El corazón como un órgano endocrino

El concepto de corazón como un órgano endocrino refiere que  los miocitos auriculares de los mamíferos  exhiben un fenotipo, en gran parte, similar al de las células endocrinas. Los estudios con microscopía electrónica describen elementos en los miocitos aurículares que previamente habían sido descritos  en  células que producen hormonas polipeptídicas tales como abundante retículo endoplásmico rugoso, complejo de Golgi altamente desarrollado y gránulos de almacenamiento. La función de estas diferenciaciones se hizo evidente en 1983 con el hallazgo de un polipéptido llamado factor natriurético atrial (ANF) aislado, purificado y secuenciado  en extractos de aurícula de rata. Un año más tarde, el ANF fue aislado de aurícula humana. La presencia de actividad natriurética en  la aurícula de los mamíferos así como en aurícula y ventrículo de vertebrados no mamíferos guarda relación  con la distribución morfológica de gránulos  inicialmente considerados específicos de la aurícula  en varias especies. Después del descubrimiento del ANF, se identificaron otros péptidos relacionados como el péptido natriurético cerebral (BNP) aislado de cerebro porcino en 1988 y el péptido natriurético tipo C (CNP) aislado también de cerebro porcino en 1990, dando lugar a la familia de péptidos natriuréticos. ANF y BNP son producidos principalmente en el corazón por lo que son conocidos como péptidos natriuréticos cardíacos  (cNPs). Otras hormonas peptídicas como la adrenomedulina (AM)  y la endotelina 1 (ET1) también son expresadas en el corazón, pero en cantidades  más pequeñas que en su principal sitio de producción.  A diferencia de los cNPs que son verdaderos productos endocrinos, estas hormonas pueden actuar como agentes paracrinos o autocrinos en el corazón. Estos hallazgos proporcionaron la base estructural y funcional para considerar al corazón como un órgano endocrino. 

Estructuralmente, los péptidos natriuréticos exhiben un anillo de 17 aminoácidos  formado por un enlace disulfuro intramolecular. Esta estructura es esencial para la actividad biológica. El BNP de los humanos, a pesar de lo que sugiere su nombre,  es más abundantemente expresado en la aurícula cardíaca. Los péptidos ANF y BNP son co-almacenados en gránulos auriculares y, funcionalmente, son considerados los principales productos endocrinos del corazón. En los humanos, las porciones C-terminal  de ANF y BNP: ANF_99-126 y BNP_77-108   constituyen la parte biológicamente activa de la molécula y derivan del procesamiento  del proANF y proBNP, respectivamente, antes de ser liberados en la circulación. El tercer péptido natriurético, CNP,  carece del carboxilo terminal del ANF y por lo tanto no exhibe propiedades natriuréticas. El CNP, además del corazón,  es también producido de manera constitutiva  en  cerebro,   hipófisis, macrófagos, endotelio y células de músculo liso  de las arterias. Aunque las investigaciones iniciales fallaron en  identificar al CNP  en el corazón, su presencia en los miocitos cardíacos  ha sido confirmada por RIA, inmunocitoquímica y RT-PCR.

En sujetos normales, los niveles plasmáticos de ANF y BNP son 3,2-19,5 y 1.4-14,5 pmol/l, respectivamente. En los mamíferos, la mayor expresión de los genes ANF y BNP  se encuentra en las aurículas cardiacas y, en menor proporción,  en otros sitios como ventrículos cardiacos, arco aórtico, hipotálamo, hipófisis y pulmón. A menudo se menciona que el BNP es una hormona ventricular mientras que el ANF es visto como una hormona auricular. Este concepto debe ser reconsiderado  pues en sujetos normales la concentración de BNP  en aurícula y ventrículo  es de 250 y 18 pmol/l,  respectivamente. Aun considerando las diferencias  de masa entre aurícula y ventrículo no es posible concluir que el BNP es una hormona ventricular. Los datos obtenidos con cateterismo cardíaco en sujetos con hipertrofia ventricular demuestran que los niveles circulantes anormales de los cNPs derivan significativamente  de las aurículas.

Los péptidos ANF y BNP son secretados continuamente de las aurículas bajo condiciones basales. El estiramiento mecánico del músculo aurícular incrementa rápidamente  la secreción, lo cual es seguido por una brusca disminución hacia los niveles  basales. Este incremento transitorio de la secreción  de ANF y BNP  no se debe a la depleción del “pool” de cNPs sino a la disminución  de la sensibilidad a la señal estimulante. La ET1 y la fenilefrina también incrementan la secreción de ANF y BNP pero la tasa de incremento y disminución  de la secreción es más gradual  que la observada con el estiramiento muscular. Muchos de los agonistas  de la secreción de cNPs actúan a través de receptores acoplados a proteína G y estimulan las rutas de señalización RAS/cRaf-1 y fosfoinositoles que producen el reclutamiento y la activación de moléculas efectoras  como las encontradas en la cascada MAP kinasa. Además del estímulo mecánico, varios agentes neuroendocrinos circulantes pueden actuar sobre los miocitos auriculares y modular la síntesis y secreción de cNP. Estos incluyen a los glucocortioides, el calcitriol, las hormonas tiroideas, las prostaglandinas, algunos factores de crecimiento y agentes adrenérgicos α₁. Estudios recientes sugieren que el péptido glucagonoide-1 (GLP1) podría estar involucrado en la regulación de la secreción  de ANF en el corazón. El incremento de la secreción auricular de ANF  podría, al menos en parte,  estar involucrado en el mecanismo antihipertensivo  de los agonistas del receptor  del GLP1.

Los efectos biológicos  de ANF y BNP  son mediados predominantemente por el  NPR-A, un receptor acoplado  a guanil ciclasa ampliamente distribuido  en  riñones, músculo liso vascular, cerebro, corazón y glándulas suprarrenales. Un segundo receptor acoplado a guanil ciclasa, el NPR-B, está asociado con la señal CNP. Ambos receptores poseen cinco dominios: un dominio extracelular de unión con el ligando, un dominio corto transmembrana, un dominio kinasa, un dominio de dimerización y un dominio guanil ciclasa. La unión del agonista con el receptor NP resulta en un incremento  intracelular de GMPc.  El GMPc activa varias enzimas y canales iónicos. Los cambios en la actividad de estas enzimas o canales resultan en  vasodilatación, inhibición  de la reabsorción de Na⁺ en los conductos colectores  de la médula renal interna y en otros efectos como modulación de la esteroidogénesis en las glándulas suprarrenales y fototransducción.  Un tercer receptor, NPR-C, aunque esta asociado  a  proteína G, es considerado un receptor de aclaramiento. El NPR-C es abundante en estructuras glomerulares y vasculares del riñón, pero también se localiza en pulmones, cerebro, corazón y glándulas suprarrenales. La potencia de unión  de los NPRs es la siguiente: NPR-A= ANF>BNP>CNP; NPR-B= CNP>ANF>BNP;  NPR-C= ANF>CNP>BNP.

