El eje ACE2-Ang-(1-7)-receptor Mas

El sistema renina-angiotensina (SRA) constituye un importante sistema hormonal en la regulación fisiológica  de la presión sanguínea. El SRA clásico puede ser definido  como el eje enzima convertasa de angiotensina (ACE)-angiotensina II (Ang II)-receptor de angiotensina tipo 1(AT₁R) que promueve vasoconstricción, retención de sodio y otros mecanismos que mantienen de la presión sanguínea. El angiotensinógeno, proteína glucosilada sintetizada y secretada principalmente por el hígado, es el precursor de los péptidos angiotensina.  La renina libera  el decapéptido angiotensina I (Ang I) de la porción amino-terminal del angiotensinógeno. Luego, la Ang I es clivada por la ACE para formar el péptido bioactivo  Ang II.  Sin embargo, en los últimos años, a partir de la caracterización del receptor  AT₂ y la identificación del  heptapéptido des-(Phe8)-AngII o Ang (1-7)  en la circulación y varios tejidos, han surgido rutas alternas en el RAS que pueden antagonizar funcionalmente al eje AngII-AT₁R. Actualmente, el “eje Ang (1-7)”  está bien establecido con la identificación de la enzima convertasa II (ACE2) que cataliza la conversión de Ang II en Ang (1-7) y el receptor para  Ang (1-7), el receptor Mas acoplado a proteína G.  Además de la identificación  de los componentes  del sistema Ang (1-7), hay el reconocimiento  de varias rutas de señalización que incluyen  óxido nítrico, prostaglandinas y fosfatasas celulares que son estimuladas por el péptido. Más aún, la evidencia acumulada sugiere que una de las rutas primarias activadas por la Ang (1-7) es la estimulación  de varias fosfatasas celulares incluyendo SHP-1 y DUSP-1 que pueden atenuar  las rutas dependientes de kinasas.

Varios estudios han revelado  que los niveles de Ang I y Ang (1-7) aumentan marcadamente después de la administración de inhibidores de la ACE. La respuesta aumentada de Ang (1-7) sugiere que el péptido circulante puede contribuir a los acciones beneficiosas  de la inhibición de la ruta ACE además de la reducción en los niveles endógenos de Ang II. El incremento de Ang (1-7) en presencia de  bloqueadores de la ACE necesita una ruta independiente de la formación de Ang II. En este sentido, diversos estudios  han demostrado que la endopeptidasa 3.4.24.11 (neprilisina) contribuye a los niveles circulantes de Ang (1-7) en animales tratados crónicamente  con varios inhibidores de la ACE.

Además de su rol funcional   en la conversión  de Ang II en Ang (1-7), la peptidasa ACE2   puede servir como marcador  de patologías renales y cardiacas. El incremento de los niveles tisulares y urinarios de la ACE2 en condiciones patológicas puede reflejar una respuesta compensatoria para alterar el balance de las rutas de Ang II y Ang (1-7)  en un tejido particular. Los niveles circulantes  de ACE2, los cuales típicamente son bajos o no detectables,  también aumentan en condiciones  de diabetes experimental.

El péptido llamado Ang (1-12) contiene los 12 primeros aminoácidos de la secuencia N-terminal del angiotensinógeno y constituye un potencial sustrato para la conversión  de los productos activos Ang II o Ang (1-7). La expresión de Ang (1-12) ocurre esencialmente  en todos los tejidos que contienen Ang II con los mayores niveles  en intestino, cerebro, corazón y riñón.  La hidrólisis del angiotensinógeno para formar Ang (1-12) ocurre en los residuos Tir¹²_-Tir¹³, distinta a la secuencia  Leu¹⁰-Leu¹¹ en donde el angiotensinógeno es clivado por la renina para formar Ang I. Por lo tanto, la generación de Ang (1-12) ocurre a través de una ruta no dependiente de renina y puede ser aparente en condiciones de baja  o suprimida actividad  de la renina, particularmente con el uso de inhibidores selectivos de renina.  Similar a la Ang I, la Ang (1-12) puede ser hidrolizada en el enlace Fen⁸-His⁹ por la ACE para formar  Ang II. La conversión de Ang (1-12) en Ang II por la ACE en la circulación es consistente con el incremento agudo de la presión sanguínea en ratas normotensas después de una infusión de Ang (1-12). En un estudio reciente, se ha demostrado que la Ang (1-12)  puede ser un sustrato alterno para la generación de Ang (1-7) en el riñón. En este estudio también se demostró que la renina renal o circulante no metaboliza la Ang (1-7). Es posible que la Ang (1-12) pueda ser un potencial sustrato para Ang (1-7) a través  de la conversión inicial  a Ang (1-11) por la ACE2 y posteriormente ser procesada  a Ang (1-9) y Ang (1-7) por la ACE.

