadiano endógeno sino que también  codifica información estacional. Específicamente, la duración de la concentración  elevada de melatonina es proporcional  a la duración de la noche y depende  del fotoperiodo prevaleciente. Esta regulación fotoperiódica  de la duración de la señal melatonina  es una consecuencia de la adaptación de la fisiología del NSQ. La duración del día es codificada en múltiples ritmos del NSQ, incluyendo la expresión de genes, la actividad eléctrica y la sensibilidad a los estímulos. La capacidad de la melatonina para proporcionar una representación endocrina del fotoperiodo es un componente esencial de la biología estacional de muchas especies. La remoción  de la glándula pineal bloquea la capacidad  del fotoperíodo  de regular la fisiología estacional  de los mamíferos. Sin embargo, es motivo de debate en la literatura cuáles elementos de la señal melatonina  transmiten la información fotoperiódica. En este contexto, los estudios iniciales en hamsters  revelaron la capacidad de las inyecciones de  melatonina para inducir la fisiología de fotoperiodos cortos, pero solamente cuando eran administradas  en ciertos momentos del día.  Las posibles explicaciones de estos resultados  incluyen la sensibilidad rítmica  a la melatonina  y la extensión de la duración de la señal melatonina endógena. Por otra parte, los estudios con animales pinealectomizados revelaron  que la duración es la característica clave del ritmo melatonina  que regula los cambios fotoperiódicos.  El contraste entre las señales de corta duración  en el verano y las de larga duración en el invierno es necesario y suficiente  para manejar los ritmos estacionales en diversos procesos  como la reproducción, el metabolismo y la función inmune.  

La melatonina endógena  actúa a través de la activación  de receptores  de membrana acoplados a proteína G, de alta afinidad,  que inhiben la adenilato ciclasa y por consiguiente la producción de AMPc. . En los mamíferos, se han identificado  dos receptores de melatonina, Mel1a (MT1) y Mel1b (MT2) y un receptor adicional, Mel1c, en los pájaros.  En humanos, el receptor MT2 (362 aminoácidos)  tiene 60% de homología con el receptor MT1 (350 aminoácidos) y es expresado preferencialmente en la retina y regiones cerebrales como el hipocampo.  En los tejidos neuroendocrinos hay una alta densidad de receptores de melatonina, incluyendo al NSQ, la pars tuberalis (PT)  de la hipófisis y las células gonadotropas de la hipófisis. Los receptores de melatonina también han sido detectados en las glándulas suprarrenales  (MT1), corazón y arterias (MT1, MT2), pulmón (MT1, MT2), hígado (MT1, MT2), riñón (MT1), intestino delgado (MT2), piel (MT1, MT2), y linfocitos T y B (MT1).

El receptor MT1  es abundantemente expresado en el NSQ, uno de los principales sitios de acción de la melatonina.  Estudios con ratones que carecen de MT1 revelaron que este receptor es necesario para la acción inhibitoria de la melatonina sobre la tasa de disparo  de las neuronas del NSQ. Sin embargo, los cambios de fase inducidos por melatonina fueron evidentes en estos ratones con deficiencia  de MT1. Estudios farmacológicos posteriores  demostraron el bloqueo con antagonistas MT2  de los cambios de fase inducidos por la melatonina, lo que sugiere un rol de los receptores MT2 en los cambios de fase.   Otro tejido blanco de la melatonina  que ha recibido mucha atención es la hipófisis. En los mamíferos adultos, el sitio dominante de la acción de la melatonina sobre la hipófisis es la PT, una delgada capa de la hipófisis anterior  que rodea al tallo hipofisiario y se extiende rostralmente a lo largo de la superficie ventral de la eminencia media.  Los estudios de co-localización  han revelado la expresión  de receptores MT1 en las células TSH positivas de la PT, conocidas como células tirotropas específicas de la PT.

