Nuevas fronteras en el sistema renina-angiotensina intrarrenal

El sistema renina-angiotensina (RAS) es  conocido como uno de los más importantes reguladores  de la presión arterial, la función cardiovascular y la función renal. En los últimos años se han reportados numerosos   hallazgos  relacionados especialmente con el descubrimiento de nuevas enzimas y/o receptores, nuevos roles  y mecanismos de señalización del RAS.  Actualmente, se reconoce que el clásico eje angiotensinógeno (AGT)/renina/enzima convertidora de angiotensina I (ACE)/angiotensina II (ANG II)/receptores AT₁ y AT₂  no es el único efector  ni la única ruta de señalización  del RAS. Recientemente se han descrito tres nuevo ejes: ACE2/ANG 1-7/receptor Mas; prorrenina/PRR/MAP kinasa ERK ½  y ANG IV/AT₄/IRAP (aminopeptidasa regulada por insulina). Cada uno de estos ejes tiene sus propias enzimas, sustratos, agonistas (o ligandos), receptores y mecanismos de señalización. La ANG II puede ser hidrolizada por varias angiotensinasas, ACE2 y neprilisina para generar ANG 1-7, ANG III, ANG IV y ANG A. La prorrenina y los fragmentos más pequeños de la ANG II (ANG 1-7, ANG III Y ANG IV) se pueden unir a sus respectivos receptores o actuar como agonistas para los receptores de ANG II e inducir un efecto fisiológico. Por ora parte, además de los receptores AT₁ y AT₂ que median los efectos conocidos de la ANG en  riñón y otros tejidos, se han identificado nuevos receptores para prorrenina (PRR), ANG 1-7 (receptor Mas) y ANG IV (receptor AT₄). Dependiendo del receptor activado, los pequeños péptidos de la ANG pueden actuar como agonistas o antagonistas de  la ANG II. Por ejemplo, concentraciones apropiadas de ANG 1-7, ANG III y ANG IV pueden activar sus respectivos receptores (Mas, AT₂ o AT₄) para oponerse a los efectos conocidos de la ANG II. Por el contrario, altas concentraciones de esos mismos péptidos pueden activar al receptor AT₁  e inducir los efectos de la ANG II. Más aún, el receptor de renina/prorrenina, PRR, no sólo cataliza la conversión de la prorrenina en ANG II, sino que también induce respuestas intracelulares de  una manera independiente de la ANG II. La ANG II y los péptidos más pequeños de la ANG II pueden actuar  de manera endocrina, paracrina y autocrina y estimular receptores de membrana, citoplasmáticos y nucleares para ejercer  sus efectos.

El eje ACE/ANG II/receptores AT₁ y AT₂ puede actuar como sistema endocrino o paracrino para  regular las funciones cardiovasculares, neurales, adrenales y renales que contribuyen a la homeostasia de la presión arterial. Sin embargo, continúa siendo un debate el rol específico que juegan y la extensión  en la que intervienen el eje intrarrenal y su contraparte sanguínea  en el control de la presión sanguínea normal y el desarrollo de hipertensión. Actualmente, hay consenso general que los principales componentes del sistema RAS necesarios para la generación de  ANG II son expresados o están presentes en el riñón y que los niveles renales  de ANG II son mucho más altos que en el plasma. Altos niveles de ANG II han sido detectados en el líquido intersticial y en el líquido tubular proximal del riñón y en el compartimento endosomal intracelular. Los mecanismos que subyacen los altos niveles de ANG II en el riñón no son bien conocidos. Además de la expresión  de los componentes del sistema RAS en el riñón, dos mecanismos pueden jugar un rol crítico bajo condiciones fisiológicas y durante el desarrollo de hipertensión  dependiente de ANG II. En primer lugar, los receptores AT₁ son abundantemente expresados  en el riñón, donde  el receptor AT_1a media la captación de ANG II, especialmente en el túbulo proximal, lo cual contribuye a los altos niveles de ANG II en el riñón. En segundo lugar, según el dogma clásico, la expresión y actividad del RAS es estrictamente regulado por un mecanismo de retroalimentación negativo  por parte de la ANG II. Un incremento de ANG II en sangre y tejidos suprime la  liberación de renina por la células yutaglomerulares y por consiguiente la producción de ANG II en el riñón. Sin embargo, hay evidencia de la existencia de un asa de retroalimentación positiva en el riñón durante la hipertensión dependiente de ANG II.