Desde un punto de vista hemodinámico, el corazón endocrino sirve para regular la precarga y la postcarga cardiacas a través de su influencia en la regulación del volumen de líquido extracelular mediada principalmente en el riñón por el sistema renina angiotensina y en la arterias por  el tono simpático.  Los cNPs antagonizan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, suprimen la liberación de renina y por consiguiente inhiben la síntesis y  secreción de aldosterona. Adicionalmente, en los riñones, los péptidos ANF y BNP incrementan la tasa de filtración glomerular y la fracción  de filtración  a través de la dilatación de las arteriolas aferentes y la constricción de  las arteriolas eferentes. ANF y BNP  también inhiben la reabsorción de Na⁺ en los conductos colectores. Estas acciones  subyacen  a los efectos diurético y natriurético de los péptidos ANF y BNP.  ANF y BNP tienen múltiples acciones  sobre la actividad nerviosa. El ANF reduce la actividad quimio -y baro- receptora cardiaca y pulmonar, lo cual lleva a la supresión de la descarga simpática en el corazón. La disminución de la actividad simpática  -con un incremento de la actividad  aferente vagal-  produce  una reducción  de la frecuencia y el gasto cardiacos. ANF y BNP reducen el tono del músculo liso vascular y la resistencia vascular periférica, también disminuyen el apetito por la sal y el agua,  lo cual contribuye a  la disminución  del volumen de líquido extracelular. Por otra parte, el ANF suprime la secreción de vasopresina  por la hipófisis posterior, lo cual a su vez disminuye la reabsorción de agua  en los conductos colectores del riñón.

Los cNPs poseen propiedades supresoras de crecimiento y anti-proliferativas. El ANF inhibe los efectos promotores de crecimiento  generados por la noradrenalina y el BNP  inhibe la remodelación  del intersticio cardiaco  a través de  su efecto anti-fibrótico.  El ANF también antagoniza el crecimiento de células de músculo liso vascular y promueve la función de las células endoteliales en la ateroesclerosis.  Por otra parte, los cNPs ejercen potente efecto lipolítico en las células grasas y los preadipocitos y el ANF inhibe la proliferación  de preadipocitos viscerales en humanos.

Los niveles sanguíneos de cNPs aumentan en varias condiciones patológicas como insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, hipertensión arterial, hipertrofia ventricular izquierda e hipertensión pulmonar. El corazón endocrino responde  de manera diferente  a la carga hemodinámica  dependiendo de si es aguda, subaguda o  crónica. El incremento de la secreción  de cNPs en el caso de un estiramiento auricular agudo se produce por un fenómeno conocido como acoplamiento estiramiento-secreción. Este evento se caracteriza por una secreción fásica y de corta duración  de cNPs sin efecto aparente sobre su síntesis. En el acoplamiento estiramiento-secreción, la fuente principal de cNPs circulantes es el “pool” auricular.   La carga hemodinámica subaguda se observa durante el “escape mineralocorticoide”, el cual se caracteriza por un período transitorio de balance de sodio positivo que resulta de una exposición crónica a un exceso de mineralocorticoide seguida por una vigorosa natriuresis para llegar a un nuevo balance de sodio. El incremento de la presión venosa central provoca un aumento  de la producción de ANF y BNP en las aurículas pero no en  los ventrículos. En la carga hemodinámica subaguda, la fuente principal de los cNPs circulante  es la suma de la hormona almacenada más la hormona recién sintetizada. Durante la carga hemodinámica crónica, las aurículas y los ventrículos incrementan la síntesis y secreción de ANF y BNP. Esta condición se observa en la hipertensión arterial crónica y en la insuficiencia cardíaca crónica. El contenido de cNPs en los ventrículos aumenta significativamente pero la fuente principal de los cNPs circulantes sigue siendo la aurícula.

El CNP es producido en el corazón de una manera constitutiva, sus niveles plasmático  son  de 1-6 pmol/l y se encuentra en altas concentraciones en el sistema nervioso central, especialmente en la hipófisis. En el sistema cardiovascular, la expresión del gen CNP se encuentra principalmente en las células endoteliales y en menor extensión en los cardiomiocitos y los fibroblastos cardiacos.  La secreción de CNP en las células endoteliales es estimulada por  ANF, BNP y varias citoquinas. El CNP posee potentes propiedades vasodilatadoras y produce inhibición del crecimiento de las células de músculo liso vascular. El CNP también tiene efectos directos sobre la función cardiaca donde actúa  como agente inotrópico y lusitrópico positivo. Adicionalmente, inhibe la hipertrofia de los cardiomiocitos inducida por endotelina 1 a través de un mecanismo dependiente de GMPc.

La adrenomedulina  (AM) es un péptido de 52 aminoácidos, miembro de la superfamilia calcitonina, con un anillo de seis aminoácidos  y un C-terminal amidado en el residuo tirosina, esenciales para la actividad biológica. En los humanos, la mayor expresión del gen AM se encuentra en la médula adrenal y en menor extensión en los cardiomiocitos, los fibroblastos cardiacos y las células endoteliales y de músculo liso de los vasos sanguíneos. La AM posee un amplio espectro de acciones biológicas: vasodilatación, natriuresis,  diuresis e inhibición de la proliferación de fibroblastos cardiacos. Aunque tanto los cNPs y la AM poseen propiedades hipotensoras, diuréticas y natriuréticas, la regulación precisa  de los niveles circulantes de estos péptidos puede ser diferente  porque los cNPs son sintetizados principalmente en el corazón, mientras que los principales sitios de producción de AM son los vasos sanguíneos y la médula adrenal.  La preproadrenomedulina tiene una secuencia muy particular en el extremo N-terminal llamada péptido proadrenomedulina N-terminal 20 (PAMP) que no muestra similitud con ningún otro péptido.  

El nivel plasmático del PAMP es de 0.1-1,0 pmol/l, equivalente a 10-20% de la concentración plasmática de AM. La mayor concentración de PAMP se encuentra en la médula adrenal  y en una  concentración  relativamente alta en   las  aurículas cardiacas. El PAMP  es un potente péptido hipotensor, pero el mecanismo para disminuir la presión sanguínea es diferente del de la AM. La AM reduce el tono vascular mientras que el PAMP reduce el tono simpático. Los niveles plasmáticos de PAMP aumentan en pacientes con hipertensión esencial, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal crónica y shock séptico.

