Los efectos de la oxitocina en el miometrio

La oxitocina (OT)  es un neuropéptido  de nueve aminoácidos  sintetizado por las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo cuyos axones terminan  en el lóbulo posterior de  la hipófisis, tiene acciones centrales y periféricas y roles en muchos procesos fisiológicos y patológicos.  La OT es producida como un pre-propéptido, el cual es sometido a varias modificaciones hasta llegar al péptido maduro. Estas modificaciones tienen lugar durante el transporte axonal hacia  el lóbulo posterior de la hipófisis de donde es liberada por exocitosis a la circulación en respuesta a una variedad de estímulos. La OT también es sintetizada por tejidos  periféricos como el útero, el cuerpo lúteo, la placenta y los testículos.

El receptor de oxitocina (OTR) pertenece a la clase 1 (tipo rodopsina) de receptores acoplados a proteína G. En el útero, la proteína Gα_q/11 se acopla a la fosfolipasa C-β, la cual controla la hidrólisis del fosfoinositido-bis-fosfato (PIP₂) en inositol-tris-fosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). Estos, a su vez, controlan la movilización de Ca²⁺ de los depósitos intracelulares en el retículo sarcoplásmico (RS) y la activación de la proteína kinasa tipo C (PKC), respectivamente. La liberación de Ca²⁺ del RS provoca la contracción del músculo liso a través de la estimulación  de la calmodulina dependiente de Ca²⁺ que a su vez activa la kinasa de la cadena liviana de miosina (MLCK). La posterior fosforilación  de las cadenas livianas de miosina por la MLCK desencadena el ciclo de puentes cruzados y la generación de fuerza. El mecanismo descrito es considerado la ruta clásica de la estimulación uterina por la oxitocina. Sin embargo, está claro actualmente que el mecanismo de acción de la OT es más complejo.

Las evidencias acumuladas hasta el presente sugieren que la entrada de Ca²⁺ extracelular también contribuye  al aumento de Ca²⁺ intracelular libre inducido por la OT. Los canales de Ca²⁺ operados por voltaje (VOCC) también llamados canales de Ca²⁺ tipo L son los principales canales iónicos involucrados  en la entrada  de Ca²⁺ en el miometrio y son esenciales para  la actividad espontánea, fásica. Los cambios en el potencial de membrana, durante los potenciales de acción, provocan la apertura  de estos canales VOCC  y la entrada de Ca²⁺. Estudios recientes sugieren que la OT afecta la actividad de los canales tipo L indirectamente, a través de la apertura  de otros canales catiónicos (canales de Cl^- activados por Ca²⁺, por ejemplo) o bien a través de una entrada capacitativa  de Ca²⁺, la cual podría provocar la despolarización  de la membrana y la posterior apertura de los VOCC. Hay evidencia sustancial que apoya la hipótesis  que la OT aumenta la entrada de Ca²⁺ a través del proceso conocido como entrada capacitativa  o entrada  de Ca²⁺ operada por almacenamiento (SOCE), la cual es distinta  a la entrada de Ca²⁺ operada por voltaje  y describe un proceso  de depleción de los depósitos internos de Ca²⁺ acoplado a rutas  de entrada de Ca²⁺. Este proceso puede ser estimulado por la inhibición de las bombas de los depósitos de Ca²⁺ como la Ca²⁺-ATPasa de retículo sarcoplásmico y endoplásmico, SERCA. La OT puede causar liberación  de Ca²⁺ del RS y disminuir el contenido de Ca²⁺ en el RS, lo cual podría disparar la entrada capacitativa de Ca²⁺. Entonces, en condiciones fisiológicas, el aumento sostenido de Ca²⁺ en el citosol  es indicativo de la liberación de Ca²⁺ de los depósitos  y de la entrada de  Ca²⁺ a través de los canales tipo L. Otro mecanismo que puede afectar  la señal de Ca²⁺ y por consiguiente la contracción es la modulación de la salida de Ca²⁺  a través de la membrana plasmática. En el miometrio esto ocurre vía intercambio Na⁺-Ca²⁺ y la Ca²⁺-ATPasa  de la membrana. La OT inhibe la Ca²⁺-ATPasa y la salida de Ca²⁺ prolongando la elevación intracelular de Ca²⁺.