En los mamíferos adultos, la duración de la señal melatonina, vía PT, maneja el control fotoperiódico  sobre múltiples aspectos de la fisiología neuroendocrina, incluyendo los ejes lactotrófico y reproductivo. En muchas especies con reproducción estacional, el eje lactotrófico exhibe ciclos anuales con incrementos de la secreción de prolactina durante los meses de primavera y verano. La evidencia in vivo de un mecanismo intra-hipofisiario  de regulación del ritmo fotoperiódico de prolactina deriva del modelo hipotálamo-hipófisis discontinuado (HHD) de carnero. El carnero HHD carece de conexiones neuronales  entre el hipotálamo y la hipófisis, pero conserva intactos  los vasos hipofisiarios. A pesar de la carencia de conexión  neuronal, los fotoperíodos alternos verano e invierno son capaces de manejar  apropiadamente  los ciclos anuales  de la concentración plasmática de prolactina.  Dado que las células lactotropas de la hipófisis carecen de receptores de melatonina, la regulación de la secreción de prolactina por la melatonina ocurre a través de un mecanismo indirecto. En este contexto, se postula que la señal fotoperiódica  de melatonina  regula la liberación de un secretagogo de prolactina, llamado tuberalina, en la PT. La evidencia reciente indica que la secreción de tuberalina depende del fotoperíodo y de mecanismos estacionales endógenos.  La PT también ha sido implicada en los ritmos reproductivos estacionales  regulados por la melatonina.  Sobre la base de los resultados  del modelo HHD en carnero y los estudios de lesiones  en hamsters se ha propuesto una hipótesis en la cual la melatonina  actúa en el hipotálamo para regular la reproducción estacional.  Sin embargo, hay algunos datos conflictivos es esta hipótesis, pues algunas especies  no tienen receptores de melatonina detectables en el hipotálamo. Una investigación más reciente sobre la fisiología estacional en pájaros  revela que el fotoperíodo regula la expresión de enzimas desyodasas (DIO) en el hipotálamo para manejar  la variación estacional en la concentración local de tri-yodotironina  (T₃), la forma más activa de hormona tiroidea. Este modelo ha sido extendido a los mamíferos, en quienes se ha demostrado que la hormona tiroidea está involucrada en los ritmos estacionales. La acción de la melatonina en las células tirotropas específicas de la PT consistiría en regular la liberación de TSH, la cual funcionaría vía retrograda para regular la expresión de DIO en los tanicitos del hipotálamo  a nivel del tercer ventrículo.  La expresión aumentada de DIO2 y/o la reducida expresión de DIO3 en los fotoperíodos de larga duración de primavera y verano incrementan la conversión  de tiroxina en T₃.

A pesar de los avances recientes en la determinación  de los mecanismos endocrinos a través de los cuales la melatonina  maneja la fisiología estacional, aún no están muy claros los mecanismos de señalización celular usados para interpretar la duración de la señal melatonina. La evidencia acumulada sugiere que la duración de la señal melatonina es capaz de alterar la sensibilización  de rutas de transducción de señal intracelulares y también de determinar la coincidencia temporal de la expresión rítmica de genes. La identificación  de la expresión de genes reloj en la PT ha dado lugar  a la propuesta de mecanismos circadianos en la PT involucrados en la descodificación de la señal melatonina. Los estudios iniciales se  concentraron  en el gen Período 1 (Per1), el cual sensibiliza la señalización dependiente de AMPc,  y revelaron un incremento transitorio de la expresión del gen en la mañana, inmediatamente  después de la disminución  de melatonina. Estudios posteriores revelaron la expresión rítmica de ARNm para múltiples genes reloj en la PT de ovinos.  Los ARNm  de Criptocromo 1 (Cry1) y Per1  se expresaron inmediatamente después del inicio y el final de la señal diaria de melatonina, respectivamente. Como la formación de las proteínas PER y CRY  es una etapa funcional importante en la represión transcripcional circadiana, se ha propuesto la hipótesis  que la duración de la señal melatonina puede transmitir información sobre la duración del día a través de la formación diferencial  de tales proteínas.  Trabajos recientes revelan que el inicio del ritmo de melatonina estimula un rango de genes y factores de transcripción, por lo tanto el modelo molecular tendría que  incluir la regulación aguda  de múltiples genes y sus correspondientes proteínas.

La distribución de los receptores de melatonina es más amplia durante la embriogénesis que en la vida adulta, lo que sugiere un rol de la melatonina en el desarrollo temprano. La investigación en esta área  ha demostrado que la melatonina inhibe la secreción de gonadotropinas estimulada por GnRH en células de la hipófisis de rata neonatal. En las primeras 2-3 semanas  de vida postnatal,  la función endocrina de la hipófisis disminuye gradualmente  en paralelo con  la pérdida de sitios de unión  de melatonina.  Durante la embriogénesis de la rata, los receptores MT1  son expresados en la región PT de la hipófisis anterior y se extiende  a lo largo  de la superficie hipofisiaria ventral, una región conocida por expresar células gonadotropas. Por lo tanto, los efectos de la melatonina sobre la fisiología reproductiva en el desarrollo temprano ocurren a través de una acción directa sobre las células gonadotropas, contrario a los mecanismos que manejan la reproducción fotoperiódica en adultos.  Por otra parte, los relojes circadianos han sido ampliamente reportados en fetos y neonatos de modelos animales. Estos relojes son sincronizados (entrenados) por factores maternos durante las primeras etapas del desarrollo antes que el NSQ reciba inervación de la retina.