La endotelina1 es la isoforma predomínate -y la más relevante biológicamente-  de un grupo de  tres péptidos de 21 aminoácidos. La mayor concentración de ET1 se encuentra en el endotelio de los vasos sanguíneos y, en menor extensión, en los cardiomiocitos, las células de músculo liso vascular y los riñones.  La producción de ET1 es estimulada por la hipoxia, la angiotensina II, algunas citoquinas y varios factores de crecimiento, pero es reducida por el óxido nítrico y el ANF. La ET1 produce una potente vasoconstricción  que a su vez incrementa la  presión sanguínea. También tiene un efecto inotrópico y cronotrópico positivo sobre el músculo cardiaco. Adicionalmente, la ET1 estimula  la síntesis y secreción de ANF y BNP en el corazón. Hay dos tipos de receptores acoplados a proteína G para ET: ETA y ETB. La ET1  ejerce acción vasoconstrictora y promotora del crecimiento a través del receptor ETA localizado en las células de músculo liso  mientras que a través del receptor  ETB localizado  en las células endoteliales produce vasodilatación mediada por óxido nítríco.  Los niveles plasmáticos de ET1 aumentan en  insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, hipertensión pulmonar e insuficiencia renal.

En conclusión, los miocitos auriculares de los mamíferos expresan un fenotipo secretor que está asociado con la producción de las hormonas polipeptídicas natriuréticas ANF y BNP.  Las células del corazón también expresan otras hormonas polipeptídicas  (y sus receptores) como adrenomedulina y endotelina 1.  Estas hormonas contribuyen cooperativamente  a regular la hemodinámica  cardiovascular a través de sus acciones  sobre el tono vascular, la actividad nerviosa autónoma y la masa cardiaca en la salud y la enfermedad. Los cNPs tienen propiedades hipotensoras, natriuréticas y diuréticas, La ET1 tuene propiedades hipertensivas, hipertróficas y de retención de volumen por lo que puede ser esencial para mantener la homeostasis cardiovascular en casos  de hemorragia masiva o hipotensión. La  expresión y la secreción de ANF y BNP en el corazón aumentan en varias patologías cardiovasculares como hipertensión, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio y sus niveles en sangre son usados en el diagnóstico y pronóstico de estas patologías.

Fuente: Ogawa T y de Bold AJ (2014). The heart as an endocrine organ. Endocrine Connections 3: R31-R44. 

Péptidos endógenos como marcadores  de resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina es un estado funcional y clínico  que se caracteriza por una disminución en la eficiencia de la señal de la insulina en la  regulación de la glucemia. En los individuos con resistencia a la insulina, los miocitos, los hepatocitos y los adipocitos captan menos glucosa, y por lo tanto, la concentración sanguínea de  glucosa  es elevada.  Tanto en sujetos diabéticos como no diabéticos,  se ha descrito  una relación muy estrecha entre la resistencia a la insulina  y  enfermedades clínicas y subclínicas como las enfermedades cardiovasculares,  las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades infecciosas, el cáncer y el  síndrome metabólico. Son  numerosos los factores involucrados  en la patogénesis  y mecanismos  de la resistencia a la insulina, incluyendo la obesidad, el tabaquismo, el embarazo, las alteraciones a nivel de los genes y los desordenes endocrinos, entre otros. Numerosos péptidos y proteínas han sido identificados como importantes marcadores  del desarrollo de  resistencia a la insulina; entre ellos  se incluyen péptidos neuroendocrinos como  la galanina y el péptido similar a galanina (GALP); y péptidos no neuroendocrinos como la grelina, la adiponectina, la proteína ligadora de retinol 4 (RBP4) y la proteína C reactiva (CRP).  Ellos responden a la ingesta de glucosa de una manera dependiente  de la dosis.

La galanina es un péptido de 29/30 aminoácidos aislado en 1983. Este péptido se distribuye ampliamente en los principales tejidos  que interviene en la regulación de la sensibilidad a la insulina  y la disposición de la glucosa; esto es,  sistema nervioso central y periférico, hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.  La galanina modula una variedad de funciones biológicas: ingesta de alimentos, control del umbral del dolor, diferenciación neuronal y liberación de hormonas hipofisiarias, entre otras. La familia de receptores de galanina comprende tres miembros: GalR1, GalR2 y GalR3, los cuales se distribuyen en hipotálamo, hipocampo, amígdala, tallo cerebral, tálamo y médula espinal.  El GalR3 es el receptor de galanina más importante en el locus coeruleus y los núcleos del rafe dorsal. La activación de GalR1  y GalR2  puede inhibir la adenil ciclasa provocando la disminución  de la producción de AMPc.  Por otra parte, la activación de GalR2 puede resultar en la hidrólisis del inositol fosfato y la activación de la fosfolipasa C para incrementar la concentración intracelular de Ca²⁺. Estas diferencias en las  rutas de  señalización están relacionadas con las diferentes funciones de la galanina. Los niveles plasmáticos de galanina son altos en sujetos con diabetes tipo 2 y en mujeres embarazadas con diabetes gestacional. Durante la prueba de tolerancia a la glucosa, la secreción de galanina en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2 se correlaciona positivamente  con los niveles sanguíneos de glucosa, lo cual depende de la sensibilidad a la insulina. Adicionalmente, el nivel de galanina y la concentración sanguínea de glucosa  o el índice de masa corporal se correlacionan positivamente en mujeres con diabetes mellitus gestacional. Estos datos demuestran que los niveles plasmáticos de galanina  están estrechamente asociados con los niveles sanguíneos de glucosa y la sensibilidad a la insulina en los humanos. Un estudio reciente señala que la galanina puede suprimir la liberación de insulina por los islotes pancreático. La administración de galanina inhibe la secreción basal de insulina de una manera dependiente de la dosis, la cual puede ser bloqueada con  antagonistas de la galanina. Sin embargo, el efecto inhibitorio  de la galanina sobre la secreción de insulina no interfiere con su capacidad  para beneficiar la sensibilidad a la insulina de sujetos sanos o con diabetes tipo 2.

El GALP es un neuropéptido de 60 aminoácidos descubierto  en 1999. Tiene una secuencia homologa con  la galanina (1-13) de la posición 9 a la 21 y puede unirse a -y activar- los receptores de galanina.  Las células que expresan GALP se localizan principalmente en el núcleo arcuato del hipotálamo y en la hipófisis posterior. En el hipotálamo, las neuronas GALP emiten proyecciones  a varias regiones cerebrales  para estimular la conducta alimentaria, el peso corporal, el metabolismo energético y la reproducción. El nivel de  expresión del gen GALP  se asocia positivamente con el nivel sanguíneo de glucosa, lo cual esta fuertemente relacionado con la sensibilidad a la inulina. La evidencia acumulada  indica que el GALP puede facilitar la sensibilidad a la insulina y atenuar el desarrollo de la diabetes tipo 2. La administración central de GALP en ratones puede incrementar la captación de glucosa, el metabolismo de los lípidos y la expresión de GLUT4 al tiempo que inhibe la gluconeogénesis y la síntesis de lípidos.  Este resulta sugiere una potencial implicación del GALP en el desarrollo de la sensibilidad a la inulina.