En las células de músculo liso  uterino, la fuerza de la contracción depende del balance entre las actividades  de la MLCK y la fosfatasa  de la cadena liviana de miosina (MLCP).  La fosforilación de las cadenas livianas  por la MLCK es responsable de la contracción, mientras que la desfosforilación por la MLCP  es responsable de la relajación. La OT dispara la activación de proteínas Rho (una familia  de proteínas Ras) que regulan las interacciones acto-miosina y la sensibilidad al Ca²⁺ de las proteínas contráctiles en el músculo liso. En el miometrio, la proteína RhoA es activada primariamente  a través de la proteína Gα_12/13 lo cual a su vez dispara la activación de la Rho kinasa (ROCK).  La ROCK inhibe la MLCP fosforilando  su subunidad de unión a la miosina y, por consiguiente, también inhibe la desfosforilación  de las cadenas livianas de miosina. Esto produce un mayor nivel de fosforilación de las cadenas livianas de la miosina y `de tensión con un nivel dado de Ca²⁺. La fosforilación de la miosina para aumentar la contracción  de una manera independiente de Ca²⁺  es conocida como “sensibilización” al Ca²⁺. Adicionalmente, la PKC activada por el DAG también puede afectar la actividad MLCP directamente por fosforilación de la fosfatasa  o vía  inhibidor de la fosfatasa 1-activada por la kinasa C- 17 kDa (CPI-17),  un inhibidor específico de la MLCP de músculo liso. La OT también modula la contracción miometrial  de una manera independiente del aparato contráctil. Por ejemplo, la OT incrementa la expresión de  conexina, la principal proteína de las uniones gap. En el miometrio, la expresión de estas uniones gap  facilita la coordinación  y sincronía  de las contracciones  durante el trabajo de parto.

En tejidos como el amnios y la decidua la señal OTR ha sido bien documentada.  Por ejemplo, la unión de OT a su receptor aumenta significativamente en las membranas fetales humanas con el inicio del trabajo de parto.  Asimismo, el gen OT y la expresión de OTR han sido demostrados en el corión y la decidua de humanas.  El tratamiento de la decidua humana  con OT resulta en la estimulación  de la producción de prostaglandina F_2α, un modulador clave de la contracción miometrial.  El mecanismo para esto puede involucrar  a la proteína kinasa  activada por mitogenos (MAPK).  Esto sugiere que existe un rol complementario de la señal OT/OTR en los tejidos uterinos, la OT interactúa   directamente con el miometrio en la estimulación de las contracciones uterinas e indirectamente  a través de la producción de prostaglandinas en otros tejidos.

La regulación de la actividad uterotónica de la OT puede ser considerada en dos aspectos; (i) cambios en la concentración  de OT en la circulación y (ii) cambios en la expresión o la sensibilidad del OTR.  En la mayoría de animales, inmediatamente antes del inicio del trabajo de parto, la OT es liberada por la neurohipófisis  en la circulación materna. Sin embargo, en humanos, no hay  evidencia consistente para apoyar un incremento significativo en la concentración de OT materna  previa al inicio del trabajo de parto. Un pico de OT en el segundo y el tercer estadio del trabajo de parto  ha sido reportado, pero solamente en pocas mujeres.  Discretas fluctuaciones (pulsos) en la concentración de OT en humanos han sido detectadas sólo en algunos estudios. Dado que la OT es también producida localmente por tejidos intrauterinos, la proximidad de estos tejidos  al miometrio sugiere que una señal paracrina  de la OT en los tejidos intrauterinos podría contribuir al inicio y/o progreso  del trabajo de parto.  Esto podría proporcionar una explicación  para la ausencia de cambios  en la concentración de OT en la circulación materna. Por otra parte, la OT circulante no parece ser esencial  para el trabajo de parto en humanas pues éste ocurre normalmente  en casos de disfunción hipofisiaria materna o en ausencia de OT procedente de la circulación fetal  en el caso de feto anencefálico.