La capacidad de la melatonina exógena de producir cambios de fase en los ritmos circadianos humanos fue descrita en los años 80.  La administración vía oral de 5-10 mg de melatonina  antes de la elevación natural  de la melatonina endógena provoca avance de fase en el sueño, la temperatura corporal y los ritmos de melatonina y prolactina. Por el contrario, la melatonina administrada temprano en la mañana biológica (después del nadir  de la temperatura corporal)  produce retardo de fase  en el tiempo circadiano. Esta capacidad de la melatonina para avanzar o retardar el tiempo circadiano depende del tiempo biológico  de  su administración.  Los estudios sugieren que estos efectos agudos son más pronunciados  si la melatonina  es administrada  durante el día cuando la producción  endógena de melatonina  es baja/indetectable. La melatonina administrada apropiadamente  alivia los síntomas  del jet lag  y de los trabajos  en turnos nocturnos. La melatonina es también  el tratamiento   más efectivo para los desordenes  del ciclo sueño-vigilia  en las personas ciegas sin percepción consciente  de la luz.

En conclusión,  desde que se demostró que la síntesis de melatonina en la glándula pineal refleja el tiempo diario y estacional, la melatonina  es un elemento clave de la investigación cronobiológica. En los mamíferos, la melatonina es esencial para la transducción  de la información de la duración del día en respuestas fisiológicas estacionales. Adicionalmente, la melatonina debido a su naturaleza lipofílica es capaz de cruzar la placenta  y regular múltiples aspectos  de la fisiología perinatal. El ritmo diario de la melatonina endógena  juega un rol  en el mantenimiento  de la sincronía entre los relojes circadianos   en todo el cuerpo. Las dosis farmacológicas de melatonina administradas  en el momento apropiado del día  son efectivas para “resetear” los ritmos circadianos y regular agudamente factores como la temperatura corporal y el estado de alerta, especialmente cuando es administrada durante el día.    

Fuente: Johnston JD y Skene DJ (2015). Regulation of mammalian neuroendocrine physiology and rhytms by melatonin. Journal of Endocrinology 226: 1187-1198.

Irisina: “grasa” o artefacto

La irisina es un péptido recientemente identificado como un  factor derivado del músculo que presumiblemente es secretado después del clivaje de la porción extracelular de la proteína de membrana  FNDC5 (fibronectin type III domain containing 5). La FNDC5 tiene un péptido señal, un dominio fibronectina III y un dominio hidrofóbico insertado en la membrana celular. Teóricamente, la irisina podría tener un peso molecular de 12 kDa. La relevancia de este descubrimiento se debe a los efectos beneficiosos atribuidos a esta mioquina.  En este contexto, se ha descrito que el ejercicio, a través del PGC1α, aumenta la expresión de FNDC5 y por consiguiente la secreción de irisina, induciendo la estimulación de genes de la termogénesis en ciertos adipocitos.  Como resultado de lo anterior, la irisina puede actuar como una señal derivada del músculo que comunica directamente con el tejido adiposo blanco induciendo su “marronización”.  Este efecto mejora el perfil metabólico del tejido adiposo blanco y aumenta el gasto energético del cuerpo, lo cual convierte a la irisina en un potencial recurso para el tratamiento de las enfermedades metabólicas. En este sentido, la evidencia acumulada sugiere un rol antidiabético de la irisina, mejorando la homeostasis de la glucosa, una asociación inversa  de la irisina con el contenido de grasa en el hígado y una correlación positiva  con la folistatina, un péptido que regula el crecimiento muscular.

La controversia  surge porque muchas investigaciones han cuestionado el rol beneficioso de la irisina. Por una parte, hay inconsistencias con respecto a la regulación  de FNDC5/irisina por el ejercicio y diferentes reportes señalan que los niveles circulantes de irisina en humanos  se correlacionan positivamente con parámetros de adiposidad como el índice de masa corporal, el cual es más alto en individuos obesos.  Algunos estudios sobre los desordenes metabólicos relacionados con la obesidad han demostrado una asociación de la irisina  con los marcadores de disturbios  de la homeostasis de glucosa y lípidos en la obesidad.  Por otra parte, la teórica forma 12 kDa de la irisina aun no ha sido identificada en la circulación de humanos.  A partir de la controversia  con respecto a la asociación entre irisina y enfermedad metabólica y considerando la falta  de consenso sobre la identidad  de la porción soluble  de la FNDC5 y el mecanismo de su secreción, surge la duda razonable  sí el nuevo factor que se encuentra aumentado en los pacientes obesos  es realmente irisina, reflejando masa grasa, o si se trata de un artefacto.

