Acciones fisiológicas de la hormona de crecimiento

La hormona de crecimiento (GH)  es una proteína de 191 aminoácidos secretada por la hipófisis anterior que estimula diversas acciones anabólicas en el organismo.  Aunque múltiples factores  pueden influir  en su secreción, el control hormonal  primario  es a través de  regulación positiva por la hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) y regulación negativa  por la somatostatina.  Adicionalmente, se ha descrito un dimorfismo sexual en los patrones de secreción de la GH con secreción pulsátil en los varones  y secreción continua en las hembras.  Como  indica su nombre,  su rol  principal  es la estimulación del crecimiento óseo longitudinal, pero la GH también impacta, a través de acciones coordinadas,  el crecimiento, la diferenciación  y el metabolismo de las células de tejidos como el hígado, el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hueso.

El hígado es uno de los principales órganos blanco para la acción  de la GH, en gran parte debido  a que es la mayor fuente de factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) circulante.  Es difícil distinguir las acciones de la GH sobre el crecimiento y el metabolismo  que son dependientes de IGF-1 de las que son independientes  de IGF-1, porque en condiciones fisiológicas  las dos hormonas son interdependientes. El hígado también contribuye con las proteínas transportadoras  que estabilizan  al IGF-1 en la circulación.  En particular, la subunidad ácido lábil  también es estimulada por la GH  a nivel transcripcional.  Además del crecimiento, la GH tiene efectos significativos sobre el metabolismo intermediario en el hígado. La GH actúa como hormona contrarreguladora  para incrementar los niveles de glucosa en una situación de hipoglucemia a través del incremento en la producción hepática de glucosa vía glucogenolisis y gluconeogénesis.  No está claro   cual de estos dos efectos  ejerce el impacto predominante sobre la producción hepática de glucosa,  pero un estudio reciente ha demostrado el efecto de la GH sobre  la expresión de Pepck, el cual codifica  a las enzimas claves de la gluconeogénesis.   La GH también ejerce efectos sobre el metabolismo  de los lípidos en el hígado a través de múltiples mecanismos.  La GH tiene un rol fisiológico  clave en la secreción hepática de triglicéridos. Los genes Cd36, Pparg y Pgc1a han sido implicados  como los principales blancos transcripcionales  responsables de la esteatosis en el hígado. La GH induce la fosforilación  de la proteína ligadora del elemento regulador  de esterol-1a, un factor de transcripción  que dirige la síntesis de lípidos y colesterol y la oxidación de ácidos grasos en el hígado.  Otros blancos  de la GH en el hígado son los genes  de la familia citocromo  P450, como el Cyp2c11, que funcionan en el metabolismo de drogas y esteroides.  El dimorfismo sexual  en los patrones de secreción de GH dirige  un patrón  de expresión  sexualmente dimórfico de genes  que es especialmente notorio en el caso de los genes CYP. Este perfil de expresión puede contribuir a las diferencias en los perfiles de lípidos  que subyacen  a las diferencias sexuales en el riesgo  de enfermedad cardiovascular.  La GH  también es necesaria para la regeneración normal del hígado.

El papel de la GH  sobre la composición del cuerpo se pone de manifiesto en el incremento de la masa grasa, especialmente grasa visceral, en los individuos con deficiencia de GH. Un rol primario de la GH sobre el tejido adiposo es la estimulación de  la lipólisis, con un agudo aumento de ácidos grasos libres.  Este efecto es mediado, en parte,  por el incremento de la actividad  de la lipasa sensible a hormona, pero el mecanismo específico no  ha sido completamente dilucidado.  Además de la lipólisis, la GH tiene roles en la proliferación, la diferenciación y la muerte de los pre-adipocitos. Fos y Jun son dos prominentes genes inducidos por la GH en este proceso.

La GH y el IGF-1 juntos promueven el crecimiento, el mantenimiento, la reparación y la regeneración del músculo esquelético. Los adultos con deficiencia de GH no tratada  tienen disminuida la masa magra corporal.  Las propiedades anabólicas  de estas dos hormonas en el músculo  se  caracterizan por  incremento de la síntesis  -y  disminución de la degradación- de proteínas. El efecto metabólico de la resistencia a la insulina en el músculo  ha sido atribuido  directamente a la GH.

