Control neuroendocrino de la inflamación

La respuesta inflamatoria es un proceso fisiológico que protege al organismo contra la infección y los agentes patógenos al tiempo que repara el tejido dañado por la lesión. Pero la inflamación no sólo es activada por las infecciones sino también por estímulos ambientales, conductuales y psicológicos lo que hace que la inflamación tenga un rol importante en el control del balance entre el estrés  y la salud humana. Normalmente, la respuesta inflamatoria es beneficiosa para el organismo, provoca la activación de varios mediadores pro-inflamatorios y restaura la estructura y función del tejido. Biológicamente, la inflamación comprende varios estados, a nivel celular hay una marcada respuesta al estímulo pro-inflamatorio, lo cual inicia las cascadas de citoquinas y quimioquinas. El incremento de estos mediadores inflamatorios –citoquinas, quimioquinas, factores de crecimiento, receptores, enzimas y moléculas de adhesión- es clave par el progreso y la propagación de la inflamación. A nivel molecular, el aparecimiento de las señales pro-inflamatorias culmina principalmente con la activación de dos factores de transcripción: el activador de proteína 1 (AP1) y el factor nuclear-κB (NF-κB). A su vez, ambos factores de transcripción  inducen la expresión  de los mediadores inflamatorios. Sin embargo, es necesario el retorno a la homeostasis –proceso en el cual el sistema neuroendocrino tiene un rol importante-  porque si la inflamación se prolonga por mucho tiempo puede llevar  a estados de inflamación crónica y autoinmunidad. Hay mecanismos para la apropiada terminación de la respuesta inflamatoria y las deficiencias en estos mecanismos contribuyen al aparecimiento de enfermedades inflamatorias.

Una característica importante de la respuesta inflamatoria es la liberación local de mediadores inflamatorios  como citoquinas (IL1, IL6) y factor de necrosis tumoral  α (TNFα), los cuales actúan en el sistema nervioso central activando el eje hipotálamo-hipófisis- adrenal, el principal componente de la respuesta neuroendocrina al estrés. La IL1 y otras citoquinas actúan en el cerebro  a través de varias rutas: (i) neuronas aferentes primarias que inervan la periferia; (ii) una ruta humoral que involucra la producción de citoquinas pro-inflamatorias por los macrófagos y su posterior difusión a través de la barrera hemato-encefálica; (iii) receptores de citoquinas en las células endoteliales de las vénulas cerebrales que median la producción local de prostaglandinas. Esto desencadena la cascada neuroendocrina de señales hormonales que   comienza en el cerebro y termina  con la secreción de glucocorticoides (GC).  Cuando las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo son estimuladas liberan hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina. Estos factores causan en la hipófisis la secreción de hormona adrenocorticotropica (ACTH), la cual es liberada en la circulación sistémica y estimula en la corteza suprarrenal la síntesis y secreción de GCs,  principales responsables de la finalización de la respuesta inflamatoria.

Los GCs pertenecen a la familia de los esteroides, un grupo de pequeños compuestos lipofílicos derivados del colesterol, y regulan una variedad de funciones. Entre otras, regulan el metabolismo, la respuesta inmune, la supervivencia neuronal, la neurogénesis y la conducta. En una ruta de retroalimentación neuroendocrina-inflamatoria, la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) produce un incremento en los niveles sistémicos de GC los cuales controlan la respuesta inflamatoria.  A través de esta asa, los GCs tiene una participación activa en la interacción entre  los componentes celulares del sistema inmune y el sistema neuroendocrino. Esto asegura el mantenimiento de la homeostasis y evita excesivos efectos inflamatorios que podrían ser perjudiciales. Gracias a su naturaleza lipofílica, los GCs pueden difundir libremente  a través de la membrana celular y unirse a sus  receptores citoplasmáticos.   A nivel celular, la acción de los GCs  es regulada por la actividad de la enzima11β hidroxiesteroide deshidrogenasa  tipo1 (11β-HSD1), la cual convierte GCs inactivos en su contraparte activa. El TNFα y la IL1β incrementan la expresión y actividad de la 11β-HSD1. Los GCs ejercen sus efectos biológicos uniéndose al receptor de glucocorticoide (GR), el cual es un factor de transcripción activado por ligando que regula, positivamente o negativamente, la expresión de genes. En el estado no inducido, el GR reside en el citoplasma en una forma inactiva formado parte  de un complejo multimérico compuesto por varias proteínas  de shock térmico e inmunofilinas. Cuando el GC se une al GR hay un cambio conformacional en el receptor que permite al GR disociarse  de los otros componentes del complejo y exponer la señal de localización nuclear, así el GR es capaz de moverse libremente y trasladarse al núcleo.