Los potenciales roles atribuidos a la irisina desde su descubrimiento en el año 2012 aun no están consolidados a pesar  de los numerosos reportes publicados. La razón para esto puede estar en ciertos aspectos de la irisina que no están completamente claros. Desde el principio  se consideró que  la FNDC5  es sintetizada como una proteína de membrana tipo 1 que es clivada proteolíticamente, liberando la porción amino terminal de 12 kDa en el espacio extracelular.   Sin embargo, la dificultad de identificar cual parte  de la FNDC5 es reconocida por los kits comerciales disponibles exacerbó la controversia alrededor de su secreción y niveles circulantes. Adicionalmente, existe gran incertidumbre acerca de la confiabilidad de los anticuerpos comerciales usados para detectar la verdadera irisina, lo cual se pone de manifiesto en las inconsistencias de los niveles  de irisina reportados en la bibliografía. Por otra parte, los estudios que predicen los niveles de secreción de irisina a través de la expresión  del ARNm de la FNDC5 deben ser interpretados con mucha cautela porque la expresión no siempre va paralela con la secreción, particularmente cuando   es regulada proteolíticamente.  En este sentido, es aun cuestionable  si una porción  o la FNDC5 completa es secretada y si la porción extracelular  de la proteína es  secretada como un dímero.  Adicionalmente, a pesar de la gran homología  entre las especies, un estudio reciente sugiere que el gen humano de la FNDC5 tiene una mutación en el codón inicial que resulta en una baja eficiencia translacional y en la expresión de formas truncadas más pequeñas.

Si bien es cierto que la naturaleza y la concentración  de la FNDC5 circulante no están claras, la irisina ha llamado mucho la atención  debido su potencial terapéutico para el tratamiento de la obesidad y la diabetes.  Los estudios clínicos reportan que los  individuos obesos  tienen mayores niveles circulantes de irisina que los individuos con peso normal  y los pacientes anoréxicos.   Asimismo,  en los sujetos con síndrome  metabólico los niveles  de irisina  son significativamente mayores que en los  sujetos sin síndrome metabólico.  En concordancia con estos hallazgos,  se ha demostrado que la pérdida de peso, por cirugía bariátrica o por restricción energética, disminuye los niveles circulantes  de irisina.  Es de hacer notar que la reducción en  los niveles de irisina después de la pérdida de peso  fue revertida en los pacientes que recuperaron su peso original.  A pesar de la controversia existente, la mayoría de los trabajos publicados  indican correlaciones  entre la irisina y los diferentes marcadores de adiposidad, lo que sugiere que los niveles plasmáticos de irisina reflejan  la adiposidad corporal neta.

Desde el  descubrimiento de la irisina, los investigadores señalan  que  es secretada por el músculo sometido a  ejercicio aeróbico. En este contexto, es posible que el procesamiento y la liberación de irisina por el músculo sean inducidos  por señales que  se originan en el tejido adiposo, contribuyendo al incremento de los niveles circulantes que se observan en la obesidad.  Más aún, los niveles plasmáticos de irisina  observados en los pacientes obesos  podrían explicarse por el alto costo físico asociado  con el elevado peso corporal.  En este sentido, a pesar de la asociación positiva  de los niveles  de  irisina con el índice de masa corporal, la cual al menos en los humanos se  explica  por la masa muscular, diversos estudios sugieren  que otros tejidos incluyendo al tejido adiposo podrían estar involucrados en esta materia. En un estudio con pacientes cuya patología  varía  desde anorexia hasta obesidad mórbida, la masa grasa  es  el principal factor que explica aproximadamente 30% de la variabilidad en los niveles plasmáticos de irisina, independientemente de la edad, la masa de libre de grasa, la actividad física diaria, el gasto energético en reposo  y el índice de masa corporal.  La contribución del tejido adiposo a los niveles circulantes de irisina  ha sido confirmada por un estudio molecular en ratas alimentadas ad libitum. Este estudio identifica por primera vez la expresión  y secreción   de FNDC5/irisina  por el tejido adiposo visceral y, en mayor extensión, por  el tejido adiposo subcutáneo.  Más recientemente, se ha demostrado que el tejido adiposo de  humanos  es capaz de expresar y secretar FNDC5/irisina.  Estos resultados han dado lugar a la hipótesis que el tejido adiposo puede jugar un rol en la determinación de los niveles circulantes de FNDC5/irisina en cooperación con el músculo  y que esta contribución puede variar  dependiendo de la situación fisiológica o patológica.  La participación del tejido adiposo puede ser alta en situaciones de adiposidad aumentada, como  la obesidad. A la luz de estos hallazgos, se podría postular que la tasa de secreción músculo/tejido adiposo es afectada por la situación fisiopatológica. Por lo tanto, la irisina, además del músculo, es también generada por el tejido adiposo en respuesta directa a las alteraciones en la masa de tejido adiposo.