En humanas, la expresión del OTR  en el miometrio es baja en la  gestación temprana, aumenta hasta 12 veces  entre las semanas 37 y 41 y alcanza su máxima expresión en el inicio del trabajo de parto. La expresión  de OTR  también aumenta en corion y decidua  durante el parto. En el miometrio, la expresión de OTR  es mayor en el fondo que en el segmento inferior del útero. Esta distribución espacial  de OTR   podría favorecer un incremento de la fuerza contráctil  en el fondo uterino, mientras el segmento inferior  se mantiene relajado, lo cual ayuda al descenso y al paso del feto durante el trabajo de parto. Entonces, un cambio en la expresión de OTR (cantidad y localización) más que la concentración de OT es importante para el inicio y progreso del trabajo de parto. Los niveles de OTR postparto  disminuyen rápidamente en corion, decidua y útero. Por el contrario, en la glándula mamaria, aumentan los sitios de unión a OT en el postparto y durante la lactancia. Esto sugiere que la disminución postparto de OTR en el útero puede ser necesaria para prevenir la actividad contráctil  uterina no deseada  en respuesta  a la producción de OT durante la lactancia.

La concentración  de ARNm de  OTR es hormonalmente regulada. El consenso general es que los estrógenos incrementan la cantidad  de ARNm de OTR  y la progesterona suprime la expresión de OTR. En humanas, sin embargo, el mecanismo de la regulación esteroidal  de la expresión de OTR  no es completamente entendido y no hay evidencia  que apoye un cambio significativo  en las concentraciones circulantes de estrógenos o progesterona  o un cambio en la relación estrógeno/progesterona como se ha visto en roedores. En cambio, se considera que en las humanas ocurre una “caída funcional de progesterona” que resulta del metabolismo local de la progesterona, un cambio en la relación de expresión  de las isoformas de los receptores de progesterona (PRA/PRB) y una expresión alterada  de cofactores del receptor. Por otra parte, el contenido de colesterol  de la membrana plasmática puede regular la afinidad y la estabilidad  del OTR  y por lo tanto afectar la señal del receptor.  El OTR se localiza principalmente en dominios ricos en colesterol  (también conocidos como balsas lipídicas), que a menudo son ricas en la proteína caveolina, formando invaginaciones de la membrana plasmática conocidas como caveolas. Estos OTRs  muestran una mayor afinidad por la unión de OT. En el miometrio, la modulación del colesterol de la membrana causa  cambios profundos  en la contractilidad  miometrial, incluyendo las contracciones estimuladas por la OT. El hecho que el OTR sea regulado por las propiedades biofísicas de la membrana  sugiere que cualquier perturbación  de estas puede tener importantes implicaciones para el parto. La progesterona inhibe la esterificación y el transporte de colesterol en la membrana plasmática, lo cual podría reducir  el contenido de colesterol en las caveolas. Por lo tanto, la presencia continua de una alta concentración de progesterona durante la gestación podría  mantener los OTRs en un estado de baja afinidad. Sin embargo, la “caída de progesterona”  restaura el transporte de colesterol y por consiguiente incrementa el contenido de colesterol en la caveolas.  La respuesta  de los OTR podría entonces aumentar al pasar a su estado de alta afinidad.

El estiramiento del miometrio  es un estimulo para el incremento  de la expresión de OTR. El incremento de la distensión uterina puede ayudar a explicar la alta tasa de parto pre-término en casos de polihidramnios y embarazo múltiple, particularmente  si el útero es sometido a un alto grado  de estiramiento en la gestación.  La respuesta a la OT durante el trabajo de parto por el miometrio de mujeres con embarazo post-término (< 41 semanas + 3 días) es significativamente menor  que en el miometrio de mujeres con embarazo a termino, lo cual puede ser consecuencia  de la disminución  de la expresión de OTR en este tejido. Por otra parte, la exposición continua o prolongada del miometrio a la OT provoca una respuesta reducida asociada con pérdida de sitios de unión a la OT o a internalización del OTR. La pérdida de OTR también ha sido demostrada durante el parto inducido con OT.