La activación del promotor de los blancos transcripcionales del GR puede ser desencadenada por diferentes mecanismos: unión del GR  dimérico activado en los elementos  de respuesta a los GC; unión del GR al ADN  de una manera concertada con factores de transcripción; o unión del GR a un factor de transcripción por medio de un mecanismo de atadura. La transactivación resulta en la expresión de proteínas anti-inflamatorias como el inhibidor del NF-κB, el “zipper” de leucina inducido por GC (GILZ), la fosfatasa de especificidad dual (DUSP) y la IL10. Sin embargo, los efectos anti-inflamatorios de los GC son mediados principalmente por  la interferencia provocada por un GR monomérico con la capacidad de transactivación  de factores de transcripción como NF-κB y el AP1, a través de un mecanismo de atadura conocido como transrepresión: el GR activado  ata al factor de transcripción, modulando la transrepresión  de los genes blanco, inhibiendo por tanto la expresión de genes.  El GR también puede regular negativamente la transcripción compitiendo con otro factor de transcripción por un sitio de unión  con el ADN o secuestrando un factor de transcripción unido al ADN. Entonces, varios factores de transcripción  -NF-κB,  AP1, Sp1, STAT3 entre otros- pueden trabajar concertadamente con el GR en la regulación  de la transcripción, positivamente o negativamente.  Los efectos anti-inflamatorios más prominentes de los GC consisten principalmente en inhibir la actividad de   factores de transcripción como el AP1 y el NF-κB, los cuales están involucrados en la activación de genes proinflamatorios e inmunoreguladores, indispensables para la propagación de la inflamación, como citoquinas inflamatorias (IL1β, IL6 y TNFα), receptores de citoquinas, moléculas de adhesión (ICAM1, VCAM y E-selectina) y proteínas quimiotácticas. Todos estos genes tienen en sus promotores uno o más elementos  de respuesta al NF-κB y/o AP1. La primera actividad anti-inflamatoria descrita de los GC que involucra la transrepresión  fue la interacción física  entre el GR y el AP1, lo cual provoca la inhibición de la expresión de la citoquina inflamatoria H2. El NF-κB regula citoquinas inflamatorias como el TNFα y la IL1β. La inhibición de la actividad del NF-κB mediada por los GCs es una  característica  de la acción anti-inflamatoria disparada por el GR. El GR no inhibe  la unión  de NF-κB o AP1 a sus elementos de respuesta  en el promotor del gen sino que interactúa con estos factores. Por ejemplo, la interacción del GR con el dominio C-terminal  del NF-κB es determinante para su efecto represivo sobre la expresión de genes regulada por este factor.

Las enzimas PARP (poly ADP-ribose polymerase) conforman una familia  de 18 proteínas que conservan la actividad PARP en su dominio catalítico. Estas enzimas catalizan la adición de PAR en las proteínas blanco. El PAR  es un polímero grande cargado negativamente  que trabaja como una modificación post-translacional. El contenido celular de PAR es producido por la actividad catalítica de la PARP, la cual polimeriza las unidades ADP-ribosa de moléculas NAD+ donadoras  sobre las proteínas blanco.  Esta modificación generalmente ocurre en los residuos glutamato, aspartato y lisina. La unión covalente de PAR altera la actividad  de las proteínas modificadas en las interacciones proteína-proteína, las interacciones ácido nucleico-proteína, la actividad enzimática y la localización subcelular. El miembro más estudiado de la familia es la PARP1, una enzima nuclear con una amplia variedad de funciones. Originalmente, fue descrita por su capacidad   de activar al ADN dañado, pero en la última década  se demostró que  no sólo media la reparación del ADN sino que también tiene importantes roles  en diferentes procesos nucleares como replicación, transcripción, remodelación de la cromatina  y mantenimiento de la estabilidad genómica. El número de proteínas blanco de la PARP1 es cada vez mayor e incluye factores de transcripción, enzimas nucleares y proteínas nucleares estructurales. En particular, el rol de la PARP1 en la regulación de genes ha recibido considerable atención y se ha establecido que puede modular la expresión de genes a diferentes niveles: (i) modulando la estructura de la cromatina, (ii) sirviendo como un coregulador con los factores de transcripción unidos  al ADN y (iii) modulando la metilación del ADN.

