La vitamina D y la reproducción masculina

La vitamina D es una molécula de señalización muy versátil y los órganos reproductores masculinos forman parte de sus nuevos blancos. La forma inactiva  de la vitamina D (colecalciferol) es sintetizada en la `piel a partir  de la conversión  del 7-dehidrocolesterol por los rayos ultravioleta B.Dos hidroxilaciones sucesivas del colecalciferol dar lugar a la forma activa de la vitaminaD, 1α,25dihidroxivitamina D₃ (o calcitriol).  La primera etapa consiste en una 25-hidroxilación por la enzima hepática CYP2R1 y la segunda etapa, es una 1α-hidroxilación por la enzima renal CYP27B1. La expresión espacial de estas enzimas  no está restringida al hígado y al riñón y el metabolismo extra-renal  de la vitamina D está involucrado en funciones paracrinas y autocrinas. La enzima CYP24A1 inactiva todas las formas circulantes de vitamina D. El calcitriol se une y activa al receptor de vitamina D (VDR), el cual forma un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR). Este complejo reconoce  a los elementos  de respuesta  de la vitamina D (VDRE) en la región promotora de los genes y regula la transcripción. El VDR también es mediador de efectos no genómicos rápidos del calcitriol.

La respuesta al calcitriol en los órganos reproductores masculinos depende de sus niveles circulantes y de la expresión celular de CYP2R1, CYP27B1 y CYP24A1. La presencia de las enzimas que metabolizan la vitamina D indica que  los órganos reproductores pueden modular la respuesta al calcitriol, lo cual es apoyado por las altas concentraciones de 25-hidroxivitamina D, calcitriol y 24,25 dihidroxivitamina D en testículo y epidídimo. Las enzimas 1α-hidroxilasa (CYP27B1) y 25 hidroxilasa (CYP2R1) son altamente expresadas en el testículo. CYP2R1 es expresada en células de Leydig y células germinales y en los humanos su expresión relativa en el testículo  es mayor que en el  hígado. Las proteínas transmembrana LRP-2 (también conocida como megalina) y cubulina facilitan la entrada celular de la fracción esteroide unida a proteína en riñón, próstata y mama. Ambas proteínas son expresadas en el tracto reproductor masculino y pueden facilitar la entrada de la 25-hidroxivitamina D.En humanos, el VDR es expresado principalmente en células germinales y células de Sertoli fetales o inmaduras.  El VDR y las enzimas  que metabolizan la vitamina D también son expresados  en los diferentes segmentos del epidídimo, la próstata y la vesícula seminal. El epidídimo regula la composición del fluido alrededor de los espermatozoides durante la transición  a través del caput, el cuerpo y la cola. La concentración de calcio disminuye mientras que la de fosfato aumenta en el fluido desde la parte proximal hacia la parte distal del epidídimo, lo cual puede ser importante para la maduración y la inducción de la motilidad de los espermatozoides. Durante la eyaculación, los espermatozoides se encuentran con las secreciones de la próstata y la vesícula seminal y una concentración de calcio más de dos veces mayor que la del plasma, lo cual prepara al espermatozoide para el cambio ambiental en el tracto reproductor femenino. El efecto de la vitamina D  en el epidídimo  puede ser  comparable con su efecto en el riñón. La principal función de la vitamina D en el riñón  es el transporte transcelular  de calcio e involucra la acción de TRPV5, TRPV6, calbindina,  PMCA1 y NCX1. El epidídimo expresa TRPV6 y su deficiencia altera la absorción de  calcio, lo cual resulta en baja motilidad de los espermatozoides e infertilidad.

La testosterona es producida por las células de Leydig del testículo. La concentración de testosterona es 100 veces mayor en el testículo que en el plasma y su biosíntesis es controlada  por la gonadotropina coriónica en la vida fetal temprana hasta que la hipófisis comienza a secretar hormona luteinizante (LH). La LH induce la esteroidogénesisincrementando la producción de AMPc y la concentración intracelular de Ca²⁺ en las células de Leydig y el calcitriol puede ejerce una influencia modulando esta respuesta dependiente de calcio. La vitamina D conjuntamente con la hormona paratiroidea (PTH) regulan en el intestino la absorción de calcio,y, en el riñón, la excreción de calcio. Entonces, los niveles circulantes de calcio pueden cambiar como resultado de cambios sistémicos en la concentración plasmática de vitamina D y por consiguiente ejercerun efecto indirecto en el tejido blanco. La deficiencia de vitamina D a menudo se acompaña de hipocalcemia, lo cual puede ejercer una influencia en el tejido blanco; por ejemplo, los bajos niveles circulantes de testosterona que se observan en ratas deficientes de vitamina D.  Otro efecto de la vitamina D sobre la biosíntesis de testosterona podría ser mediado por la osteocalcina, la cual es producida y secretada por los huesos y el gen que la codifica es regulado por la vitamina D.  La osteocalcina  estimula la producción de testosterona a través de la activación del receptor GPRC6A en las células de Leydig, pero no es considerada como un determinante mayor de los niveles circulantes de testosterona en hombres.