La grelina es un péptido de 28 aminoácidos aislado del estomago de rata en 1999. La molécula de grelina es modificada post-traslacionalmente con una cadena lateral octanoil en la serina de posición 3, lo cual es requerido para su actividad biológica. Este péptido es producido principalmente por el estómago y se distribuye ampliamente en pulmones, gónadas, islotes pancreáticos, corteza adrenal, riñón, placenta y cerebro. Inicialmente, la grelina  fue conocida como una hormona orexigénica, pero actualmente está involucrada en una diversidad de funciones  como cardioprotección, neuroprotección, regulación cognitiva y regulación reproductiva, entre otras.  La grelina promueve el balance energético positivo y la ganancia de peso en humanos y roedores. Los niveles plasmáticos de grelina en ayunas disminuyen significativamente  en sujetos con diabetes tipo 2 en comparación con los de sujetos sanos. Hay una correlación positiva  entre lo niveles altos de grelina y la incidencia de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Los estudios farmacológicos  de la  grelina han demostrado claramente  sus propiedades obesogénicas/diabetogénicas y su rol en la resistencia a la insulina. La grelina puede interactuar directamente con las células β del páncreas y atenuar la secreción de insulina estimulada por glucosa a través de la activación  de canales de K⁺  y la reducción de los niveles intracelulares de Ca²⁺. Por el contrario, la administración oral  de antagonistas de grelina  promueve la secreción de insulina y mejora la sensibilidad a la insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa.

La adiponectina es una hormona peptídica de 244 aminoácidos (28Kd) secretada por el tejido adiposo y es distribuida principalmente en  músculo esquelético,  hígado y páncreas endocrino. Hay tres subtipos de  receptores de adiponectina: receptores de adiponectina 1-2 y T-caderina.  Después de la unión a su receptor, este péptido puede mejorar la utilización de la glucosa, y estimular la oxidación de ácidos grasos a través de las rutas AMP kinasa y acetil CoA carboxilasa. La adiponectina juega un importante rol opositor contra la inflamación, la ateroesclerosis y la resistencia a la insulina. T-caderina es un receptor recientemente descubierto expresado principalmente por las células endoteliales y de músculo liso  de los vasos sanguíneos. Los niveles plasmáticos de adiponectina  se correlacionan positivamente  con los niveles de lipoproteínas de alta densidad y negativamente con los niveles de insulina y triglicéridos así como también con el desarrollo de obesidad, resistencia a la inulina, diabetes tipo 2, ateroesclerosis y desordenes en el metabolismo de los lípidos. La adiponectina in vitro puede activar la fosfoinositosido-3 kinasa, la fosforilación de la tirosina del  IRS-1, la fosforilación  de PBK/Akt en el músculo esquelético y promover el metabolismo de la glucosa en células musculares. Estos datos sugieren  que los niveles plasmáticos de adiponectina pueden ser usados  como un marcador negativo para la detección clínica  de resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2.

La RBP4 es una adipoquina que contribuye a la resistencia a la insulina. Aislada en 2005,  está compuesta por 181 aminoácidos y es secretada por los adipocitos. Los niveles plasmáticos de RBP4 son significativamente altos en mujeres post-menopáusicas y en sujetos con obesidad visceral y diabetes tipo 2 y se correlacionan  positivamente  con la severidad  de la resistencia a la insulina y el desarrollo de obesidad visceral en niños y adolescentes. Los pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 tratados con metformina tienen niveles plasmáticos bajos  de RBP4, lo que sugiere que la metformina, a través de la reducción de la expresión de RBP4 en los adipocitos, puede mejorar la sensibilidad  a la insulina y retardar el inicio de las manifestaciones diabéticas en los individuos obesos. Los efectos de la RBP4 exógena sobre los adipocitos reproducen  las características de los pacientes con resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 como la fosforilación de los residuos tirosina del IRS1. Por lo tanto, la RBP4 puede ser utilizada para identificar individuos con riesgo de desarrollar resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.

La CRP fue aislada en 1930 del plasma de pacientes con inflamación aguda. La proteína es capaz de aumentar la fagocitosis, eliminar leucocitos, e incrementar la síntesis de factores proinflamatorios en los macrófagos  así como también  de activar las rutas mocitos/macrófagos, linfocitos y complemento. Lo anterior indica que  una alta concentración plasmática de CRP  representa la emergencia  de inflamación en el cuerpo.  Diversos estudios han reportado la correlación entre altos niveles de CRP  con diminución de HDL y triglicéridos aumentados, lo que sugiere que la elevación de CRP podría ser un factor de riesgo en el desarrollo de resistencia a la insulina, diabetes y síndrome metabólico. Entre más altos son los niveles de CRP, mayor es el riesgo de resistencia a la insulina.  La asociación  de  altas concentraciones  de CRP con resistencia a la insulina podría deberse, al menos en parte, a la presencia de inflamación sistémica sub-clínica.  Como su medición es relativamente simple, estable y altamente sensible, la CRP puede ser usada cínicamente  como indicador   de riesgo  de resistencia a la insulina.

En conclusión, las proteínas y péptidos endocrinos juegan un papel crucial  en el desarrollo de la resistencia a la insulina. Los niveles plasmáticos elevados de grelina, RBP4 y CRP  así como la disminución en los niveles plasmáticos de   galanina, GALP y adiponectina pueden ser considerados como marcadores  de riesgo de resistencia a la insulina. Las investigaciones recientes recomiendan que estas proteínas y péptidos sean usados  como marcadores  para la detección temprana  de resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2.

Fuente: Fang P et al (2014). Endogenous peptides as risk markers to assess the development of insulin resistance.  Peptides 51: 9-14. 