La Ang (1-7) también puede servir como precursor de otras formas activas. Una de esas formas corresponde  a un análogo endógeno de la Ang(1-7) en el cual el residuo ácido aspártico es descarboxilado a alanina para formar  Ala¹-Ang(1-7). Este compuesto, llamado almandina, también se puede obtener a partir  del clivaje proteolítico de la Ala¹-AngII por la ACE. Otro péptido endógeno es la angioprotectina. Este péptido se asemeja a la Ang II pero tiene sustituciones de Pro y Glu en los dos primeros residuos N-terminales para formar Pro¹-Glu²-Ang II. A pesar de que la angioprotectina contiene los residuos Tir⁴ y Fen⁸ considerados esenciales para la acción de la Ang II, el péptido carece de actividad vasoconstrictora. La formación local de angioprotectina a partir de la Ang II en células endoteliales humanas es incrementada por la adición de prolina y ácido glutámico exógenos, lo que sugiere una modificación post-transcripcional de la Ang II. En humanos, los niveles circulantes de angioprotectina  alcanzan solo el 15% de los la Ang II, pero aumentan hasta cinco veces en pacientes con enfermedad renal en estado terminal, lo que podría reflejar una respuesta compensatoria  en condiciones patológicas.

Los niveles endógenos de Ang(1-7) dependen del acceso a las enzimas procesadoras como la carboxipeptidasa ACE2 o la endopeptidasa neprilisina y la propil endopeptidasa (oligopeptidasa). Los niveles de Ang(1-7) también dependen de las peptidasas que metabolicen al péptido. La Ace juega un rol significativo en la conversión de la Ang(1-7) en el pentapéptido Ang(1-5) en la circulación y en los túbulos proximales del riñón. La inhibición de la ACE incrementa seis veces la vida media de la Ang(1-7) en la circulación y es necesaria para  demostrar la acumulación del péptido a partir de rutas dependientes de Ang I y Ang II en los túbulos proximales del riñón. Entonces, el mecanismo para incrementar los niveles de Ang(1-7) con inhibidores de la ACE refleja por una parte la protección del péptido de la hidrólisis de la ACE para generar Ang(1-5) y por otra parte, el desvío de Ang1 a Ang(1-7) a través de las rutas de las endopeptidasas como la neprilisina. Hay muy poca información sobre otras peptidasas distintas a la Ace que participan en el metabolismo  de la Ang(1-7).

Tradicionalmente, el SRA ha sido considerado como un sistema endocrino en el cual la renina circulante cataliza una cascada enzimática para formar péptidos activos. Sin embargo, está demostrado que múltiples tejidos contiene los componentes necesarios para la generación local de los péptidos angiotensina. Estos tejidos pueden liberar el precursor angiotensinógeno, los productos intermediarios Ang I y Ang(1-12) o los péptidos activos Ang II y Ang (1-7) que se unen directamente a receptores de la membrana celular de una manera autocrina o paracrina. La función exacta de la Ang(1-7) en el núcleo no es conocida; sin embargo, en varios trabajos se propone que este sistema puede antagonizar las acciones intracelulares  de la ruta Ang II-receptor AT₁. Más aún, las rutas que manejan la unión del  péptido a sus respectivos receptores intracelulares así como la regulación intracelular en condiciones normales y patológicas no han sido establecidas. No obstante,  se ha demostrado  la expresión intracelular de angiotensinas en el riñón y también hay evidencias de la expresión y captación de Ang II y Ang(1-7) por proteínas transportadoras como la megalina. Adicionalmente, es bien conocido que la internalización de la Ang II mediada por el receptor AT₁ puede contribuir al contenido intracelular del péptido. En este sentido, las peptidasas intracelulares como la ACE2 potencialmente pueden procesar la Ang II internalizada a Ang(1-7) como ruta alterna para atenuar la actividad del receptor AT1 y estimular las acciones celulares de la Ang(1-7).

Las evidencias experimentales y clínicas sugieren una importante influencia de las hormonas gonadales en la regulación  del SRA. Los estudios experimentales, centrados mayormente en la influencia de los estrógenos sobre el eje ACE-Ang II-receptor AT₁, revelan un efecto inhibitorio sobre la expresión de la ACE y el receptor AT₁ para promover la expresión de Ang(1-7) a través del incremento de la síntesis y/o la reducción  del metabolismo del péptido. Estos datos sugieren que al menos en condiciones no patológicas, los estrógenos exhiben una influencia inhibitoria sobre la ACE. Con respecto al receptor de la Ang(1-7), la expresión del receptor Mas aumenta en las ratas hembras pero no en los machos después  de una infusión  de Ang II, lo cual puede explicar la atenuada presión sanguínea en las hembras. Por otra parte, la expresión del receptor Mas tiende a disminuir  en el riñón de los machos en respuesta a la infusión aguda de  Ang II.