En la actualidad es motivo de debate  si el AGT, la ACE y el receptor AT₁ del riñón contribuyen a la regulación de la presión sanguínea normal y al desarrollo de hipertensión. El dogma clásico es que ese rol, más que al RAS intrarrenal, corresponde al RAS circulante a través de la renina derivada del riñón, el AGT derivado del hígado y la ACE del endotelio vascular. Sin embargo, existe evidencia que la ACE endotelial  no es requerida para el mantenimiento normal de la presión sanguínea y la función renal. En este contexto, la evidencia acumulada sugiere que la ACE unida a tejido, más que la ACE circulante, es importante para el mantenimiento de la presión arterial normal y que  la ACE del túbulo proximal puede no ser necesaria para el mantenimiento de la reabsorción  del fluido proximal.  Por otra parte, estudios recientes han confirmado que los receptores AT₁ del riñón  son absolutamente requeridos para el desarrollo de la hipertensión dependiente de ANG II y que los receptores AT₁ sistémicos  no son suficientes para inducir hipertensión o hipertrofia cardiaca.

La ANG 1-7 es el péptido más estudiado de la ANG II en el RAS. Los primeros estudios  demostraron que la alteración  estructural de la fenilalanina (posición 8) o del   dipéptido Pro-Fen (posiciones 7 y 8) de la ANG II elimina completamente su acción vasoconstrictora,  la acción presora central o la estimulación de la sed. Los estudios posteriores demostraron que la ANG 1-7 tiene acciones vasodepresora y anti-hipertensiva significativas en animales o humanos y puede oponerse, directamente o indirectamente, a las acciones  de la ANG II  a través de la estimulación de prostaglandinas y óxido nítrico. La importancia de este heptapéptido en el control de la presión arterial y de la función cardiovascular y renal adquirió mayor valor con la caracterización del receptor Mas, un receptor acoplado a proteína G. El riñón es uno de los tejidos en los cuales la ANG 1-7  es generada a partir  del metabolismo de la ANG I por la ruta dependiente de endopeptidasa y del metabolismo de la ANG II por la ruta dependiente de ACE2, especialmente en el túbulo proximal.  La ANG 1-7 es detectada en el túbulo proximal y en la orina  y puede ser rápidamente hidrolizada a ANG 1-5 y ANG 1-4 por la ACE y la neprilisina. Las acciones de la  ANG 1-7 están  primariamente dirigidas  para oponerse a los efectos cardiovasculares y renales de la ANG II que incrementa la presión sanguínea, induce vasoconstricción renal para disminuir el flujo sanguíneo  renal y la tasa de filtración glomerular e induce antidiuresis y antinatriuresis. El efecto diurético/natriurético de la ANG 1-7 puede ser debido a vasodilatación renal así como también a inhibición de la reabsorción  de Na⁺ y agua  en los segmentos de la nefrona.  Diversos estudios han demostrado que la ANG 1-7 es un potente inhibidor de la ATPasa Na⁺-K⁺ en el túbulo proximal. Adicionalmente, la ANG 1-7, vía receptor Mas, tiene propiedades proinflamatorias en el riñón tan potentes como las de la ANG II.

Otra nueva frontera en el conocimiento del RAS tiene que ver con el eje prorrenina/PRR/MAP kinasa ERK ½. De acuerdo con el dogma clásico, la prorrenina es sintetizada principalmente en las células yuxtaglomerulares de la corteza renal y es biológicamente inactiva. La prorrenina se vuelve activa cuando es convertida en renina en las células yuxtaglomerulares y es liberada en repuesta a una disminución en la presión sanguínea, a la activación de los nervios simpáticos renales y a la depleción de Na⁺. La renina liberada inicia la activación del RAS mediante la hidrolización del AGT circulante y tisular para generar ANG I. Sin embargo, hay evidencia que la prorrenina puede también ser secretada por el riñón  y en menor extensión por tejidos extrarrenales como el  ojo y la glándula suprarrenal.  El receptor prorrenina/renina (PRR) es expresado en las células mesangiales glomerulares,  en el subendotelio de las arterias renales y en la membrana apical  de las células intercaladas de los conductos colectores. El PRR tiene un sitio de unión no sólo para la prorrenina sino también para la renina y se ha demostrado que la prorrenina tiene una región con mayor afinidad por el PRR que la renina, y por medio de  ella  se une al PRR para iniciar su actividad catalítica y por lo tanto la actividad del eje prorrenina/PRR/MAP kinasa ERK ½. La activación del PRR por la prorrenina, vía MAP kinasa ERK ½, estimula prostaglandinas, incrementa la actividad  V-ATPasa (vacuolar-type H⁺-ATPase) y mantiene la estructura y función de los podocitos.  Sin embargo, algunas sino todas las respuestas cardiovasculares y renales  inducidas por la prorrenina siguen siendo dependientes de la acción ANG II/receptor AT₁.