Si el incremento en los niveles circulantes de irisina que se observa  en la obesidad representa una respuesta adaptativa  para contrarrestar los disturbios metabólicos asociados con la obesidad o juega un rol en la promoción de estos disturbios metabólicos es todavía una pregunta abierta porque ningún dato funcional de la irisina ha sido confirmado inequívocamente.  Sin embargo, se ha observado una relación directa entre irisina e insulina y una correlación inversa entre irisina y grelina, una hormona orexigénica con acción opuesta a insulina o leptina.  El potencial efecto de la irisina sobre sobre los parámetros relacionados con la homeostasis de la glucosa fue revelado  en un estudio de sujetos obesos con características de síndrome metabólico. Después del tratamiento diseñado para pérdida de peso, se encontró que al inicio de la intervención  las mayores concentraciones de irisina  estaban asociadas con  mayores reducciones en las concentraciones de glucosa e insulina, independientemente de la perdida de peso corporal.  Más aún, el mejoramiento en los parámetros metabólicos inducidos por dieta fue concomitante con una disminución en los niveles circulantes de irisina.  Adicionalmente, la irisina fue identificada como un potencial factor asociado con el progreso de la resistencia a la insulina en pacientes con re-ganancia de peso después de la pérdida inducida por dieta.  Cuando la asociación entre sensibilidad a la insulina  e irisina, entre otras hormonas relacionadas con la homeostasis del peso corporal,  fue explorada en condiciones de re-ganancia de peso, los resultados identificaron a la irisina y la leptina como factores relevantes que contribuyen  al inicio de la resistencia a la insulina.  El riesgo de resistencia a la insulina durante el periodo de mantenimiento de peso después de una intervención dietética fue mayor entre los pacientes con niveles altos  de irisina y leptina. En una condición de exceso de peso corporal, los disturbios en el metabolismo de los lípidos  también parecen ser regulados por la irisina, como ha sido sugerido por su asociación con los triglicéridos (TG) y el índice aterogénico TG/HDL-c o los niveles de Apo B.  Los niveles de irisina  disminuyeron en paralelo con estos factores aterogénicos  en los pacientes con síndrome metabólico que seguían un programa de restricción de energía.  Estos resultados apoyan la hipótesis que  el incremento en la irisina circulante  puede ser una respuesta adaptativa  para compensar la disminución en la sensibilidad a la insulina y otros disturbios metabólicos asociados con la obesidad.  Es decir, la irisina proporciona una retroalimentación fisiológica  que aumenta en situaciones metabólicas desfavorables  disparando un mecanismo compensatorio que puede   desaparecer una vez restaurado el  estado metabólico alterado   después de la pérdida de peso.

Con relación a las enfermedades metabólicas, diferentes reportes indican  bajos niveles de irisina en los pacientes con diabetes tipo 2.  Sin embargo, esta relación negativa no se ha encontrado  en individuos obesos y se ha demostrado que la irisina se correlaciona con la mayoría  de los signos de resistencia a la insulina en poblaciones no diabéticas. Por lo tanto, la respuesta adaptativa, potencialmente mediada por irisina,   para compensar las funciones metabólicas alteradas, podría ser disparada primariamente por el tejido adiposo. El tejido muscular puede participar fuertemente  en los niveles circulantes de irisina  después del ejercicio, pero el tejido adiposo podría  ser responsable  de los elevados niveles de irisina  en situaciones metabólicas atípicas como la obesidad.  En sujetos obesos, el patrón de secreción de irisina se asemeja  al de la leptina. Igual que la leptina, las concentraciones circulantes  y los niveles de expresión de irisina  en músculo y tejido adiposo  aumentan en la obesidad, sugiriendo una potencial resistencia a la irisina.  Como ocurre con la leptina y dado que la irisina también es secretada por el tejido adiposo, la disminución de sus niveles   en la diabetes tipo 2 puede ser explicada por la disminución de los depósitos de grasa del cuerpo en casos  de diabetes por deficiencia de insulina descontrolada.  También se especula que en la obesidad, la exposición de larga duración  a niveles elevados de irisina  provoca condiciones patológicas que  promueven insensibilidad a la insulina y procesos aterogénicos.  La potencial resistencia a la irisina en la obesidad  podría promover  la secreción de insulina  hasta llegar a la hiperinsulinemia y provocar resistencia a la insulina y otros desordenes asociados con la obesidad.  Esta hipótesis  es apoyada también por la asociación entre los niveles elevados de irisina y el estrés oxidativo  y los procesos inflamatorios involucrados en el inicio de la resistencia a la insulina y enfermedades cardiovasculares.  