En conclusión, actualmente es evidente que el SRA comprende diferentes péptidos angiotensina con acciones biológicas diversas mediadas por distintos subtipos de receptores. La evidencia bioquímica y funcional  sugiere que la ruta ACE2-Ang(1-7)-receptor Mas puede antagonizar la ruta ACE-Ang II-receptor AT₁ del SRA bien  directamente a través del metabolismo de Ang II a Ang(1-7) por la ACE2 o bien a través de rutas que limitan la activación de la señal Ang II-receptor AT₁. Más aún, los componentes del SRA no clásico pueden contribuir a los efectos  del bloqueo terapéutico  del sistema clásico para reducir la presión sanguínea  y atenuar varios índices  de daño renal.

Fuente: Chappell MC et al (2014). Update on the angiotensin converting enzyme 2-angiotensin (1-7)-Mas receptor axis: fetal programing, sex differences, and intracellular pathways.  Frontiers in Endocrinology 4: Article  201. 

Células y circuitos del núcleo supraquiasmático

El núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo es el principal marcapaso circadiano del cerebro y coordina los ritmos diarios de sueño y vigilia, así como la fisiología y conducta de nuestra vida. Los ritmos circadianos son aquellos ciclos diarios  de conducta y fisiología que persisten  cuando un individuo, un animal de  experimentación o una planta están  aislados en un ambiente libre de tiempo. Esta persistencia se debe a la presencia de un reloj interno autónomo que es capaz de definir períodos de aproximadamente 24 horas. En condiciones naturales, estos relojes circadianos son entrenados con el ciclo de luz-oscuridad. En los mamíferos, el NSQ recibe inervación directa de células ganglionares especializadas de la retina que median el entrenamiento del reloj por la luz. El rol del NSQ es generar una representación interna estable del tiempo solar y conducir las rutas neurales, conductuales y endocrinas para coordinar todos los aspectos de las funciones diarias en el cuerpo.  El NSQ puede autónomamente  generar ese tiempo  pues la inervación retiniana  sirve solamente para sincronizar al oscilador circadiano. Actualmente se sabe que todos los órganos tienen mecanismos de reloj circadiano local, por lo tanto el NSQ no es el único reloj, aunque es el coordinador  de los innumerables relojes distribuidos  en el cuerpo. Estos relojes tisulares manejan la expresión circadiana de aproximadamente 10% de los genes y proteínas expresados localmente en un tejido particular. En consecuencia, los procesos metabólicos vitales como el metabolismo nitrogenado hepático, la gluconeogénesis, la función cardiovascular y la destoxificación renal siguen ciclos bien definidos que optimizan el rendimiento metabólico.

A nivel molecular, el mecanismo oscilatorio  del NSQ comienza con la transactivación  de los genes Per (período) y Cry (criptocromo)  por los heterodímeros de Clock y Bmal1, factores de transcripción que asociados en los dominios de dimerización PAS actúan vía E-box en sus genes blancos. En el curso de  la mañana circadiana los niveles de ARNm de Per y Cry se acumulan  en las neuronas del NSQ y al final  del día circadiano, las proteínas Per y Cry forman complejos que entran al núcleo donde interfieren con la acciones de Clock y Bmal1, en parte reclutando complejos transcripcionales inhibitorios. En la medida que la noche circadiana progresa, los niveles de ARNm caen, la traslación  de las proteínas Per y Cry  disminuye y los complejos Per/Cry existentes son degradados, un proceso esencial para la progresión del reloj. Esto libera los E-boxes de la regulación negativa y el ciclo comienza con un nuevo día circadiano. Esta oscilación central es aumentada por asas adicionales que involucran a los genes Rev-Erbo, Rev-Erbb y RORA, los cuales también son manejados por Clock/Bmal1, y sus productos proteicos a su vez manejan la expresión rítmica de Bmal1 vía secuencias RORE.   Los factores de transcripción PAR bZIP contribuyen a la expresión de los genes controlados por el reloj. Estos genes son responsables de generar los ciclos circadianos  de la actividad celular que subyace a la conducta y la fisiología. En el NSQ esto incluye a los genes y proteínas  involucrados en la transmisión sináptica, el metabolismo y la actividad electrofisiológica (canales iónicos y receptores) en las neuronas, alternando entre la quietud nocturna (< 1Hz) y la alta actividad espontánea durante el día circadiano (> 10 Hz). A través de estos cambios en la tasa de disparo  las neuronas del NSQ coordinan las cascadas neuroendocrinas que sincronizan la actividad de los relojes locales distribuidos en  otras regiones cerebrales y tejidos periféricos. Estos relojes a su vez controlan las cascadas transcripcionales locales para dirigir la fisiología específica de cada órgano.