Interacciones entre los sistemas endocrino y circadiano

Muchos aspectos del sistema endocrino están conectados  al reloj circadiano. Esta interacción, sin embargo, no es unilateral sino que también incluye  la retroalimentación endocrina sobre la función del reloj circadiano.  El núcleo supraquiasmático  (NSQ), la entidad anatómica que comanda el ritmo circadiano de los mamíferos, es una estructura bilateral localizada adyacente al tercer ventrículo y en los humanos comprende 50000 neuronas aproximadamente. El modelo actual de ritmo circadiano sugiere  que el mecanismo central  del reloj molecular  en el NSQ de los mamíferos está compuesto por un grupo de genes  reloj que se relacionan entre si mediante un asa de retroalimentación trancripcional-traslacional, acoplada  a varios mecanismos auxiliares que la refuerzan y estabilizan. Los factores de transcripción  Clock/Npas2 y Bmal1 activan los genes  Período (Per 1-3)  y Criptocromo (CRY 1/2) durante el día subjetivo. Las proteínas PERs y CRYs son translocadas al núcleo y forman complejos inhibitorios. Con el progreso  del ciclo circadiano, los complejos PER/CRY se acumulan en el núcleo y ejercen su  efecto inhibitorio  sobre la actividad    CLOCK/BMAL1 durante la noche. La progresiva degradación  de los complejos PER/CRY a través de la noche libera la inhibición sobre la actividad transcripcional CLOCK/BMAL1 para completar el asa de retroalimentación negativa del reloj circadiano.  Varias  asas auxiliares  estabilizan este ritmo de transcripción- activación  de 24 horas modulando  la expresión de los genes Bmal1 y Per.  Estas asas incluyen los receptores nucleares REV-ERBα, REV-ERBβ y RORα, los cuales  regulan la expresión  de Bmal1  así como también  DBP y E4BP4 que regulan la expresión de los genes Per.  Ahora bien,  el reloj molecular funcional  no  existe solo en el NSQ,  casi todas las células en el cerebro y en la periferia   son  capaces  de oscilar de una manera circadiana. Los relojes  celulares  en los tejidos  extra-NSQ son auto-sostenidos y autónomos por naturaleza pero, a diferencia del NSQ,  fallan en mantener coherencia  entre células individuales.

Para activar un ritmo circadiano biológicamente relevante es de suma importancia que las células individuales de un tejido específico estén sincronizadas con el ambiente externo. En este sentido, una de las principales funciones del NSQ es sincronizar  los procesos biológicos internos con el tiempo externo. El NSQ recibe información fótica de las células ganglionares retinianas que contienen melanopsina   a través del tracto retino-hipotalámico y, a su vez, emite proyecciones hacia otras regiones del cerebro, especialmente al hipotálamo. El núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo es uno de los principales sitios de relevo  de la información  circadiana del NSQ para el resto del cuerpo.  El NPV es un centro integrador  de la homeostasis energética, sus neuronas se proyectan hacia la eminencia media  para controlar la liberación  de hormonas  hipofisiarias como la adrenocorticotropina (ACTH) y la hormona  estimulante de la tiroides (TSH). El NPV también inerva  la división  simpática  del sistema nervioso autónomo permitiendo al NSQ  regular el tono simpático del cuerpo en el curso del día. Las proyecciones  neurales  hacia el núcleo dorsomedial del hipotálamo, el núcleo acumbens y el núcleo paraventricular del tálamo  permiten al NSQ ejercer influencia  sobre procesos fisiológicos como el sistema recompensa, el ciclo alimentación-ayuno, la función cognitiva, la actividad locomotora y  la temperatura corporal.  Adicionalmente, el NSQ secreta factores difusibles (factor de crecimiento transformante α, prokineticina 2 y citoquina similar a cardiotropina) capaces de regular la ritmicidad conductual. Dada la proximidad física del NSQ con el tercer ventrículo, estos factores difusibles pueden ayudar a propagar la información sobre el tiempo del día a regiones cerebrales más remotas vía sistema cerebroespinal ventricular.

Es un hecho bien conocido que los niveles circulantes de las hormonas pueden variar  en un ciclo de  24 horas. Este ritmo diurno de las hormonas  puede ser una manifestación  del control circadiano o una repuesta directa o indirecta a ritmos ambientales como el ciclo luz-oscuridad. La clarificación  de la contribución relativa de las señales endógenas  y exógenas al ritmo diurno  de un sistema fisiológico  es de particular relevancia para entender la influencia del estilo de vida moderno sobre el bienestar de los individuos.  Los glucocortocoides (GC) y la melatonina representan dos sistemas hormonales sometidos  a regulación directa y dominante  por el reloj circadiano.  A su vez, ambas hormonas  actúan como rutas de propagación  de la señal del tiempo del NSQ a los demás tejidos del organismo.

La secreción de GC es el producto final  de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). La ACTH  liberada por la hipófisis activa la esteroidogénesis adrenocortical, a través de receptores melanocortina 2,  por medio de una ruta  dependiente de AMPc-PKA, la cual estimula la transcripción de genes esteroidogénicos como STAR  y CYP11A1. Los niveles sanguíneos de GC  exhiben un ritmo circadiano que se superpone  a pulsos  ultradianos de secreción, menos regulares, de 90 a 120 minutos. La elevación circadiana de los niveles de GC  se relaciona con el tiempo de vigilia, con el valor pico  pocas horas antes  de la fase activa, es decir, temprano en la mañana para los animales diurnos como los humanos  y en la tarde para animales nocturnos como los ratones.  El ritmo de GC persiste bajo  condiciones ambientales constantes, lo que sugiere que es manejado por el reloj circadiano endógeno. La extirpación  quirúrgica del NSQ  elimina completamente  el ritmo circadiano de los niveles sanguíneos de GC, indicando que el NSQ es el origen de la  ritmicidad de los GC. La actividad del eje HHA sobre las glándulas suprarrenales también es rítmica, esto ha dado lugar a una hipótesis  que señala que la regulación circadiana  de la liberación de GC puede ser una respuesta indirecta a la expresión de hormona liberadora de corticotropina (CRH) inducida por el NSQ.  Esta hipótesis, sin embargo, ha sido cuestionada por algunos autores que sostienen   que la ritmicidad  de la ACTH per se no es indispensable  para el ritmo de GC y que la estimulación de los nervios simpáticos adrenales  potencia la liberación de GC, respuesta que puede ser abolida  por la hipofisectomía.  Estos investigadores sugieren una función permisiva  de la ACTH hipofisiaria y un rol más directo de la inervación simpática  en la regulación del ritmo circadiano de los GCs.  Por otra parte, estudios recientes han demostrado que las señales luminosas son transmitidas a la corteza adrenal vía NSQ, induciendo un incremento en la expresión de PER1 y secreción de GCs independiente de ACTH. Desde antes del descubrimiento de los relojes periféricos, ya se había demostrado  que las glándulas adrenales aisladas y en cultivo exhibían ritmo circadiano  de la secreción de GC. En línea con este concepto, actualmente se sabe que aproximadamente  5% del genoma total  muestra expresión rítmica  en la glándula adrenal de ratón.  Estos datos sugieren que mientras el NSQ es indispensable para el ritmo circadiano  de la secreción de  GC, el reloj adrenal proporciona un nivel de control adicional en la modulación  de la producción de GC.

