El sistema somatostatina y las hormonas de la hipófisis anterior

La glándula hipófisis está localizada por fuera  de la barrera hematoencefálica y comprende dos entidades  que emergen durante el desarrollo embrionario, los lóbulos anterior e intermedio que asciende del ectodermo oral y el lóbulo posterior que desciende del hipotálamo.  La hipófisis anterior posee células de origen epitelial que secretan las hormonas prolactina (PRL), hormona de crecimiento (GH), adrenocorticotropina (ACTH), tirotropina (TSH), hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH). El lóbulo intermedio contiene células que secretan α-melanotropina; sin embargo, en los humanos este lóbulo degenera.  El lóbulo posterior contiene axones que  descienden  de neuronas localizadas en núcleos del hipotálamo y libera vasopresina (hormona antidiurética) y oxitocina.  Las células de la hipófisis expresan receptores de somatostatina y se ha observado una variedad de efectos en los diferentes tipos de células.

El sistema somatostatina, el cual  incluye a los ligandos somatostatina (SST) y sus receptores (SSTR), exhibe un rol inhibitorio dominante en la regulación  de la hipófisis anterior.  La SST fue aislada del hipotálamo por primera vez  y posteriormente  se encontró que es secretada por otras estructuras cerebrales y órganos periféricos,  afectando múltiples tejidos. La corticostatina (CST), un ligando que se une a los SSTR con afinidad similar a la de la SST, es expresada en la corteza cerebral y el hipocampo, pero no en el hipotálamo, por lo tanto,  no  es un regulador endocrino importante  de la hipófisis anterior. Los SSTR exhiben actividad constitutiva  in vitro, independientemente  de la  presencia de SST o CST, y regulan la producción de GH y ACTH. La SST y los cinco subtipos de SSTR (SSTR1-SSTR5) regulan la función  de la hipófisis anterior en dos niveles, vía exposición de ligando y potencialmente vía receptores selectivos, independientemente del ligando.  

Los cuerpos celulares de las neuronas  SST se localizan en el núcleo periventricular anterior y comprenden  80%  de las neuronas SST del hipotálamo. El restante 20% de  neuronas que producen SST en el hipotálamo tienen sus cuerpos celulares  en los núcleos paraventricular, arcuato y ventromedial. Las neuronas SST que regulan la hipófisis anterior se encuentran en los núcleos periventricular y paraventricular, pero no el núcleo arcuato. Estas neuronas envían  proyecciones axonales a la eminencia media en la base del hipotálamo. Los axones de las neuronas SST  que descienden de la eminencia media hacia el tallo hipofisiario y terminan en el sistema de vasos sanguíneos porta-hipofisiario, liberan la SST en la sangre que llega a las células  de la hipófisis anterior  o viaja  a través del tallo hipofisiario hacia la hipófisis posterior.

La SST es formada a partir del clivaje  de una prohormona en varios tetradecapéptidos por  enzimas convertasas.  La SST-14, la cual contiene 14 aminoácidos,  es la forma predominante  en el cerebro y por consiguiente, el principal regulador de la adenohipófisis.  Múltiples factores regulan la producción y secreción de SST-14 en el hipotálamo.  La vida media de la SST es muy corta (2 min aproximadamente) y rápidamente es internalizada e inactivada por peptidasas dentro de  las células después de la internalización  y en la circulación.

La SST regula la función de la adenohipófisis a través de receptores acoplados a proteína G, los subtipos SSTR1, 2, 3 y 5. La expresión de SSR4 en la adenohipófisis de adultos normales aún no está muy clara.  En humanos, los cinco genes SSTR se localizan  en cinco cromosoma diferentes y codifican proteínas de 356 a 391 aminoácidos  con 39-57%  de secuencia idéntica (principalmente en el dominio transmembrana)  entre los receptores. Múltiples factores regulan los niveles de expresión de SSTR.

La SST-14 exhibe alta afinidad de unión con los receptores. Una vez activado por el ligando, el receptor  se une a la subunidad G_αi/i/o del tetrámero G_αβγ, liberando G_βγ e iniciando múltiples cascadas de señalización. La mayoría de estudios sobre la regulación de la adenohipófisis por la SST-14 se han enfocado en los receptores SSTR2 y SSTR5; sin embargo, la hipófisis adulta expresa SSTR1 y SSRT3. Aunque se han descrito más de 20 rutas de señalización SST  en células no hipofisiarias, los estudios sobre las rutas de señalización SST en la adenohipófisis se han limitado  a la regulación de canales iónicos, las rutas reguladas por adenil ciclasa/AMPc/PKA y la activación  de proteínas fosfatasas.