En conclusión, la FNDC5/irisina  es expresada y secretada principalmente por el tejido muscular  cuando es estimulado por el ejercicio a través del PGC1α. El incremento en los niveles circulantes de irisina podría inducir la “marronización” de ciertas células del tejido adiposo blanco, y la activación  de los genes termogénicos  en estas células podría  mejorar el perfil metabólico  del tejido adiposo blanco, aumentar el gasto energético  del cuerpo y la tolerancia a la glucosa  así como también producir una significativa pérdida de peso. Ahora bien, varios reportes han demostrado una asociación  entre  niveles de irisina y  marcadores de adiposidad. Esto sugiere una potencial contribución  del tejido adiposo  a los niveles circulantes de la proteína. En efecto, en situaciones de obesidad, el tejido adiposo blanco es el principal contribuyente de los niveles circulantes de irisina en un esfuerzo por compensar los disturbios metabólicos disparados por el exceso  de peso corporal. Por lo tanto, los niveles de irisina se correlacionan con el índice de masa corporal y otros parámetros  de adiposidad. En esta situación patológica, la pérdida de peso y la reducción de la masa grasa podrían ser responsables  de la disminución de los niveles de irisina  que se observa después de este tipo de intervención.

Fuente: Crujeiras AB et al (2015). Irisin: “fat” or artefact. Clinical Endocrinology 82: 467-474.

El efecto disruptivo del estrés crónico

El estrés crónico es considerado uno de los factores de riesgo más significativo en la emergencia  de la depresión.  Esta relación ha motivado un buen número de estudios experimentales sobre el proceso específico por el cual la exposición  a situaciones estresantes cambia la arquitectura celular del cerebro. La exposición persistente  a situaciones estresantes es capaz de disparar la emergencia de un conjunto de alteraciones neurobiológicas incluyendo pérdida sináptica, retracción dendrítica y alteraciones de la neurogénesis, particularmente en los núcleos  involucrados en el control cognitivo y la regulación emocional. En la última década, la investigación  se ha enfocado  específicamente  en las alteraciones neuronales y en particular, las alteraciones inducidas por estrés en la composición y función de receptores ionotrópicos. Por el contrario, el rol de las glias (específicamente microglias y astrocitos) ha recibido menos atención.  La capacidad de estas células para participar activamente en –y modular- la neurotransmisión  glutamatérgica es actualmente un área de investigación  de rápida expansión.

En la corteza prefrontal y el hipocampo, los niveles de L-glutamato (Glu) aumentan después de la exposición a estresores agudos  así como después de la administración aguda y crónica de corticosterona. En la mayoría de los casos, los niveles de Glu aumentan significativamente minutos después de la exposición al estrés y tienden a permanecer elevados  hasta una hora después de finalizado el estrés. La elevación de Glu inducida por el estrés  es dependiente de glucocorticoides y la remoción de las glándulas suprarrenales bloquea la potenciación de la liberación de Glu. El estrés, además de alterar la liberación presináptica de Glu, puede provocar la reorganización de los receptores ionotrópicos postsinápticos  de Glu (GluR), NMDA y AMPA. Inicialmente, el estrés dispara un aumento de  NMDA y AMPA, pero después de la exposición prolongada al estrés  se produce una regulación hacia abajo de estos receptores. La exposición al estrés también dispara cambios en la composición de las subunidades  de los receptores en la sinapsis. Por ejemplo, el estrés agudo induce un incremento del ARNm de la subunidad GluN2B del receptor NMDA, sin cambios observables en la subunidad GluN2A. Por otra parte, la exposición al estrés crónico dispara reducciones  en las  dendrítas apicales. La atrofia de las dendritas está asociada con niveles significativos de perdida de espinas particularmente en la corteza prefrontal y el hipocampo.  Estos cambios estructurales están acoplados con alteraciones  en las corrientes excitadoras postsinápticas.  Si bien   la reducción  en la densidad de espinas juega un rol en la alteración de la liberación de Glu, también hay que tomar en cuenta las acciones rápidas (no genómicas) de la corticosterona, las cuales en conjunto con las acciones genómicas proporcionan  una potenciación rápida y sostenida  del Glu en la fase aguda. De acuerdo con estos resultados,  el estrés agudo y crónico  podría alterar la potenciación de larga duración (LTP) y la depresión de larga duración (LTD). Específicamente,  se ha demostrado que el estrés produce  alteración de la LTP en el hipocampo, mientras la LTD es facilitada en animales expuestos al estrés y a hormonas adrenales. Estos hallazgos  son considerados relevantes en los disturbios de memoria espacial inducidos por el estrés. Hay otras rutas por las cuales el estrés puede afectar la transmisión glutamatérgica como, por ejemplo, la modulación inducida por el estrés de citoquinas proinflamatorias  y por consiguiente la  producción  de  ácido quinolínico dependiente de indolamina 2,3 dioxigenasa, un agonista del receptor NMDA, y de ácido kinurénico, un antagonista del receptor NMDA.  