La fisiología de la glándula pineal es fuertemente influenciada por la luz, especialmente en lo que tiene que ver con la secreción de melatonina. En los mamíferos, la melatonina ejerce  sus efectos  a través de dos receptores acoplados a proteína G, MT1 y MT2. Dada la amplia distribución de estos receptores, la melatonina  modula varios sistemas fisiológicos como la función inmune, el metabolismo y las funciones cerebrales superiores. La secreción de melatonina es baja durante el día y alcanza un pico durante la noche. El NSQ  conecta con la glándula pineal  a través de una ruta multi-sináptica que involucra secuencialmente al NPV, las neuronas preganglionares de la columna intermediolateral de la médula espinal y las neuronas simpáticas noradrenérgicas del ganglio cervical superior. El NSQ libera GABA  para inhibir la señal simpática durante el día, inhibición que es liberada  durante la noche. Adicionalmente, el NSQ envía de manera constante  impulsos glutamatergicos  estimuladores  a la glándula pineal. Los genes reloj son expresados en la pineal, pero su contribución funcional en la producción de melatonina  no ha sido demostrada. El efecto fisiológico mejor estudiado de la melatonina es su función moduladora  sobre la regulación del ciclo sueño/vigilia en humanos. La aplicación de  melatonina exógena disminuye la latencia del sueño, incrementa el tiempo total de sueño y promueve el mantenimiento del sueño. Por el contrario, el bloqueo de la liberación nocturna de melatonina incrementa el tiempo total de vigilia. La melatonina exógena también puede influir en la macro arquitectura del sueño.  Debido a su efecto promotor del sueño, el tratamiento con melatonina es usado frecuentemente para aliviar  los síntomas del jet lag o mejorar la calidad del sueño durante el día en los trabajadores nocturnos.

Los ritmos hormonales ejercen retroalimentación  en varios niveles del sistema circadiano y por tanto interviene en el ritmo circadiano de la fisiología y la conducta  de los animales. Por ejemplo, los GC  afectan directamente  la expresión de los genes reloj  en tejidos como  el hígado, los riñones y el tejido adiposo blanco.  Los GC secretados por las adrenales son reguladores integrales  del metabolismo energético, de la respuesta inmune y del estrés por lo que la disrupción  del ritmo de GC está asociada con una variedad de trastornos.  La adrenalectomía acorta el reentrenamiento  en el NSQ, el pulmón y el riñón después  de un desvío de fase, lo que sugiere  que los GC  pueden servir para estabilizar  la fase de los relojes periféricos contra alteraciones  externas. En el caso  de la desincronía  circadiana inducida por el jet lag, la manipulación del ritmo de GC podría acelerar o retardar la adaptación  al nuevo esquema luz-oscuridad dependiendo del tiempo de intervención.

La melatonina  ejerce un efecto inhibitorio directo sobre el NSQ, los receptores MT son expresados en gran densidad  en el NSQ. En roedores, la administración diaria de altas concentraciones de  melatonina exógena puede entrenar  el ritmo endógeno  de corrida libre bajo condiciones de oscuridad.  Asimismo, puede entrenar el ritmo circadiano de humanos ciegos. El efecto inhibitorio agudo  de la melatonina sobre la actividad neuronal  es mediado por receptores MT1.  La melatonina también es capaz de  modular la producción adrenal de GC. En humanos y monos, la administración aguda  de melatonina suprime la producción de cortisol. En un estudio reciente se demostró que la aplicación de melatonina puede entrenar los ritmos de la glándula suprarrenal en fetos de ratas. Entonces, los ritmos de melatonina y GC actúan en conjunto para  estabilizar la fase y precisión circadianas  de los diferentes sistemas fisiológicos.

El tiempo de la ingesta de alimentos es una importante señal de entrenamiento para los relojes periféricos,  especialmente en el hígado y el tejido adiposo. Existe una relación directa entre la expresión de los genes reloj  y la homeostasis de energía. En animales con acceso restringido a la comida, la actividad anticipatoria  a la ingesta de alimentos se caracteriza por incrementos y cambios en la temperatura corporal, el ritmo de GC y la función enzimática de la P450 hepática. Cuando el acceso a la comida es confinado al período normal  de reposo, estos procesos pueden desacoplar los osciladores periféricos del reloj central. La grelina es una hormona secretada durante la anticipación a la ingesta de comida  por las células oxínticas del estómago, las cuales poseen un reloj funcional, y estimula el apetito  a través de sus acciones en el hipotálamo y los centros mesolímbicos del sistema recompensa. Adicionalmente, la grelina actúa directamente sobre el reloj circadiano  afectando la expresión de genes en el NSQ. Los estudios in vivo sugieren que el tratamiento con grelina incrementa la ingesta de alimentos, pero solo altera los ritmos conductuales en condiciones de saciedad.  La insulina representa otro sincronizador inducible por comida. La disrupción de los reguladores positivos CLOCK y BMAL1 resulta en hipoinsulinemia mientras que la disrupción de los reguladores negativos PER y CRY  está asociada con hiperinsulinemia. Pero la insulina también puede influir en los ritmos de los genes  reloj en el hígado. Por otra parte, la glucosa puede afectar directamente la expresión circadiana  en el NSQ. En ausencia de la señal de insulina,  el reloj circadiano es alterado en el corazón de ratas diabéticas, lo que sugiere que los altos niveles de glucosa pueden alterar directamente la regulación del reloj circadiano.

Las evidencias acumuladas en los últimos años indican que la disrupción del reloj circadiano resulta en perturbaciones metabólicas y, en última instancia, en la obesidad. Las dietas ricas en grasas pueden alterar la ritmicidad de los genes reloj en el hígado y el tejido adiposo, así como también afectar  los ritmos conductuales. Las dietas ricas en grasas provocan  la pérdida de los patrones diurnos de alimentación  en roedores y alteraciones en los ritmos de GC, insulina y glucosa. Sin embargo, los efectos más dramáticos de las dietas ricas en grasas y la obesidad se presentan sobre  las adipoquinas circulantes como la leptina y la adiponectina. La leptina es una hormona que promueve la saciedad y previene el exceso de consumo de energía. En los humanos, la leptina circulante exhibe un ritmo diurno con su valor pico en la noche. En  los sujetos obesos se observa hiperleptinemia y cambios en la ritmicidad de la leptina en concordancia  con el incremento  de la masa grasa.  La leptina puede inducir la expresión de genes PER en el NSQ de ratones y potenciar los efectos de desvío  de fase de la luz en estos animales. La adiponectina posee propiedades anti-inflamatorias y sensibilizadoras de la insulina. Los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan inversamente  con la obesidad y los niveles de leptina. La secreción de adiponectina por el tejido adiposo muestra ritmos ultradianos y circadianos con el nadir en  horas tempranas  de la mañana en los sujetos sanos. Los ratones con hipoadiponectinemia presentan los ritmos de los genes reloj avanzados de fase en hígado y músculo esquelético. La introducción de adiponectina en el hígado de estos ratones restaura la fase de los genes reloj hepáticos.