La función dominante de la SST en la adenohipófisis es la inhibición aguda  de la secreción de hormonas, específicamente suprimiendo la exocitosis  de las vesículas que contienen la hormona. Las hormonas hipotalámicas estimulan la secreción de hormonas de la adenohipófisis   a través del incremento  de los niveles intracelulares de Ca²⁺, lo cual resulta en la exocitosis  de las vesículas que contienen la hormona.  La señal SST  a través de SSTR2 y SSTR4  activa la entrada de K⁺ mediada por canales de K⁺ activados por voltaje. Este efecto resulta en la hiperpolarización de la membrana  y en el cierre de los canales de Ca²⁺ tipo L y N sensibles a voltaje y por consiguiente en la reducción de la concentración intracelular de Ca²⁺ y de la exocitosis  de las vesículas que contienen la hormona. La SST también inhibe la ruta adenil ciclasa/AMPc/PKA y con ello inhibe la síntesis de hormonas y el crecimiento celular. Los receptores SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5 median la inhibición  de la adenil ciclasa  por la SST en las células de la adenohipófisis. La capacidad  de la SST para inhibir la adenil ciclasa es dependiente  de la G_αi/o. La regulación  de proteínas fosfatasas mediada por la SST en el adenohipófisis  está asociada  con mecanismos que controlan  el crecimiento celular. La SST incrementa la actividad tirosina fosfatasa asociada con la inhibición  del crecimiento celular y la actividad serina/treonina fosfatasa que participa en la regulación de la entrada de Ca²⁺ a través de la desfosforilación   de canales de Ca²⁺ y K⁺ activados por voltaje.  Otras rutas de señalización  que median la acción  de la SST incluyen a MAPK, guanil ciclasa, PKC, óxido nítrico, PI3K/Akt y proteínas morfogenéticas del hueso. La relevancia fisiológica de estas rutas para el crecimiento celular y la secreción de hormonas aún no es muy clara.

La activación de los SSTR por el ligando desencadena un mecanismo de retroalimentación en el cual el receptor es fosforilado e internalizado, iniciándose  de esta manera la desensibilización  del receptor y la atenuación  de la señal relacionada con el receptor.  El único SSTR que se ha descrito que sigue este proceso en las células de la adenohipófisis  es el subtipo SSTR2. El SSTR2 es fosforilado  en cinco residuos serina y treonina  en el extremo C-terminal. La estimulación prolongada con SST provoca la desensibilización del SSTR2. Cualquier célula de la adenohipófisis  puede expresar múltiple subtipos de receptores SSTR, lo cual sugiere que  además de la señal específica de un subtipo de SSTR, se pueden formar heterodímeros que respondan a la SST.

La SST es el inhibidor primario  de la secreción aguda de GH en la adenohipófisis. Múltiples factores  y asas de retroalimentación regulan la liberación  de SST en el hipotálamo y por consiguiente el control de la secreción de GH, incluyendo al eje GH/IGF1 y la glucosa así como la inmovilización y el ejercicio. La SST inhibe la transcripción de GH  inducida por la GHRH y la secreción de GH suprimiendo la exocitosis  de los gránulos que contienen la hormona.  Varios estudios sugieren que la SST tiene un efecto menos significativo en la regulación de la secreción basal de GH.  Los receptores SSTR2, SSTR5 y, en menor extensión,  SSTR1 juegan roles importantes en la inhibición  de la secreción de GH.  Estudios recientes demuestran que mientras las altas concentraciones  de SST inhiben  la secreción de GH, las bajas concentraciones  estimulan su secreción.  Los receptores SSTR1 y SSTR2  median el efecto inhibitorio mientras que el efecto estimulador es mediado por  el SSTR5, todos a través de la ruta adenil ciclasa /AMPc y la regulación de los niveles intracelulares de Ca²⁺.

El control de la secreción de PRL dependiente de SST es modesto comparado con efecto sobre la secreción de GH. Varios estudios sugieren que la regulación de la secreción de PRL por la SST es dependiente de estrógenos. El tratamiento con 17β-estradiol sensibiliza a las células  secretoras  de PRL a la acción de la SST.  El rol de la señal  SST en la regulación  de la secreción  de ACTH por las células corticotropas  de la hipófisis  no es muy claro. La SST no afecta la secreción basal de ACTH o los niveles de cortisol en humanos.  No obstante, algunos estudios sugieren  que la SST regula  la secreción de ACTH y  que este efecto es dependiente de los niveles de cortisol y del medio celular.

La evidencia acumulada en los últimos años sugiere un efecto inhibidor  de la SST sobre la secreción de gonadotropinas en la adenohipófisis. La infusión de SST suprime la liberación de LH y FSH  inducida por la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en hombres normales e inhibe la amplitud -pero no la frecuencia-  del pulso de LH sin afectar la pulsatilidad de FSH.  La SST no afecta la secreción basal  de LH o FSH.

Aunque la SST inhibe la secreción de TSH, el efecto es menos pronunciado que sobre la secreción  de GH. Los receptores SSTR2 y SSTR5 han sido implicados en la supresión de la secreción  de TSH; sin embargo, la contribución relativa de cada uno de ellos es desconocida.  La SST inhibe la secreción de TSH inducida por TRH en hombres adultos normales.  Asimismo, la SST suprime  la amplitud  y la frecuencia de los pulsos de TSH.

En conclusión, la SST-14 y los receptores SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5  controlan la función de la adenohipófisis, inhibiendo la secreción basal e inducida de hormonas. SST/SSTR2 es el principal mediador  de la secreción de GH mientras que SST/SSTR5 lo hace con la secreción de ACTH y PRL. La activación del SSTR inicia múltiples rutas de señalización como adenil ciclasa/AMPc/PKA, MAPK y regulación de canales iónicos.

Fuente: Eigler T y Ben-Shlomo A (2014). Somatostatin system: molecular mechanisms regulating anterior pituitary hormones.  Journal of Molecular Endocrinology 53: R1-R19.