En el hueso, además de las acciones en la placa de crecimiento para promover el crecimiento longitudinal, el eje GH-IGF-1 regula el desarrollo y la mineralización del esqueleto.  Ningún efecto de la GH independiente de IGF-1  ha sido definido en el hueso, lo que indica que el gen Igf1 es también un efector clave de la acción de la GH en el hueso. Por el contrario, la producción local de IGF-1 es regulada por  otros mecanismos independientes  de GH, incluyendo la hormona paratiroidea (PTH).  Los modelos experimentales en ratones han revelado que el IGF-1 derivado de los osteoblastos es un determinante clave de la mineralización ósea.

La GH actúa en las células a través de la unión con su receptor (GHR) localizado en la membrana celular. El GHR es miembro  de la familia de receptores citoquina clase I con un simple dominio transmembrana. En su estado inactivo, el GHR existe como un homodímero  y  sufre un cambio conformacional cuando se une, a través de los sitios de alta afinidad  de cada una de las dos moléculas  de GHR, a una sola molécula de GH. El GHR no tiene actividad tirosina quinasa intrínseca; sin embargo, cuando la GH se une al homodímero, la tirosina quinasa JAK2  se asocia  con el dominio citoplasmático de cada molécula de GHR y se transfosforila.  La JAK2 activada fosforila otros residuos tirosina del dominio citoplasmático del GHR, los cuales funcionan  como sitios de unión para proteínas intracelulares  con dominios Src homología 2 (SH2) o  residuos fosfo-tirosina. Estas proteínas intracelulares son fosforiladas   por la JAK2. Los blancos  de la JAK2 mejor caracterizados  son miembros  de la familia Stat de factores de transcripción. Todos los miembros de la familia Stat exhiben una organización similar que incluye un dominio SH2 y un residuo tirosina  cercano al C terminal.  Las proteínas Stat son fosforiladas  por la JAK2 en los residuos tirosina  y se disocian del complejo GH-GHR para formar dímeros con otras proteínas Stat fosforiladas. Estos dímeros se trasladan al núcleo donde se unen  a secuencias de reconocimiento específicas e intervienen en la transcripción de genes. Las proteínas Stat 1, 3, 5a y 5b pueden ser fosforiladas con la señal  GH, pero la Stat 5b es reconocida como el principal mediador de la acción de la GH. Además de la fosforilación del residuo tirosina, las proteínas Stat pueden tener modificaciones postranslacionales como fosforilación de serina, acetilación, metilación y sumoilación.

La proteína Stat 5b  está directamente implicada en la regulación  de varios genes  estimulados por la GH tales como Igfals, Socs2 y Cish, además del Igf1. Los perfiles sexualmente dimórficos  de expresión de genes en el hígado secundarios a las diferencias de género en los patrones de secreción de GH en la hipófisis también actúan principalmente a través del factor de transcripción. Los perfiles de actividad Stat 5b recapitulan el patrón de secreción de GH específico de sexo y la pérdida genética de Stat 5b esencialmente elimina el dimorfismo sexual  en los perfiles  de expresión  de genes en el hígado.  

Dos rutas de señalización que también son reguladas por la GH  son la MAPK y la fosfatidilinositol 3`quinasa (PI3K). Los modelos convencionales  señalan que estas rutas son activadas por la fosforilación  de tirosina de una molécula  de proteína adaptadora por la JAK2. En la ruta MAPK, la proteína adaptadora Shc es fosforilada por la JAK2 y luego actúa vía Grb2 y SOS para disparar una cascada de fosforilaciones a través de Ras, Raf, MAPK quinasa y ERK.  La ruta PI3K es activada a través de la fosforilación del sustrato de receptor de insulina 1 (IRS1)  través de los mismos  efectores de la señal de transducción  de insulina e IGF-1.  Aunque la ruta clásica de señalización del GHR  requiere la activación  de la JAK2, hay evidencia experimental  de otras rutas independientes de JAK2.  La activación de quinasas  de la familia Src por la GH permite una cascada de señalización  que incluye la activación de ERK. Hay también estudios que sugieren un rol del GHR de localización nuclear en los efectos  de la GH. La traslocación nuclear  de receptores de membrana  ha sido descrita como un hecho asociado con transformación celular. La acumulación de GHR nuclear  ha sido reportada en varios cánceres y en hepatocitos de rápida proliferación.