En resumen, muchos componentes del sistema endocrino muestran ritmicidad circadiana en roedores y humanos. Algunas de estas hormonas como la melatonina y los GC, están involucradas en la diseminación de la señal del tiempo del NSQ a otras partes del cuerpo.  Los ritmos endocrinos responden a factores que comprometen la función del reloj circadiano como las dietas ricas en grasas, la obesidad, el jet lag y las alteraciones del sueño. A su vez, el sistema endocrino influye sobre los relojes, central y periféricos, para adaptar los ritmos circadianos al estado fisiológico alterado.

Fuente: Tsang AH et al (2014). Interactions between endocrine and circadian systems.  Journal of Molecular Endocrinology 52: R1-R16. 

Autofagia en las glándulas endocrinas

La autofagia es un proceso celular  genéticamente programado que involucra la degradación de componentes intracelulares.  En condiciones fisiológicas, la autofagia ayuda a mantener la homeostasis  celular a través de la degradación y el reciclaje  de proteínas y organelos  envejecidos  o dañados.  Hay tres tipos principales de autofagia: macroautofagia, microautofagia, crinofagia y autofagia mediada por chaperona, las cuales tienen funciones diferentes y proceden por medio de mecanismos diferentes  pero con un resultado final común, la degradación lisosomal. Sin embargo, el término autofagia generalmente se emplea para referirse a la macroautofagia.  Las formas específicas de macroautofagia  -lipofagia, mitofagia y zimofagia entre otras- involucran la degradación deliberada de sustratos específicos. Por otra parte, la autofagia está involucrada en el desarrollo y el avance  de enfermedades neurodegenerativas, cardíacas, pulmonares, musculares, hepáticas,  así como también en las infecciones y el cáncer.

La autofagia involucra varias etapas, comienza con la inducción –generalmente disparada por la deprivación de alimentos- y continúa con el atrapamiento de los  constituyentes citoplasmáticos por un fagoporo de doble membrana  para formar un autofagosoma.  El autofagosoma se fusiona con los lisosomas y expone su contenido a la degradación lisosomal. Los productos de esta degradación  son reciclados  y reusados  como nutrientes para ayudar en la supervivencia de la célula.  Se han descrito 31 genes relacionados  con la autofagia en levaduras,  muchos de los cuales  están presentes en los mamíferos. Las proteínas codificadas por estos genes  son reguladas por la kinasa  del blanco de rapamicina de mamíferos (mTORK), el principal regulador negativo de la autofagia.  A su vez, la mTORK es regulada por la estimulación  del complejo PI3K clase 1 por la activación  de receptores de factores de crecimiento. La autofagia también es regulada por la proteína kinasa activada por el AMP (AMPK) que reacciona al estrés energético (baja energía), las proteínas supresoras de tumor, nucleares y citoplasmáticas, que responden al estrés oncogénico  o genotóxico, la familia de proteínas  Bcl2, activada bajo condiciones de   deprivación de nutrientes y estrés del retículo  endoplasmático, la ruta Ras y varios otro moduladores.  Cuando la célula tiene suficientes nutrientes, la mTORK inhibe al complejo proteico ULK1, suprimiendo la autofagia.  Por el contrario, en condiciones de ayuno, la mTORK es inactiva,  por lo que se desinhibe el complejo ULK1 y se activa el proceso de autofagia.

La autofagia tiene numerosas funciones fisiológicas. Durante los períodos de estrés metabólico como la deprivación de nutrientes, condiciones hipóxicas y/o carencia de factores de crecimiento, la autofagia degrada proteínas para proporcionar los aminoácidos necesarios para la supervivencia. Estos aminoácidos son usados en la síntesis de proteínas críticas para la adaptación de la célula al estrés. También pueden ser usados por el ciclo de ácidos tricarboxílicos en la  producción de  ATP para la energía celular. La autofagia también  sirve como mecanismo de control de calidad, aclarando la célula de proteínas envejecidas o dañadas, organelos, agregados de proteínas  y patógenos extraños.  Recientemente se ha propuesto que la autofagia actúa como  un “guardian del genoma”, previniendo la inestabilidad gnómica y las mutaciones del ADN que eventualmente facilitarían  el desarrollo tumoral.  La autofagia está involucrada en procesos específicos como  el envejecimiento, donde tiene un potencial efecto anti-envejecimiento, la diferenciación celular  y varios aspectos  del desarrollo.  

La crinofagia, descubierta en las células mamotrofas  de la hipófisis, describe el proceso por el cual, en las glándulas endocrinas,  los gránulos secretores que contienen proteínas específicas para la secreción se fusionan directamente con los lisosomas para la degradación de proteínas. Dado que los esteroides no se almacenan en gránulos, la crinofagia no ocurre en las células secretoras de esteroides de las glándulas endocrinas. Hay una notable diferencia funcional/estructural entre la eliminación de  gránulos secretores por crinofagia y por macrofagia. Mientras la autofagia maneja la degradación lisosomal del gránulo secretor con otros componentes celulares, la crinofagia lleva a cabo la fusión directa del gránulo secretor al lisosoma. La crinofagia paree ser un método de autofagia energéticamente más eficiente para la regulación específica de las fluctuaciones  normales en el material secretor.  La crinofagia ha sido reportada en la mayoría de glándulas endocrinas y es la principal ruta que utilizan las células secretoras de péptidos para degradar el exceso de material secretor.  Los mecanismos de inducción  y regulación de la crinofagia permanecen aún desconocidos. La modulación por esteroides ha sido sugerida  en la hipófisis, donde los estrógenos  se correlacionan positivamente y la progesterona negativamente  con la crinofagia de los gránulos secretores de prolactina y en el páncreas donde la progesterona regula positivamente y los glucocorticoides negativamente  la crinofagia en las células β.

En las células secretoras de la hipófisis anterior, la crinofagia funciona tanto como mecanismo fisiológico normal  para el recambio regular  de material secretor y también como una forma  de manejar el exceso de material secretor. Durante el ciclo estral de la rata, si no ocurre embarazo y la prolactina no es requerida, el exceso de gránulos de prolactina se fusiona con los lisosomas para ser degradados y sus aminoácidos  son reciclados. Durante la lactancia,  las células mamotrofas incrementan la síntesis y secreción  de prolactina, la cual disminuye después  del destete, mientras que los cuerpos crinofágicos  incrementan después del destete y degradan el exceso de gránulos  secretores de prolactina.  La crinofagia también puede ser inducida. Poe ejemplo, después de la remoción  prematura de la succión, la actividad secretora de las células mamotrofas es inhibida y los gránulos secretores en exceso son eliminados vía crinofagia.  Además de las células mamotrofas, la crinofagia ha sido confirmada en los otros tipos de células de la hipófisis, esto es corticotrofas, somatotrofas, gonadotrofas y tirotrofas.