El descubrimiento de los genes reloj circadianos ha propiciado el desarrollo de nuevas tecnologías  para el análisis de la función reloj. Gracias a esas tecnologías se sabe que: (i) la expresión de los genes circadianos progresa como una onda espacio-temporal a través del NSQ: las asas de retroalimentación transcripcional/traslacional de las células rítmicas  individuales son sincronizadas a través de un circuito aunque no producen su pico de actividad simultáneamente.  (ii) En el NSQ, mas que relaciones estereotípicas de fase entre unas y otras células, las células más dorsales del NSQ son avanzadas de fase 2-3 horas  con  relación al resto. (iii) Con relación a los relojes locales, todos los órganos cuando son aislados expresan claros ciclos circadianos, demostrando  que las funciones reloj conservadas son distribuidas a través de todo el  organismo. (iv) Los mecanismos que actúan in vivo e in vitro para entrenar a los relojes locales establecen una coherencia circadiana en el animal.

Las ondas espacio-temporales  de la expresión de genes circadianos observadas en el NSQ revelan  una sofisticada y compleja forma de sincronización  de las asas de retroalimentación transcripción/traslación   en las neuronas reloj individuales. Esta sincronía  se puede interrumpir  si ocurre   interferencia  en la comunicación sináptica o por alteraciones a nivel de las vesículas sinápticas.  Asimismo, se ha reportado que las neuronas del “core” del NSQ expresan péptido intestinal vasoactivo (VIP) y los ratones que carecen del receptor para VIP tiene marcados desordenes circadianos, los ritmos circadianos son de baja amplitud y desincronizados.  Sin embargo, la expresión de los genes puede ser activada y la sincronía restaurada temporalmente mediante  el tratamiento con otro neuropéptido del NSQ, el péptido liberador de gastrina (GRP), un activador de la adenil ciclasa y por consiguiente de la producción de AMPc.  El efecto sincronizador de esta señal paracrina representa una verdadera señalización  del tiempo y no una simple condición permisiva para las asas de retroalimentación  transcripción/traslación. Más aún, aplicando  bloqueadores de los receptores de arginina vasopresina (AVP) o GRP (neuropéptidos secretados por la “Shell” y la “core” del NSQ, respectivamente) se ha podido demostrar que existe una jerarquía  de las señales de los neuropéptidos  en la regulación paracrina, con un rol pre-eminente  de VIP aumentado por las contribuciones  de AVP y GRP. Entonces, la jerarquía de las señales paracrinas neuropeptidérgicas  actúa como un puente entre  las células y los circuitos en el NSQ. El receptor de VIP (VPAC2) es acoplado a proteína G y  unido positivamente  a la Gs para activar la síntesis de AMPc  y a la Gq para estimular a la fosfolipasa C e incrementar los niveles intracelulares de Ca²⁺. Entonces,  el ciclo circadiano de la concentración intracelular de Ca²⁺  se pierde cuando el NSQ  carece de VIP, aunque las células individuales  continúan oscilando  pero sin sincronía  a través del circuito. Un efecto similar se ha visto para los ritmos neuronales de la activación de los elementos de respuesta dependientes de AMPc (CRE) en ausencia de VIP, es decir  oscilaciones circadianas de baja amplitud, rítmicas pero asincrónicas. Por lo tanto,  es posible construir un modelo para el acoplamiento neuropeptidérgico en el NSQ en el cual el VIP es secretado y de una manera paracrina  activa  una cascada disparada por el VPAC2, la Gq, la fosfolipasa C, la concentración de Ca²⁺  y finalmente la secuencia CRE  en los genes Per de las neuronas blanco.

En resumen, el NSQ del hipotálamo es el principal marcapaso circadiano del cerebro. Las asas intracelulares de retroalimentación transcripción/traslación constituyen el reloj celular  de las neuronas del NSQ. La actividad diaria de estas asas gira alrededor de la regulación negativa  de los genes Per y Cry por sus producto proteicos. El período de este ciclo circadiano depende de la relativa estabilidad  de las proteínas Per y Cry  y esto puede ser controlado por intervenciones genéticas o farmacológicas. El VIP sincroniza de una manera paracrina los relojes celulares en el NSQ.

Fuente: Hastings MH et al (2014). Circadian pacemaking in cells and circuits of the suprachiasmatic nucleus. Journal of Neuroendocrinology 26: 2-10. 

