Estrés y eje reproductivo

Varios estudios han demostrado que la reactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) adulto puede ser alterada tempranamente en la vida por diferencias en el cuidado materno. En ratas de laboratorio, la manipulación neonatal, la cual consiste en períodos  de separación diaria de madre y crías (usualmente menos de 15 minutos) antes del destete y la separación materna, la cual incluye el retiro repetido  de las crías o la madre por 3 a 8 horas por día durante las primeras dos semanas postnatales pueden alterar la conducta reproductiva de varias maneras. Por otra parte, es conocido que los esteroides gonadales modulan activamente la función del eje HHA en adultos. Los estudios con ratas hembras han encontrado niveles elevados  de hormona adrenocorticotropina (ACTH) por estrés agudo en el proestro. En monas, el estradiol  incrementa los niveles de ACTH y cortisol y en mujeres, el ejercicio aumenta los niveles de ACTH y arginina vasopresina solamente en la fase luteal media  cuando las hormonas ováricas están aumentadas. En ratas machos, la testosterona disminuye la respuesta de los glucocorticoides y la ACTH al estrés. Más aún, la gonadectomía  incrementa los niveles de glucocorticoides y ACTH  en ratas machos  y esto puede ser normalizado  con el tratamiento  con andrógenos. Estos datos  sugieren  que los esteroides gonadales modulan al eje HHA en ambos sexos.      Por el contrario, la activación del sistema estrés, especialmente el estrés crónico,  tiene un efecto inhibitorio sobre la secreción de hormonas gonadales. Por ejemplo, el estrés y las hormonas del estrés inhiben la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo y los glucocorticoides inhiben la liberación de hormona luteinizante (LH) en la hipófisis y la secreción de estrógenos y progesterona por el ovario y de testosterona por el testículo. En las hembras, el estrés actúa  mediando  la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) a través de la activación  de una ruta neural simpática que se origina en el hipotálamo y libera noradrenalina en el ovario. El efecto deletéreo que esta ruta simpática  puede tener sobre el ovario es uno de los principales efectos del estrés sobre el eje HHG.

Los estudios epidemiológicos en humanos y experimentales en animales  demuestran que las experiencias sociales en la vida temprana influyen en el funcionamiento de los procesos fisiológicos  en la adultez. En este sentido, la separación materna es un buen modelo animal de estrés en la vida temprana. La separación materna produce efectos significativos en la fisiología reproductora masculina como latencias de intromisión más largas  y una reducción en el porcentaje de eyaculaciones, pero no afecta la función reproductora femenina. Por otra parte, la manipulación neonatal reduce la conducta sexual  en machos y hembras, disminuye la receptividad sexual,  incrementa la frecuencia de ciclos estrales anovulatorios y altera los perfiles de varias hormonas relacionadas con la ovulación  y la conducta sexual. Estos hallazgos sugieren  que la calidad de los cuidados recibidos durante el período postnatal temprano  programa al eje HHG en las ratas e influye en la conducta sexual, especialmente en ratas hembras. También las áreas cerebrales involucradas en el control del eje HHG y la conducta sexual (hipotálamo ventromedial y núcleo periventricular ventral anterior) muestran menor expresión de ERα, lo cual se correlaciona con fallas en la estrategia reproductiva de estos animales. Se ha propuesto que  el cuidado maternal induce modificaciones internas que pueden programar las estrategias reproductivas en la rata hembra. Esta programación neuroendocrina apunta hacia una mayor fecundidad.

La estimulación del núcleo paraventricular del hipotálamo  viaja por una ruta multisináptica al ganglio celíaco, el cual emite proyecciones al ovario como fibras simpáticas postganglionares que regulan la esteroidogénesis y el desarrollo folicular temprano. Los cambios crónicos (disminución o incremento) en la descarga simpática del ovario pueden causar alteraciones profundas en la función ovárica. Dado que los nervios simpáticos estimulan la secreción  de andrógenos en el ovario, existe la posibilidad que la hiperactividad  de los nervios simpáticos pueda participar en el desarrollo y mantenimiento de quistes ováricos. La potencial contribución del sistema nervioso simpático al síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) ha sido sugerida en varios estudios, especialmente a partir del hallazgo del  aumento de la secreción de andrógenos y progesterona por la noradrenalina en el ovario. De acuerdo con esta hipótesis, el exceso de andrógenos en la vida temprana puede proporcionar un medio hormonal que resulta en PCOS en la adultez, pues el PCOS está altamente asociado con condiciones en las cuales el feto ha sido expuesto a altas cantidades  de esteroides sexuales durante el embarazo. El hecho de que el ovario  se comunique con el hipotálamo  a través  de una ruta multisináptica implica que un estimulo  de origen central podría afectar la función del ovario de una manera independiente del control  mediado por las gonadotropinas. Por ejemplo, el frío, agudo o crónico,  ha sido descrito como un estresor  que activa el sistema nervioso simpático y altera la función del ovario. Cuando el frío afecta por más de cuatro semanas a un grupo  de folículos se acelera la transición de folículos antrales a folículos preovultorios que no son capaces de ser liberados en la ovulación y por tanto se convierten en folículos con apariencia prequística, los cuales expresan un compartimento de células tecales hipertrofiado en paralelo con incrementos en la concentración de noradrenalina en el ovario. La relación directa entre la activación del receptor β-adrenérgico  y el desarrollo de quistes en el ovario fue demostrada por la capacidad del propronalol (un antagonista β-adrenérgico) de revertir la condición hiperandrogénica  y la formación de quistes en el ovario. En resumen, el eje neural que se origina en el núcleo paraventricular del hipotálamo controla la función  del ovario  y los cambios en la actividad de esta red neural  regulan la ovulación. Por lo tanto, el estrés, especialmente el estrés crónico, puede ser perjudicial para la reproducción.