La arginina vasopresina (AVP) es producida por  neuronas magnocelulares  del hipotálamo adyacentes a las neuronas  que producen OT. En humanos, los péptidos OT y AVP son estructuralmente similares, cada uno tiene nueve aminoácidos y un puente disulfuro y solo difieren en dos aminoácidos (posiciones 3 y 8). Los receptores de AVP (V_1aR, V_1bR y V₂R) son acoplados a proteína G y tienen alta homología con los OTRs.  La AVP se une a su propio receptor y al OTR y la OT además de unirse al OTR, también puede activar los receptores de AVP. La AVP induce la contracción del útero en animales y humanas. Este efecto es mediado por el V_1bR. El miometrio de las humanas es más sensible a la AVP que a la OT y la expresión de V_1bR en el miometrio se mantiene alta durante la gestación.  La AVP fetal también es producida durante el progreso del trabajo de parto  y en respuesta al estrés fetal. La reactividad cruzada  de receptores y péptidos tiene consecuencias importantes  para las terapias farmacológicas durante el trabajo de parto.

El rol de la OT como agente inductor del trabajo de parto no debe ser confundido con su rol en el aumento del trabajo de parto. Se estima que 20-30% de las mujeres reciben inducción del trabajo de parto, de las cuales menos de las dos terceras partes tienen un parto sin ninguna otra intervención y sólo 22% de ellas requieren de cesárea.   La OT ha sido usada sola, en combinación con amniotomía, o siguiendo al ablandamiento cervical con otros métodos farmacológicos o no farmacológicos. Los estudios sugieren que la OT iv sola no debe ser usada para la inducción del trabajo de parto porque, cuando se compara con el uso de prostaglandina E₂ vaginal como agente inductor, la OT sola resulta en menos partos vaginales dentro de las primeras 24 horas  y mayor porcentaje de cesáreas. Actualmente, el uso de infusión de OT es secundario al tratamiento con prostaglandina, después del ablandamiento del cérvix.  Por otra parte, aunque la OT es ampliamente usada en obstetricia, se carece de consenso con respecto a su dosis óptima, tiempo de administración, seguridad y eficacia. Estudios recientes in vivo  han reportado que la concentración plasmática de OT óptima y la respuesta contráctil uterina máxima  se alcanza después de 40 minutos de infusión, lo que sugiere que la vida media de la OT es de 10-15 minutos y que los intervalos   de 30-40 minutos  para aumentar la tasa de infusión son los más indicados en términos  de eficacia y seguridad. Sin embargo, hay mucha variación en la respuesta de la mujer  a la OT. En una misma mujer, la reacción del útero a la OT puede variar  de un día para otro. Esto sugiere que en algunos casos el útero  debería tener períodos de  reposo  más que requerir de una infusión continua de OT que resulte en poco progreso del trabajo de parto.  Más aún,  si la naturaleza de la liberación  de OT por la neurohipófisis es pulsátil,  una manera más fisiológica de administrar la OT podría ser a través de una infusión pulsátil.

Cada ciclo contracción-relajación  del útero causa una disminución o interrupción intermitente en el flujo sanguíneo, lo cual disminuye el intercambio de oxígeno entre la madre y el feto. En condiciones fisiológicas, la unidad feto-placentaria puede tolerar estos cambios y a mayor intervalo entre las contracciones, mayor tiempo para la perfusión de  la placenta y por consiguiente mayor aporte  de oxígeno al feto.  Sin embargo, la infusión de OT puede producir una hiperestimulación  uterina y si la actividad uterina es excesiva y sus efectos exceden  la capacidad de la unidad feto-placentaria para compensar la hiperactividad uterina, se reduce el aporte de oxígeno al feto, lo cual puede provocar hipoxemia fetal intraparto. La OT también es capaz de causar contracciones tetánicas del miometrio que pueden resultar en muerte fetal.

En conclusión, la OT tiene un rol central en la regulación del parto porque induce la contracción en el miometrio. La activación del OTR dispara una variedad de eventos para estimular la contracción del miometrio, especialmente elevando el Ca²⁺ intracelular. Esto incluye liberación de Ca²⁺ de los depósitos intracelulares mediada por IP₃, entrada de Ca²⁺ operada por almacenamiento  y entrada de Ca²⁺ operada por voltaje. La actividad del  OTR es regulada por cambios en la expresión, desensibilización y cambios locales en la concentración de OT.

Fuente: Arrowsmith S y Wray S (2014).  Oxytocin: its mechanism of action and receptor signaling in the myometrium. Journal of Neuroendocrinology 26: 356-369.