Acciones biológicas de las hormonas tiroideas no clásicas

La glándula tiroides produce dos yodotironinas principales: tetrayodo-t-tironina (T₄) y triyodo-t-tironina (T₃). En los humanos, la T₄ es sintetizada únicamente en la tiroides y actúa como una pro-hormona para generar T₃. Solamente el 20% de T₃ circulante es secretada directamente por la tiroides, el resto deriva de la desyodación periférica de T₄. La actividad desyodasa regula la disponibilidad local y sistémica de T₃ y otras yodotironinas. La desyodación de las hormonas tiroideas (HT) es mediada por tres selenoenzimas: la desyodasa tipo 1 (D1) que se expresa en  hígado, riñón, tiroides e hipófisis; la D2 presente en sistema nervioso central, adenohipófisis y tejido adiposo marrón y la D3 que se expresa en placenta, piel y tejidos fetales. Además de la desyodación hay otras rutas bioquímicas involucradas en el metabolismo de las HT, por ejemplo la conjugación de los grupos hidroxilos fenólicos con sulfato o ácido glucurónico que incrementa la solubilidad en agua  de los sustratos facilitando el aclaramiento biliar y/o urinario.  Por otra parte, la descarboxilación y desaminación de las HT permite la formación de los llamados análogos del ácido acético como el triyodotiroacético (Triac) y tetrayodotiroacético (Tetrac). Varios transportadores contribuyen a la captación de las HT en los tejidos periféricos, entre ellos están los polipéptidos que transportan aniones orgánicos (OATPs), los transportadores de aminoácidos tipo L, los transportadores aminocarboxilato (MCT) y los transportadores ácidos biliares.

Las HTs regulan las funciones celulares a través de  dos mecanismos distintos: genómicos (nucleares) y no genómicos (no nucleares). La mayor parte de los efectos de las HTs son mediados por rutas genómicas, un mecanismo que requiere  la activación de receptores nucleares (TRs). Esto permite un cambio conformacional en la interacción con los elementos de respuesta específicos de las HTs  localizados en los promotores de los genes blanco de las HTs regulando la tasa de transcripción. Los TRs  forman homodímeros  o interactúan  con otros receptores nucleares como el receptor retinoico X. Los TRs pertenecen  a la familia  de factores de transcripción dependientes de ligando e incluyen a los TRα y los TRβ, codificados por genes localizados en dos cromosomas diferentes.  Aunque la T3 ejerce muchas de sus acciones a través de la regulación transcripcional, también tiene efectos que son iniciados  fuera del núcleo e involucran  diferentes rutas de señalización intracelular. Estos efectos son mediados  por acciones no genómicas  de corta duración a través de receptores de membrana (integrinas αVβ3). La activación del receptor integrina inicia complejos eventos celulares. Las HTs modulan la actividad mitocondrial  de dos maneras: directa o indirecta. La primera requiere la presencia dentro  de la mitocondria de sitios de unión específicos para THs. Por el contrario, la manera indirecta actúa a través de factores de transcripción dependientes de TR nucleares que modulan la expresión de genes mitocondriales.

Además de la T₃, existen HTs no clásicas. En los humanos, la cantidad de Triac producida por el hígado y otros tejidos representa el 14% del metabolismo de T₃. El Triac es un débil TRβ-selectivo y ha sido usado para suprimir la secreción de hormona estimulante de tiroides (TSH) en pacientes con resistencia a las HT y para incrementar la tasa metabólica en pacientes obesos. El Triac es más potente que la T₃  en la estimulación  de la proteína desacopladora 1 y como inductor de la lipoproteína lipasa. Adicionalmente, el Triac inhibe la expresión y secreción de leptina  en los adipocitos. Las dosis terapéuticas de Triac para tratar desordenes de hipófisis y tiroides exceden a las de T₄ y T₃ debido a su corta vida media en humanos y roedores. El Tetrac es usado en los humanos como sustituto de la T₄ en el tratamiento del mixedema y para mejorar el metabolismo  periférico de los lípidos. Los efectos son similares a los de T4 pero se requieren dosis mayores. El Tetrac también es utilizado  para el tratamiento de la resistencia a HT. . El Tetrac no requiere transportadores por lo que puede reemplazar a la T₃ en el desarrollo cerebral fetal en ratones que carecen de MCT8.

Las tironaminas (TAMs) constituyen una nueva clase de moléculas endógenas  de señalización tiroidea que difieren  de la T₄ y sus derivados desyodados por la ausencia  de un grupo carboxilo en la cadena lateral alanina. 3-yodotironamina (TIAM) y TOAM han sido detectadas en suero, hígado, cerebro y corazón de humanos y roedores. La TIAM  es producida en la tiroides por un proceso que requiere al simporter sodio-yoduro (NIS) y a la tiroperoxidasa. En condiciones fisiológicas, las concentraciones circulantes de TIAM son similares a las de  T₃ y las concentraciones tisulares de su metabolito  TOAM exceden 2  y 20 veces a las de los metabolitos  de T₄ y T₃, respectivamente. Hasta el presente no se han identificado receptores fisiológicos de TAMs. Sin embargo, un estudio reciente reporta que la TIAM es un potente agonista del receptor asociado a aminas 1 (TAAR1), un receptor “orfan” acoplado a proteína G. El TIAM inhibe la captación de T₃ y T₄ por los  MCT8, los transportadores de HTs  más específicos; pero no tiene efecto sobre los transportadores OATP y MCT10.  La TIAM incrementa la producción de glucosa, y los niveles plasmáticos de glucosa, glucagón y cortisol, pero no afecta los niveles de insulina. A nivel central, la TIAM  mejora la memori y reduce el umbral del dolor.