Muchos tejidos pueden sintetizar ANG II la cual puede unirse a receptores intracelulares o nucleares, activar rutas de señalización  e inducir repuestas celulares y/o nucleares independientes de receptores de la superficie celular. Alternativamente, en el riñón, especialmente en el túbulo proximal, la ANG II circulante, paracrina y autocrina puede entrar a las células vía captación mediada por receptor AT_1a  o por internalización. Hay evidencia  que no toda la ANG II internalizada es degradada en los lisosomas. El nuevo paradigma de la ANG II intracelular señala que  puede interactuar con receptores AT₁/AT₂  en las células renales e inducir efectos biológicos y fisiológicos. En el riñón, la endocitosis de la ANG II mediada por receptor AT_1a  es requerida para el transporte tubular de Na⁺ y para la inhibición de  la señal AMPc. La ANG II estimula directamente receptores AT_1a  nucleares  de células renales para incrementar la transcripción de factores importantes en la proliferación e hipertrofia celular, la fibrosis tisular y el transporte de Na⁺. En suma: la ANG II intracelular puede estimular receptores AT₁ e incrementar la reabsorción de Na⁺ y fluido en el túbulo proximal, lo cual a su vez contribuye a la regulación de la presión sanguínea. 

Con relación a los otros  péptidos derivados de la ANG II, esto es, ANG III, ANG IV y ANG A se ha demostrado que tienen efectos significativos sobre la presión arterial y la función renal. La ANG III (o ANG 2-8) es producida por la acción de la aminopeptidasa A sobre la ANG II. Hasta la fecha no se conoce un receptor específico de ANG III en el riñón. Normalmente, en el riñón, la ANG III se une a receptores AT₁ y AT₂ y produce efectos natriuréticos o antinatriuréticos, según sea el receptor activado.  Cuando la ANG III es administrada en el cerebro aumenta la liberación de vasopresina, la sed y la presión sanguínea. A nivel intrarrenal intersticial, la ANG III induce natriuresis por medio de la  ruta  receptor AT₂/óxido nítrico/GMPc. La ANG III puede ser hidrolizada por la aminopeptidasa N para generar ANG IV (o ANG 3-8). El receptor para ANG IV, AT₄, ha sido identificado como una IRAP asociada con la familia M1 de aminopeptidasas y los GLUT4 en las células que responden a la insulina. El receptor AT₄ ha sido localizado en diferentes tejidos como cerebro, corazón, vasos sanguíneos y riñón.  La ANG IV también estimula receptores AT₁. La ANG IV está implicada en la regulación del aprendizaje y la memoria. Por otra parte, vía receptores AT₁, la ANG IV incrementa la presión arterial e induce vasoconstricción renal. Estudios recientes describen la presencia del fragmento de la ANG II llamado ANG A en el plasma de humanos sanos  y con concentraciones aumentadas   en pacientes con insuficiencia renal. La ANG A puede ser generada a partir de la descarboxilación de la ANG II   y tiene la misma afinidad  por el receptor AT₁ que la ANG II, pero con mayor afinidad por el receptor AT₂. En ratas, ANG A y ANG II tiene similares efectos hipertensivos, pero la ANG A posee un mayor efecto proliferativo sobre las células de músculo liso vascular que la ANG II. 

En resumen, en los últimos años han surgido nuevas fronteras en el RAS. (1) Dos nuevos miembros del RAS: el receptor PRR y la enzima ACE2. Los estudios recientes sugieren que la prorrenina puede actuar sobre el PRR de manera independiente del clásico eje ACE/ANG II/receptor AT₁, mientras que la ACE2 puede degradar la ANG II para generar ANG 1-7, la cual activa al receptor Mas. (2) La evidencia acumulada indica que la ANG II puede funcionar como un péptido intracelular para activar receptores intracelulares y/o nucleares.  (3) Actualmente es motivo  de debate  las contribuciones reelativas  del RAS sistémico y el RAS intrarrenal en la regulación fisiológica de la presión sanguínea y el desarrollo de hipertensión. (4) El desbalance de acciones inducido por la ANG II y sus metabolitos ANG 1-7, ANG III y ANG IV en favor de un incremento en la formación de ANG II en los tejidos y la activación del eje ACE/ANG II/receptor AT₁ puede conducir al desarrollo de hipertensión  y enfermedades inducidas por la ANG II.

Fuente: Zhuo JL et al (2013). New frontiers in the intrarenal renin-angiotensin system: a critical review of classical and new paradigms.  Frontiers in Endocrinology 4: Article 166.