Estudios recientes han demostrado que las ratas hembras secretan más CRH y más glucocorticoides  que los machos en respuesta a un mismo estímulo. Las hormonas gonadales son, al menos en parte, responsables de estas diferencias sexuales, la administración de andrógenos disminuye la secreción de ACTH  y glucocorticoides, mientras que la administración de estrógenos la incrementa. En humanos sin enfermedad psiquiátrica, la diferencia sexual en la función del eje HHA es menos aparente y a menudo los hombres muestran niveles similares de cortisol que las mujeres en respuesta a varios estresores agudos. Sin embargo, varios trastornos asociados con el estrés crónico son más frecuentes en mujeres que en hombres, incluyendo depresión y desordenes relacionados con ansiedad. La depresión frecuentemente está asociada con anormalidades del eje HHA y los niveles de  cortisol tienden a ser mayores en las mujeres deprimidas que en los hombre deprimidos.

Varias líneas de evidencias apoyan una influencia  estimuladora de la serotonina (5-HT) sobre el eje HHA en humanos y roedores, mediada en parte  por el subtipo de receptor 5-HT_1A. El dimorfismo sexual en la función del eje HHA y en el sistema 5-HT proporciona evidencia para sugerir que el sistema 5-HT cerebral  tiene un potencial mayor para  estimular al eje HHA en las hembras  que en los varones. Las hembras expresan mayores niveles  de 5-HT y/o metabolitos que los varones en tallo cerebral, sistema límbico y corteza cerebral en condiciones basales y en respuesta  a varios estímulos. Por otra parte, los estrógenos disminuyen la función de los receptores 5-HT_1A  en sitios presinápticos  e incrementan la expresión de estos receptores en sitios postsinápticos en animales no estresados. Los receptores 5-HT_1A  presinápticos  (somatodendríticos) disminuyen la excitabilidad  de las neuronas del rafe y reducen la síntesis y liberación de 5-HT en estas células, mientras que los receptores 5-HT_1A postsinápticos (heteroreceptores) median la transferencia de señal  a neuronas no serotoninérgicas del cerebro anterior. Entonces, el efecto estimulador de la 5-HT sobre el eje HHA podría reflejar las influencias inhibidoras y estimuladoras  del receptor 5-HT_1A sobre el núcleo paraventricular  del hipotálamo y sus circuitos. El receptor 5-HT_1A no sólo maneja el efecto estimulador de la serotonina sobre el eje HHA sino que también es un determinante crítico de la respuesta antidepresiva de la serotonina.

Los estudios con macacus rhesus hembras demuestran que el  estrés crónico produce en las hembras socialmente subordinadas un fenotipo conductual con un eje HHA hipersensible a los efectos moduladores de los estrógenos y una disminución  en el potencial de unión de los receptores 5-HT_1A en hipocampo e hipotálamo  que es restaurada o invertida por el reemplazo de estrógenos. En humanos, la reducción central  de receptores 5-HT_1A está asociada con psicopatologías. Esto puede ser particularmente relevante  en mujeres marginadas por su bajo estatus socioeconómico sometidas a estrés psicosocial prolongado y afectadas desproporcionadamente por psicopatologías.

En conclusión, existe una relación reciproca entre los ejes HHA y HHG, la activación de uno de ellos afecta la función del otro y viceversa. Por ejemplo, la testosterona y los estrógenos modulan la respuesta del eje HHA, mientras que la activación del sistema estrés, especialmente el estrés crónico, tiene un efecto inhibitorio sobre la secreción de estrógenos y progesterona. Las alteraciones en el cuidado maternal  pueden tener efectos significativos sobre la fisiología de los ejes HHA y HHG y la conducta en la adultez. Las acciones de las hormonas gonadales para mediar las respuestas adaptativas, neuroendocrina y conductual, pueden ser alteradas por la exposición al estrés crónico. El estrés media la actividad del eje HHG en mujeres adultas  a través de la activación  de una ruta neural simpática que se origina en el hipotálamo y libera noradrenalina en el ovario, lo cual conduce a ciclos anovulatorios y al desarrollo de quistes. En la dirección contraria, las diferencias sexuales y los esteroides sexuales regulan al eje HHA. Por ejemplo, aunque la serotonina tiene un efecto estimulador mediado por receptores 5-HT_1A sobre el eje HHA en humanos y roedores, solamente los roedores machos responden a los antagonistas 5-HT_1A incrementando la respuesta de los glucocorticoides al estrés. Por otra parte, los estrógenos disminuyen la función de los receptores 5-HT_1A presinápticos  e incrementan la expresión de estos receptores en sitios postsinápticos. Estos mecanismos podrían explicarla la mayor respuesta del eje HHA de las  hembras con respecto a la de los varones.

Fuente: Toufexis D et al (2014). Stress and the reproductive axis. Journal of Neuroendocrinology 26: 573-586.