La 3,3´,5´-T₃ (T₃ reversa o rT₃),  un producto de la desyodación de T₃ por las desyodasas D1 y D3, es un potente iniciador de la polimerización de la actina en los astrocitos. En ratones hipotiroideos, las neuronas y los astrocitos  desarrollan un citoesqueleto pobre en actina que la terapia con T₃ no puede recuperar. Sin embargo, la rT₃ inicia la recuperación de los filamentos de actina rápidamente y sin alterar el contenido de proteínas. Esta propiedad de la rT₃ es atribuida al TR∆α1, una isoforma de TR que carece de señal nuclear y está presente en el compartimento extranuclear de astrocitos y neuronas. Esta isoforma tiene la afinidad y la especificidad por el ligando requeridas para la polimerización de la actina por parte de la rT3. Entonces, las HTs pueden requerir regiones del TR que no necesariamente se unen al ADN.

Varios estudios han sugerido que la 3,5-diyodo-t-tironina (T₂), un metabolito endógeno de la T₃, es un mediador periférico de varios efectos metabólicos de las HTs. En individuos sanos, la concentración plasmática de T₂ es de 16pM. La T₂ tiene  acciones  sobre la tasa metabólica en reposo diferente a las de la T₃. La T₂ es predominantemente responsable de la inducción a corto plazo de la tasa metabólica en reposo. Los efectos metabólicos de la T₂ también subyacen a la capacidad de esta hormona para mejorar la supervivencia de ratas hipotiroideas expuestas  al frío y con un gasto energético persistentemente aumentado. Varios estudios apoyan la capacidad de la T₂ para estimular las actividades mitocondriales. La T₂ como HT no clásica  es capaz de prevenir la ganancia de peso corporal cuando es administrada  a ratas alimentadas con dietas ricas en grasas sin inducir los efectos colaterales de la T₃ como taquicardia, hiperplasia cardiaca y niveles disminuidos de TSH. La T₂ previene eficientemente la acumulación de grasa en el hígado, la resistencia a la insulina el incremento en los niveles circulantes  de colesterol. La T₂ reduce marcadamente la apoB en el hígado  y los niveles circulantes apoB48 y apoB100. La T₂ estimula la proteína desacopladora mitocondrial, disminuye la síntesis de ATP e incrementa la combustión de las grasas, contrarrestando de esta manera la obesidad. Una consecuencia de lo anterior  es el incremento de la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético inducido por la T₂. La  T₂ lleva a cabo sus efectos antilipidémicos a través de la activación  de dos importantes factores  involucrados en el metabolismo de los lípidos: la AMPK y la desacetilasa nuclear sirtuina 1 (SIRT1). La AMPK es un conocido sensor  de los niveles celulares de ATP y la SIRT1  regula el balance metabólico  en respuesta a los incrementos en la relación NAD⁺/NADH. Estudios recientes han demostrado que la _T2 ejerce efectos a corto plazo en la hipófisis  sobre las concentraciones intracelulares de calcio y la liberación de óxido nítrico a través de la modulación de rutas de señalización  en  membrana plasmática y mitocondrias. En particular, la T₂ facilita la salida de calcio de las mitocondrias. La T₂ estimula la actividad de la citocromo C oxidasa mitocondrial. .Los efectos de la T₂ pueden ser mediados por una isoforma del TRβ llamada TRβ1 que contiene un segmento de 9 aminoácidos en su dominio de unión con el ligando. La T₂ tiene una afinidad débil por el TRβ (aproximadamente 40 veces menos que la T3).

En conclusión, los productos del metabolismo periférico  de las HTs  han sido considerados hasta hace poco tiempo  productos de degradación inactivos de las HT. Sin embargo,  las ahora llamadas “HT no clásicas” pueden inducir varias acciones fisiológicas. Los derivados de las HTs ejercen acciones importantes sobre los parámetros metabólicos. A nivel celular-molecular, varias rutas de señalización  son afectadas, especialmente las relacionadas con el metabolismo de los lípidos. Los efectos beneficiosos  de estas moléculas requieren más consideración debido a su potencial para modular la salud humana.

Fuente: Senese R et al (2014). Thyroid: biological actions of “nonclassical” thyroid hormones. Journal of Endocrinology 221: R1-R12. 