Las respuestas inflamatoria e inmune  son las acciones biológicas dependientes de la PARP1 mejor caracterizadas. Sin embargo, las respuestas pro-inflamatorias dependientes de PARP1  no se limitan a las células del sistema inmune, la PARP1 también está implicada en la respuesta pro-inflamatoria al estrés  en células del sistema nervioso central.  La activación de PARP1 en las células gliales media la función de factores de transcripción  que controlan la expresión de genes de la respuesta inflamatoria,  como el NF-κB y el AP1.  Estos hallazgos colocan a la PARP1 como un importante mediador de la respuesta inflamatoria en células sometidas a diferentes estímulos. En este sentido, es bien conocido que los inhibidores de la PARP1 tienen propiedades anti-inflamatorias. Un considerable  número de factores de transcripción  involucrados  en la regulación  de la expresión  de mediadores inflamatorios interactúan con la PARP1. El primero en ser identificado fue el NF-κB, posteriormente  se identificaron otros factores de transcripción y cofactores como el AP1, el NFAT y el Sp1. Aunque el mecanismo preciso  de regulación de estos factores es aún motivo de investigación, un punto común es el hecho que la actividad PARP1 aumenta la capacidad de los factores de transcripción de unirse al ADN. La PARP1 regula la expresión de citoquinas pro-inflamatorias  como TNFα, IL1β e IL12, las cuales a su vez activan la expresión de otras citoquinas, lo cual sugiere  que la PARP1 juega un importante rol en las respuestas inflamatorias fisiológicas y patológicas.

En el sistema nervioso central,  la PARP1 está involucrada en diferentes mecanismos que afectan las neuronas.  La muerte celular mediada por la PARP1 es uno de los procesos dominantes en muchas enfermedades. Estudios recientes reportan que los niveles elevados de PARP1 son suficientes para la muerte celular. La activación de la PARP1 ha sido detectada en varios desordenes neurodegenerativos.  Muestras de autopsias de pacientes con enfermedad de Alzheimer exhibieron acumulación de PAR en neuronas piramidales corticales y astrocitos, lo cual sugiere la implicación de la PARP1 en la patogénesis de dicha enfermedad.   La activación de la PARP1 en los astrocitos es una característica común de los desordenes neurodegenerativos crónicos.

La interacción entre el GH y la PARP1  puede estar involucrada en los mecanismos anti-inflamatorios  disparados por el GR. A través de la unión del ligando y la posterior translocación al núcleo, el GR puede reducir los efectos inflamatorios  mediados por la PARP1 sobre el NF-κB. Un posible mecanismo podría ser que esa interacción  reduzca la actividad de la PARP1 sobre el NF-κB o que el GR compita con la PARP1 por la unión con el NF-κB. Otra posibilidad es que la PARP1 pueda modular la actividad del GR sobre la activación de NF-κB.

En conclusión, el sistema neuroendocrino tiene un rol determinante en el control de los mecanismos inflamatorios para permitir que el organismo retorne a la homeostasis  y evitar situaciones patológicas de inflamación exacerbada. El GR y la PARP1 tiene  roles antagónicos en la regulación del proceso inflamatorio. El GR y la PARP1 tiene blancos comunes involucrados en las respuestas inflamatoria, por lo que es posible que la PARP1 pueda tener un rol en la regulación  de la expresión de citoquinas y otros mediadores inflamatorios mediada por GCs en el sistema nervioso central.

Fuente: Aprile-García F et al (2014). Novel insights into the neuroendocrine control of inflammation: the role of GR and PARP1.  Endocrine Connections 3: R1-R12.