En la sinapsis glutamatérgica, el Glu es almacenado en vesículas en la neurona presináptica por transportadores vesiculares de Glu (VGluT). Las vesículas glutamatérgicas migran al terminal presináptico en donde se unen a  -y se asocian con- las proteínas SNARE (N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor). El conjunto de vesículas glutamatérgicas localizado en el terminal presináptico es referido como el pool de liberación rápida de Glu.  En respuesta a un potencial de acción, las proteínas SNARE facilitan la liberación de Glu en la hendidura sináptica y las moléculas de Glu difunden en el espacio extracelular. El Glu libre puede unirse a –y activar- receptores ionotrópicos (NMDA y AMPA) y receptores metabotrópicos (mGlu), lo cual resulta en potenciales de acción  o cascadas de señalización acopladas a proteína G, respectivamente. Estos receptores pueden estar localizados en el terminal postsináptico, la membrana presináptica, terminales extrasinápticos y astrocitos perisinápticos.   

Históricamente, el principal rol de los astrocitos  en la sinapsis glutamatérgica es la remoción de Glu. En el centro de esta actividad  están dos transportadores de Glu localizados en la membrana de los astrocitos, conocidos como transportadores de aminoácidos excitadores (EAAT1 y EAAT2), los cuales pertenecen a una familia de transportadores de Glu que intercambian una molécula de Glu con dos o tres iones Na⁺ y un ion H⁺ por un ion K⁺. Los EAAT remueven aproximadamente 90% del Glu liberado en la sinapsis. En los astrocitos, el Glu es convertido por la enzima glutamina sintetasa en glutamina, la cual es liberada hacia la neurona presináptica para la formación y el re-uso del Glu. Los transportadores de Glu de las neuronas (GluT3)  también participan en la remoción de Glu.

Los astrocitos también responden al Glu sináptico  generando ondas de Ca²⁺ que pueden propagarse por distancias significativas y servir como medios de comunicación entre las células del sistema nervioso central vía liberación de ATP. Estas ondas pueden inducir elevaciones de Ca²⁺ en neuronas y microglias distantes y pueden modular directamente su función, afectando las respuestas neuronales a los neurotransmisores y la quimioatracción microglial. La propagación de las ondas de Ca²⁺ a través de poblaciones de astrocitos modula la acción de las microglias.  Es posible que este mecanismo exista como una forma de  comunicar a las microglias locales y distantes  la magnitud de la transmisión glutamatérgica en sinapsis simples  y múltiples, permitiendo su rápida respuesta en el caso que las concentraciones alcancen umbrales tóxicos. Las ondas de Ca²⁺ son una forma efectiva de comunicación entre astrocitos y microglias porque la vida media del Glu y el ATP extracelulares es relativamente corta. Por otra parte, estudios recientes demuestran que los astrocitos también liberan Glu en las neuronas para modular directamente la función glutamatérgica. Los astrocitos poseen la maquinaria requerida para almacenar y liberar Glu incluyendo VGlut1/2 y proteínas SNARE. La liberación de Glu por los astrocitos ocurre en respuesta a las elevaciones intracelulares de Ca²⁺ y es capaz de inducir la activación sincrónica  de varias neuronas a través de receptores NMDA. Esto proporciona al astrocito un mecanismo por el cual  puede orquestar la activación de numerosas células  del sistema nervioso central, modulando directamente la activación de un determinado número de terminales sinápticos.