Los glucocorticoides y la maduración del corazón fetal

Los glucocorticoides (GC) son hormonas esteroideas, producidas por la corteza de las glándulas suprarrenales, que regulan las respuestas al estrés,  ejercen potentes efectos inmunomoduladores en adultos y son esenciales  para la transición de la vida fetal a la vida neonatal. Los niveles plasmáticos de GC aumentan marcadamente en la gestación tardía  para madurar tejidos y órganos fetales. Los GC se unen  a receptores citoplasmáticos que pertenecen a la superfamilia  de receptores nucleares. El  receptor  glucocorticoides (GR o receptor tipo II), ampliamente distribuido, y el receptor mineralocorticoide (MR), de distribución más restringida, ejercen sus efectos predominantemente a través de la unión al ADN o mediante una señal rápida no genómica. El GR es el principal receptor de los GC, mientras que el MR  funciona como GR en un restringido grupo de tejidos o bajo ciertas condiciones patológicas. Aunque el MR tiene alta afinidad intrínseca por los GC endógenos (cortisol en humanos y corticosterona en ratas y ratones), normalmente es específico para el mineralocorticoide aldosterona, en virtud de la actividad  de una enzima, 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) que convierte al cortisol y a la corticosterona en cortisona y 11-dehidrocorticosterona, respectivamente, previniendo la activación inapropiada del MR. La expresión del MR está restringida principalmente a los tejidos blancos de los mineralocorticoides, pero también es expresado  en el corazón sin la co-expresión  de la 11β-HSD2.  Por lo tanto, en el corazón, el MR une ávidamente cortisol/corticosterona. El GR  tiene aproximadamente 10 veces menos afinidad por los GC fisiológicos que el MR y tampoco  une aldosterona.  La acción de los GC mediada por el GR  es esencial para la supervivencia antes del nacimiento.

GR y MR son expresados en el corazón fetal. El GR está presente en el corazón humano a partir de la 12ª semana de gestación. La relación entre la exposición in útero a los GC y la maduración del corazón sigue un patrón  en forma de U invertida, típica de muchas acciones de los glucocorticoides, con un impacto perjudicial sobre el desarrollo cardiovascular con  niveles bajos y excesivos de GC. El tiempo y el nivel  de la exposición  a los GC in vivo son determinantes claves de sus efectos organizacionales en los tejidos. La acción inadecuada de los GC puede tener consecuencias fatales. La activación prematura de las rutas dependientes de GC o los niveles excesivos de GC durante el embarazo pueden causar efectos adversos “programados”

La producción endógena de GC en el feto es finamente regulada e incrementa marcadamente poco tiempo antes del nacimiento coincidiendo con el crecimiento y la maduración del corazón fetal. En los humanos, el corazón fetal está completamente formado aproximadamente a los 40 días de gestación  antes que  el pico de GC  que ocurre pocos días antes del nacimiento. La glándula adrenal fetal  inicia la síntesis de novo de GC durante la segunda mitad del embarazo, alrededor de la 28ª semana, en los humanos. A medida que el embarazo avanza, los niveles de GC en el plasma materno aumentan dramáticamente  como resultado de un incremento en la producción y la vida media prolongada de los GC, aunque la 11β-HSD2 de la placenta restringe el acceso de los GC maternos al feto. Sin embargo, la actividad de la 11β-HSD2  disminuye en la última semana de gestación permitiendo la transferencia de GC maternos  hacia el feto. Estos diferentes efectos se combinan  para causar un pico  en los niveles fetales de GC en la gestación tardía que favorece la acción de los GC sobre la maduración crítica de los pulmones y el corazón.

En la gestación tardía, aunque el corazón ya tiene la configuración anatómica del adulto, continúa  su crecimiento, remodelación y maduración para apoyar el rápido crecimiento fetal y como preparación para la vida después del nacimiento. Tanto la función sistólica como la diastólica mejoran  en la gestación tardía reflejando una mejoría en la contractilidad y la relajación de los cardiomiocitos. Las paredes ventriculares aumentan progresivamente su grosor debido principalmente a  hiperplasia de los cardiomiocitos. Después del nacimiento, el crecimiento hiperplásico  da paso al crecimiento hipertrófico y los cardiomiocitos  se vuelven binucleados y menos esféricos lo que permite un acoplamiento mecánico-eléctrico más eficiente.  A medida que los cardiomiocitos se alinean uno con otros, las fibras musculares  en las capas más externas del miocardio forman los haces espirales de la típica arquitectura  del corazón maduro. Las proteínas contráctiles  se acumulan y pasan de la isoforma fetal  a la adulta  (cadenas ligeras y pesadas de la miosina, por ejemplo) en la medida que crecen la miofibrillas y se alinean paralelas  al eje longitudinal de los cardiomiocitos, adquiriendo más sarcómeras y discos Z bien definidos. Hacia el final del embarazo, el retículo sarcoplásmico experimenta cambios estructurales para facilitar la salida de calcio. Esto es acompañado por marcados cambios  en la expresión y actividad de los canales iónicos en la medida que el corazón madura. En la gestación tardía también ocurre una significativa transformación metabólica en preparación para la adaptación al ambiente extrauterino rico en oxígeno y al incremento en el trabajo hemodinámico después del nacimiento. El número de mitocondrias aumenta en los cardiomiocitos cuando éstos pasan de utilizar carbohidratos (mayormente glucosa) como fuente principal de energía a ácidos grasos,  una fuente de ATP más eficiente. Todos estos cambios morfológicos y funcionales en el corazón fetal que tienen lugar en la gestación tardía incrementan el gasto cardiaco en la medida que el feto crece y se prepara para el aumento del trabajo cardíaco después del nacimiento.