La autofagia es un mecanismo importante en la función del ovario. Durante el desarrollo, antes de la formación  del pool de folículos primordiales, la autofagia es requerida  para la supervivencia de las células germinales.  Más tarde, en cada ciclo menstrual, los folículos que no son escogidos como folículos preovulatorios desarrollan atresia folicular. El descubrimiento  de la muerte de células granulosas vía  autofagia activada por el receptor de LDL oxidada  sugiere que la forma autofágica  de muerte celular programada  está involucradas en la atresia folicular. En mujeres obesas, con niveles elevados de LDL oxidada y por lo tanto con alta incidencia  de muerte autofágica de células granulosas, se ha reportado  una alta tasa de infertilidad.  La estimulación del receptor por la LDL oxidada  también ha sido asociada con niveles aumentados de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo cual  provoca estrés oxidativo y  muerte celular apoptósica.   Estudios recientes sugieren que en mujeres jóvenes con peso normal, la autofagia reparativa  es inducida en respuesta a los niveles bajos de ROS para evitar la apoptosis y promover la supervivencia celular.  La disminución de la autofagia reparativa con la edad podría incidir en la disminución de la fertilidad  femenina relacionada con la edad.  Otros factores como la deprivación de nutrientes y el cigarrillo también inducen la muerte celular autofágica de las células granulosas.  Por otra parte, estudios de microscopia electrónica han revelado la presencia de autofagosomas  en muchas células durante la regresión del cuerpo lúteo. A nivel molecular, hay un canal de sodio activado por voltaje  en el ovario que induce la autofagia en la regresión del cuerpo lúteo. 

En el testículo, la autofagia ocurre en las células de Leydig más que en otros tipos de células. En las células de Leydig, los autofagosomas secuestran preferencialmente organelos que producen esteroides como mitocondrias y retículo endoplásmico liso, lo que sugiere que la autofagia tiene un rol en la producción de esteroides.  La tasa de actividad autofágica en las células de Leydig fluctúa con la secreción  de esteroides, aumenta en  células inhibidas  y disminuye en células activadas.  La deficiencia autofágica ha sido implicada  en la reducción de la producción de testosterona  en células de Leydig de ratas envejecidas. Particularmente, la mitofagia o degradación selectiva de mitocondrias dañados, provoca una acumulación de ROS. Dado que las ROS son perjudiciales para el funcionamiento de las células de Leydig, esta acumulación  de ROS repercute en la producción de testosterona.  Estudios recientes reportan  evidencias  de autofagia en las células de Sertoli.

En la corteza adrenal, las células  secretoras de esteroides funcionan de manera similar a las células de Leydig del testículo, por lo que la autofagia  tiene una función comparable en ambos tipos de células. Sin embargo, diversos estudios reportan que  hay un rol único de la autofagia  en la regulación del crecimiento de las células del parénquima en la zona fasciculada de la corteza adrenal. Células de la zona fasciculada adrenocortical de ratas  expuestas a la hormona adrenocorticotropa (ACTH)  presentaron  inhibición de la autofagia durante la hiperplasia inducida por ACTH. Este hallazgo, sumado al descubrimiento del mismo fenómeno en la regeneración hepática, sugiere que la inhibición de la degradación autofágica es un mecanismo pro-crecimiento en órganos con crecimiento rápido como el hígado en regeneración o la corteza adrenal estimulada por ACTH.

Los niveles de hormona tiroidea  no parecen ser regulados por crinofagia o autofagia. Sin embargo, los gránulos secretores que contienen calcitonina en las células parafoliculares  de la glándula tiroides son regulados por crinofagia de una manera similar  a la mayoría de células endocrinas. La crinofagia ocurre en respuesta  a la supresión  de la secreción de hormona paratiroidea, en este caso, la secreción es  suprimida por altas concentraciones de Ca²⁺. La crinofagia de la glándula paratiroides funciona como un medio para eliminar el exceso de hormona. Por otra parte, las hormonas tiroideas, en particular la T₃, inducen autofagia selectiva  de lípidos  (lipofagia) en el hígado, un importante mecanismo para la homeostasis, el metabolismo y la movilización  de los lípidos en las células hepáticas.

La autofagia ha sido extensamente estudiada en el páncreas. Como en el resto del sistema endocrino, la crinofagia es activada en los islotes pancreáticos durante los períodos  de sobre producción de hormona o de supresión de la secreción de hormonas, para ingerir,  utilizar  y reciclar el exceso de gránulos secretores. La autofagia tradicional también interviene  en el funcionamiento de las células β para degradar  y reciclar macromoléculas y organelos dañados o envejecidos. Más aún, la disfunción mitocondrial  causada por  estresores como la hiperglucemia crónica induce en las células  la acumulación  de ROS que provocan estrés oxidativo. La autofagia protege  a las células β del estrés oxidativo digiriendo las mitocondrias dañadas.  Debido al alto nivel de síntesis de proteínas que ocurre  en las células β, ellas son especialmente susceptibles al estrés oxidativo. La autofagia juega un rol indispensable en el mantenimiento  de la función de la célula β durante las condiciones  adversas. La deficiencia  de autofagia  en las células β  juega un importante rol en la patogenia de la diabetes  tipo 2.

En conclusión, en cada glándula del sistema endocrino, la autofagia está involucrada en la regulación  de los niveles intracelulares de hormonas e indirectamente  en el control de los niveles sistémicos  de  las hormonas. En el caso de las células  de glándulas que secretan hormonas peptídicas, como la hipófisis,  la autofagia se  activa vía  crinofagia o fusión directa  de los gránulos secretores con lisosomas. Como las hormonas esteroideas no se  almacenan  en gránulos secretores, en las células   de las glándulas que secretan esteroides, como testículo  y glándula suprarrenal, la autofagia interviene en la maquinaria que produce los esteroides (mitocondrias, retículo endoplasmático). La autofagia también juega un rol importante en los desordenes endocrinos como hipo e hiper función de las glándulas. La disrregulación  de la autofagia  en las glándulas endocrinas  es un factor  importante  en diferentes enfermedades  endocrinas como diabetes e infertilidad.

Fuente: Weckman A et al (2014). Autophagy in the endocrine glands.  Journal of Molecular Endocrinology 52: R151-R163.