El conocimiento del rol de las microglias  en la neurotransmisión ha evolucionado sustancialmente. Actualmente se acepta que los procesos microgliales hacen contacto directo con los elementos sinápticos con una frecuencia que depende  de la actividad sináptica. Un estudio reciente demuestra que la actividad  de una microglia puede ser modificada significativamente  por cambios en la experiencia visual y que la privación de luz incrementa marcadamente la frecuencia de contactos microglia-sinapsis. Esta observación, entre otras,  ha servido para extender el concepto de sinapsis tripartita  a cuatripartita, reconociendo la actividad sináptica de la microglia. Los ratones que carecen de microglias exhiben déficit de aprendizaje  y disminución  de la formación de sinapsis dependientes del aprendizaje.  Con  relación al rol especifico de las microglias en la señal glutamatérgica, varios estudios han identificado GluR y mGluR en estas células. La aplicación de Glu o de agonistas de receptores AMPA y NMDA induce  la reorganización estructural de las microglias, disparando un incremento en el número de ramas y en la longitud de los procesos. Las microglias también responden con vigorosos cambios funcionales y morfológicos a la liberación de ATP estimulada por Glu, un efecto que parece depender de receptores purinérgicos P2Y12. Por otra parte, las microglias responden al daño tisular aclarando Glu con sus propios EAAT. Hay evidencia que las microglias poseen EAAT, cuya expresión ha sido identificada principalmente en condiciones neuropatológicas con las microglias actuando de una manera neuroprotectora en el aclaramiento del Glu extracelular en situaciones de trauma cerebral e isquemia que se caracterizan por concentraciones neurotóxicas de Glu extracelular. Es conocido que el Glu actúa como una señal de alarma microglial iniciando la quimioatracción  a través de un mecanismo dependiente de ATP-P2Y12. Las microglias, a su vez, pueden dirigir la modulación mediada por astrocitos de la actividad sináptica glutamatérgica. La activación  de la microglia dispara la liberación de ATP microglial, el cual  a su vez dispara la liberación de ATP    en los astrocitos  a través de una ruta dependiente de P2Y1.

La reducción en la expresión  de la proteína acídica fibrilar glial (GFAP) es  una de las consecuencias de la exposición al estrés crónico y ha sido demostrada consistentemente en corteza prefrontal  e hipocampo en modelos animales y en tejidos postmorten de sujetos con depresión. En casi todos los casos, la reducción  en GFAP ha sido atribuida a la pérdida de astrocitos en estas regiones cerebrales. Sin embargo, la evidencia reciente indica que el estrés crónico más que provocar la pérdida celular induce una atrofia  significativa del citoesqueleto del astrocito. Más aún, hay una relación bien documentada entre la GFAP del citoesqueleto y los EAAT del astrocito. Específicamente, el EAAT1 se une directamente a la GFAP. Este hallazgo sugiere la posibilidad que la GFAP  tenga un rol central en la función óptima del astrocito y el aclaramiento de Glu. Una ruta adicional por la cual el estrés crónico puede influir en la expresión de los EAAT es a través de la modulación de aquaporina-4 (AQP4).  La AQP4 ha sido relacionada  con el reclutamiento diferencial de astrocitos en la inflamación y recientemente se ha demostrado que puede formar un complejo macromolecular con el EAAT2.  Esta posibilidad ha sido  razonablemente sustentada en ratones que carecen de AQP4, los cuales exhiben  una reducida expresión  de GFAP y niveles bajos de EAAT2 en el hipocampo.  Es posible, entonces, que la atrofia del citoesqueleto inducida por el estrés crónico esté relacionada con cambios en la señal glutamatérgica y en la captación de Glu. Consistentes con esta posibilidad, varios estudios han reportado que la exposición al estrés o a la corticosterona es suficiente para inducir cambios  en la expresión de EAAT.

El estrés crónico también altera la señal purinérgica.  Este cambio es muy relevante porque el ATP y los productos de su degradación extracelular (colectivamente referidos como purinas) constituyen un potencial mecanismo para el control de la transmisión glutamatérgica dependiente de  las glias. Varios estudios han demostrado que el estrés crónico suprime la expresión  del receptor P2X7, presente en los astrocitos y cuya activación aumenta la liberación de Glu.  La expresión de los receptores ionotrópicos de Glu también es alterada por la exposición al estrés crónico, con pérdida de receptores NMDA y disminución en la expresión de la subunidad GluA1 del receptor AMPA.

En conclusión, los hallazgos que confieren al estrés crónico un rol disruptivo y/o modificador de ciertos aspectos del control glial  sobre la señal glutamatérgica  han sido reconocidos por varios grupos de investigadores por su relevancia en el entendimiento de la depresión.  Sobre la base de la evidencia acumulada, el estrés crónico puede ser asociado con un grupo crítico de eventos neurobiológicos involucrados en la pérdida de astrocitos, alteraciones de la liberación de Glu y la emergencia de niveles excesivos de Glu extracelular  que disparan la excitotoxicidad. Numerosos estudios clínicos  proporcionan abundante evidencia  que apoyan esta posición, los estudios de neuroimagen, por ejemplo,  indican que los individuos  con depresión exhiben significativa pérdida de células a largo plazo.  Las investigaciones de los últimos años han identificado claramente que los astrocitos son profundamente dañados  por la exposición al estrés crónico. Los transportadores de Glu, EAAT 1 y 2, específicos de las glias representan actualmente los candidatos más obvios  para entender cómo el estrés altera las interacciones glia-neurona.

Fuente: Mayhew J et al (2015).  Astrocyte and microglial control of glutamatergic signalling: a primer on understanding the disruptive role of chronic stress. Journal of Neuroendocrinology 27: 498-506.