Los factores mecánicos y hormonales, incluyendo los GC, juegan roles importantes en la maduración del corazón, aunque el entendimiento de la contribución de los GC endógenos, particularmente en roedores, puede ser difícil  debido a la compensación entre los ejes hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) fetal y materno. Más aún, los GC pueden actuar a través de GR o MR en el corazón. Trabajos recientes demuestran que los GC actúan vía GR para promover la maduración del corazón fetal a través de efectos directos e indirectos sobre los cardiomiocitos. En ausencia de  la señal GC en la gestación tardía  el corazón fetal es inmaduro y funciona pobremente. Por otra parte, las acciones extracardiacas de los GC mediadas por GR son también claves en la maduración del corazón en la gestación tardía, posiblemente vía cambios hemodinámicos. El rol que los MR  juegan  en la maduración de la estructura y función del corazón fetal  inducida por los GC  es algo que aún queda  por determinar.

La acción de los GC endógenos ocurre bajo el control del eje HHA. Aunque el eje HHA puede responder a una variedad de estresores en la vida prenatal y neonatal, la magnitud y la cinética de las repuestas son dependientes  de la edad de desarrollo. Dada la importancia  de la señal GR para la maduración  de la función cardiaca poco antes del nacimiento, es plausible que una señal GC insuficiente pueda contribuir  a las complicaciones cardiovasculares comunes. Por otra parte, es bastante conocido que la exposición a niveles excesivos de GC in útero causa efectos a corto plazo como restricción del crecimiento fetal y efectos a largo plazo como un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares en la vida adulta. La restricción nutricional materna, la cual activa prematuramente al eje HHA fetal, también incrementa los niveles fetales de GC y “programa” un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en el adulto.  Estudios in vivo han demostrado, en humanos y modelos animales,  la capacidad de los GC exógenos  para incrementar el tamaño del corazón fetal, lo cual ocurre a pesar de la restricción del crecimiento fetal. En algunos estudios en ratas, el incremento en el tamaño del corazón inducido por GC en la gestación tardía ha sido interpretado como hipertrofia de los cardiomiocitos, sin proliferación. Otros estudios reportan un alto índice proliferativo en corazones sometidos a administración prenatal de GC, sugiriendo a la hiperplasia más que a la hipertrofia como mecanismo del agrandamiento cardiaco inducido por GC.  Más aún, los datos recientes implican a los MR en la hiperplasia de los cardiomiocitos inducida por GC, con los GR ejerciendo efectos anti-apoptosis en la gestación tardía. Entonces, el aumento del tamaño del corazón puede resultar de la estimulación de la proliferación de miocitos mediada por la señal GC  a través de los MR, o puede reflejar efectos indirectos, comúnmente hemodinámicos, mediados por los GR.

El aumento fisiológico de  GC endógenos es importante para la maduración del acoplamiento eléctrico en el corazón fetal y las anormalidades en la expresión de canales de sodio han sido sugeridas como  causa  de muerte súbita en prematuros. Asimismo, en la gestación tardía, los GC aceleran la maduración del metabolismo energético en el corazón fetal. En ratas, la exposición fetal a  dexametasona, antes del aumento normal de GC, incrementa los niveles de ATP en las miofibrillas y los  de piruvato  y lactato en corazón y sangre, respectivamente, lo que sugiere incremento de la glucólisis. Sin embargo, hasta el presente, los estudios no reportan efectos deletéreos  de la terapia prenatal de GC en la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca o el rendimiento cardiaco  (sistólico o diastólico) en neonatos, niños, adolescentes o adultos.

En conclusión, los GC son esenciales en los mamíferos para la preparación de la vida después del nacimiento. Los niveles sanguíneos   de GC (cortisol en humanos y corticosterona en ratas y ratones) aumentan dramáticamente  poco tiempo antes del nacimiento. Este hallazgo es utilizado clínicamente  a través de la administración  rutinaria de GC sintéticos a mujeres con riesgo  de parto prematuro para mejorar la supervivencia del neonato. Tanto la exposición insuficiente como excesiva de GC antes del nacimiento pueden alterar la trayectoria  de la maduración del corazón regulada por  GC con potenciales consecuencias a lo largo de la vida.

Fuente: Rog-Zielinska E A,  et al (2014). Glucocorticoids and foetal heart maturation; implications for prematurity and foetal programming. Journal of Molecular Endocrinology 52: R129-R135.