Varios mecanismos regulan negativamente las rutas de señalización de la GH. Por ejemplo, la unión de GH aumenta la tasa de internalización del GHR en un proceso que es dependiente de ubiquitina. El GHR internalizado es degradado por proteasomas o lisosomas con lo que disminuye la respuesta a la GH en la célula. Por otra parte, varias  fosfatasas de tirosina  han sido implicadas en la regulación  de señal GH. La interacción directa entre JAK2 y la fosfatasa de tirosina 1b constituye un mecanismo  finamente balanceado  de control de la acción de la GH.  Asimismo, se ha observado que miembros  de la familia de supresores de la señal citoquina (SOCS) juegan un rol en la regulación negativa  de la señal JAK/Stat.  Todas las proteínas SOCS tienen un dominio SH2 que permite interacciones con residuos fosfotirosina, pero emplean diversos mecanismos para interrumpir la señal GH incluyendo el enmascaramiento competitivo de los sitios de unión  del complejo GHR-JAK2 que recluta proteínas Stat y adaptadoras, la inhibición  de la actividad JAK2 quinasa y la acción ubiquitina-ligasa que contribuye a la degradación  proteasomal de GHR y JAK2.  Dado que la GH estimula la transcripción  de varios miembros de la familia SOCS vía Stat 5b se desarrolla un mecanismo integrado de retroalimentación.  A nivel de la cromatina, los represores transcripcionales BCL6 y CUX2 reprimen genes dependientes de Stat5b y activados por GH.  El BCL6 es preferencialmente expresado en los varones y el CUX2 es específico de las hembras.

Las hormonas o los estados ambientales  influyen en la regulación de genes por la GH. Los estrógenos atenúan la acción de la GH en el hígado, incluyendo la  producción de IGF-1. El ayuno y la malnutrición producen un estado de resistencia a la GH que puede ser considerado como  adaptación al ayuno.  El incremento en los niveles de FGF21, una hormona  inducida por el ayuno, provoca disminución  del crecimiento. Los estudios moleculares revelan una reducción de la  fosforilación de Stat5 y de la expresión de igf1 en el hígado con un incremento concomitante en la expresión de Socs2. Adicionalmente, el FGF21 también actúa  en los condrocitos de la placa de crecimiento  y ejerce un efecto inhibitorio del crecimiento. El FGF21  bloquea la incorporación de timidina estimulada por GH y la expresión de colágeno X. La desacetilasa de histonas SIRT1 también es activada con el ayuno y se ha demostrado que interactúa con la Stat5.  Los residuos lisina cercanos al sitio  tirosina de fosforilación de la Stat5 pueden ser acetilados y en la interacción con la SIRT1 son desacetilados, lo cual disminuye la actividad transcripcional de la Stata5.  Por otra parte, se ha encontrado que el receptor glucocorticoide puede interactuar directamente con el N-terminal de la Stat5 y, en condiciones   de niveles fisiológicos de glucorticoides,  puede actuar como coactivador  de la Stat5.

Desde la formulación de la hipótesis somatomedina, el gen Igf1 es considerado  el blanco fisiológico primario de la acción de la GH, el cual codifica una proteína  de 70 aminoácidos con estructura similar a la insulina. En roedores y humanos, el Igf1 consiste de dos promotores y seis exones que se extienden sobre 70-80kb de ADN genómico. Se han descrito más de 100 ARNm distintos con especificidad  de tejido y estado de desarrollo. Estos transcriptos primarios provienen  de múltiples sitios de iniciación transcripcional de ambos promotores, “splicing” alternativo y poliadenilación  diferencial, pero todos son trasladados a sólo dos precursores que son procesados  en una hormona peptídica idéntica.  P1, el promotor mayor, es activo en todos los tejidos, mientras que la actividad P2 es restringida primariamente al hígado.  La Stat5b activada  es necesaria y suficiente para manejar la transcripción de Igf1con GH.

El hígado  es el tejido primario en el que la GH regula la transcripción  del gen Igf1y por tanto el más estudiado. La expresión  de Igf1 en el hígado excede a la de cualquier otro tejido y la mayor parte del IGF circulante  se origina en el hígado. El gen Igf1 es expresado  en casi todos los tejidos y la GH estimula su expresión en algunos  de ellos como, por ejemplo, la placa de crecimiento. El consenso actual, sobre la base de modelos roedores, es que en la placa de crecimiento tanto el IGF-1 local como el IGF-1 endocrino impactan el crecimiento. Estudios recientes demuestran que la Stat5 es agudamente fosforilada en respuesta a la GH en los condrocitos de la placa de crecimiento.

En conclusión, la GH tiene prominentes roles en el crecimiento y el metabolismo y el Igf1 es un blanco transcripcional clave  de la señal GH en el hígado y otros tejidos.

Fuente: Chia DJ (2014). Mechanisms of growth hormone-mediated gene regulation.  Molecular Endocrinology 28: 1012-1025.