El gen CYP19A1 codifica a la proteína aromatasa, la cual  convierte a la testosterona en estradiol, tiene múltiples promotores y es regulada dependiendo de la actividad promotora en el tejido blanco. El calcitriol se une a los VDRE en el promotor de CYP19A1 y ejerce regulación tejido-específica de la aromtasa reprimiendo o induciendo la transcripción en mama y hueso, respectivamente.  Varios estudios que han investigado la actividad aromatasatesticular  identificaron al promotor II como el principal promotor en el testículo y, en ratas, la expresión de la aromatasa es inducida por el calcitriol. Los estrógenos son producidos principalmente por las células de Leydig y las células germinales, la concentración de estradiol en la rete testis es alta, pero en plasma es típicamente baja en los hombres. El calcitriol influye marcadamente  en la señal de los estrógenos en testículo y epidídimo.

La producción de inhibina B refleja la  interacción entre las células de Sertoli y los espermatocitos en el testículo adulto y es considerada como un indicador de la espermatogénesis. Por el contrario, la hormona anti-mülleriana (AMH) es producida principalmente  por las células de Sertoli inmaduras y está involucrada  en el desarrollo del tracto reproductor masculino, mientras su rol en la vida adulta  es incierto. La estimulación directa de la producción de AMH por el calcitriol es posible porque el promotor  AMH contiene  VDRE y las células de Sertoli inmaduras expresan VDR. En los estudios con humanos sanos no se ha encontrado asociación entre las concentraciones de calcitriol e inhibina B.

Los hombres con deficiencia (<25 nmol/l) o insuficiencia (<50 nmol/l) de vitamina D tienen espermatozoides con motilidad significativamente menor que los hombres con suficiente vitamina D. La asociación positiva con la motilidad ha sido demostrada en jóvenes de la población general, hombres fértiles  y hombres con infertilidad.  El efecto del calcitriol sobre la motilidad de los espermatozoides puede ser mediado  a través delos cambios en la transición por el epidídimo, pero el calcitriol también es un potente inductor de efectos no genómicos en los espermatozoides humanos. Elcalcitriol activa al  VDR en la región del cuello del espermatozoide, lo cual estimula la actividad de la fosfolipasa C y la producción de IP3 que a su vez abre los canales  de calcio en los depósitos de Ca²⁺ e incrementa la concentración intracelular de Ca²⁺.  El incremento intracelular de Ca²⁺ induce la motilidad  en espermatozoides capacitados y no capacitados, mejora la unión del espermatozoide con el oocito y dispara la reacción acrosómica, un prerrequisito para fertilizar al oocito. Ahora bien, la vitamina D no sólo es importante en adultos, el VDR es expresado desde la semana 16 de gestación en gonocitos, células de Sertoli inmaduras y células de Leydig, lo que sugiere un efecto de la vitamina D en el desarrollo gonadal.

El metabolismo extra-renal de la vitamina D es regulado de manera diferente al metabolismo sistémico posiblemente debido a la carencia de efecto sobre la homeostasis de calcio y fosfato por parte del metabolismo extra-renal.  Por lo tanto, los reguladores sistémicos pueden ser menos importantes para el metabolismo extra-renal de la vitamina D y factores paracrinos y autocrinos como el IFNγ, el IGF-1 y el TGF-β pueden ser reguladores más potentes dependiendo de su nivel de expresión  en el tejido blanco. El testículo tiene como característica que las células germinales expresan la proteína kloto, la cual interactúa con FGFR1 o FGFR3 para crear en las células germinales masculinas un receptor específico  para el FGF23, un regulador clave  del transportador sodio-fosfato NPT2A e inhibidor de la producción  de calcitriol a través de la disminución de la expresión de CYP27B1  y la inducción de la expresión de CYP24A1.  La contraparte del FGF23 es la PTH o el péptido relacionado con PTH (PTHrP) los cuales normalmente incrementan la producción de calcitriol. El PTHrP es producido localmente  por las células germinales  y los receptores específicos PTHR1 y PTHR2 son expresados en el testículo. Los esteroides sexuales son conocidos reguladores  de la 1α-hidroxilasa, pero también inducen cambios en la actividad de la 25-hidroxilasa. En este sentido, las altas concentraciones testiculares de testosterona  y estradiol pueden inducir una influencia aún más fuerte  sobre el metabolismo  de la vitamina D en testículo y epidídimo que el efecto sobre el metabolismo sistémico de vitamina D. La expresión global de receptores de estrógenos en los órganos reproductores indica un rol regulador del estradiol  en todos los compartimentos del tracto reproductor masculino. Por el contrario, el receptor de andrógenos (AR) tiene un patrón de expresión más restringido. El AR es expresado en células epiteliales del tracto reproductor y células peritubulares. En las células de Sertoli el perfil de expresión de AR es complejo, las células inmaduras expresan VDR pero no expresan AR; mientras que las células adultas expresan AR pero casi no expresan VDR. Por otra parte, los estudios funcionales  han proporcionado evidencia sustancial de un sistema de retroalimentación  testicular en el metabolismo local de la vitamina D, el calcitriol depende de un VDR funcional  para modular la expresión de las enzimas que metabolizan la vitamina D.

En conclusión, el tracto reproductor masculino forma parte del espectro de órganos blanco de la vitamina D. La presencia de VDR y enzimas que metabolizan la vitamina D en los espermatozoides humanos  tiene consecuencias funcionales, el calcitriol a través de un efecto no genómico media el incremento de la concentración intracelular de calcio que induce la motilidad  de los espermatozoides.

Fuente: Blomberg Jensen M (2014). Vitamin D and male reproduction. Nature Reviews Endocrinology 10: 175-186.