Efectos de la progesterona en el oocito y el embrión

La maduración del oocito y el desarrollo del embrión son controlados por hormonas, citoquinas y factores de crecimiento.  In vivo, la maduración del oocito tiene lugar en presencia  de líquido folicular el cual está compuesto de exudados del plasma y secreciones de las células del folículo ovárico. La progesterona existe en el líquido folicular  y contribuye a la función normal del ovario.  En cada etapa del desarrollo folicular, los contenidos de esteroides en el líquido folicular cambian y la relación progesterona /estrógenos está relacionada con el estado de maduración del oocito. Durante la foliculogénesis  el oocito gradual y secuencialmente adquiere la capacidad de poder ser fertilizado y desarrollar en un embrión de alta calidad.

El proceso de meiosis en el oocito de mamíferos tiene lugar en varias etapas. El inicio de la primera división meiótica ocurre en el desarrollo fetal o alrededor del momento de nacimiento. El oocito progresa a través de los estadios de cigotene, paquitene y diplotene pero se detiene en el estadio de profase I. En la pubertad, con el pico hormona luteinizante (LH) durante el ciclo menstrual, se completa la primera división meiótica; la segunda división meiótica se detiene en la ovulación y se reanuda sólo después de la penetración del espermatozoide.

La progesterona  es una hormona esteroide sintetizada en varios tejidos como cuerpo lúteo, placenta y glándula suprarrenal. En el ovario, el colesterol es convertido  enzimáticamente en pregnenolona, la cual    puede seguir una de dos rutas (∆4 o ∆5). En la ruta ∆4 la pregnenolona puede ser convertida en progesterona.  Durante el ciclo menstrual, la progesterona es el esteroide dominante en el líquido folicular aproximadamente 18 horas después del pico de LH y   no sólo sirve de precursor de otros esteroides, sino que pasa a la circulación y actúa como hormona. El nivel plasmático de progesterona varía con el sexo y la edad reproductiva. En un ciclo menstrual normal, los niveles circulantes de progesterona alcanzan el máximo valor después de la ovulación. Su vida media en plasma es de 5 minutos aproximadamente.

La progesterona es un esteroide  con roles críticos en la ovulación, la implantación del blastocisto y el mantenimiento del embarazo, incluyendo la receptividad endometrial, la supervivencia del embrión y la transformación de las células del estroma endometrial en células deciduales. Las acciones biológicas son mediadas por tres isoformas  genómicas de receptores (PR), PRA, PRB, y PRC, y tres isoformas no genómicas (PGR), α, β y γ. Aunque PRA y PRB  provienen de un mismo gen, el PRA es un represor más importante que el PRB. El PRC es la isoforma  más corta y no tiene actividad transcripcional. PRA y PRB son expresados en las células granulosas del folículo preovulatorio. Los receptores de membrana o no-genómicos PGR son particularmente notables como promotores de la meioisis del oocito.  Además del tracto reproductor, los PRG son expresados en sistema nervioso central, intestino y riñón. El receptor no genómico componente de membrana 1(PGRMC1) es un potencial  mediador de la acción anti-apoptosis de la progesterona. El PGRMC1  es altamente expresado en oocitos de animales y humanos y puede estar involucrado en la regulación de la maduración meiótica.

En ciertas especies, la reanudación de la meiosis  en el oocito es disparada por hormonas esteroides, especialmente progesterona. De acuerdo con las investigaciones, los niveles de progesterona en el líquido folicular y su relación con los niveles de estrógenos están fuertemente asociados con la calidad y maduración del oocito. Sin embargo,  existe controversia con respecto al efecto de la progesterona en la maduración in vitro del oocito. Mientras algunos investigadores reportan  que la progesterona disminuye la maduración de una manera dependiente de la dosis utilizada, otros investigadores reportan que la progesterona induce la reanudación  de la meiosis durante la maduración in vitro del oocito. Por otra parte, los estudios en ratones dan cuenta que la inhibición de la maduración del oocito por la progesterona no es dependiente de receptor. Se propone que la progesterona  podría inhibir la actividad  de la fosfodiesterasa a través de su incorporación  en el sitio de unión de purinas de esta enzima, lo cual a su vez inhibe la meiosis  al aumentar los niveles de AMPc en el oocito.

En humanos y monos rhesus, una alta relación progesterona/estrógenos está asociada  con un mejor desarrollo del embrión.  La progesterona controla los microambientes, tubario y uterino, en los que se desarrolla el embrión. La progesterona puede actuar como factor de supervivencia o promoviendo indirectamente la producción y secreción de citoquinas (factor estimulante de colonias de granulocitos, por ejemplo) y factores de crecimiento que contribuyen a la supervivencia y desarrollo del embrión.  El efecto de la progesterona sobre el desarrollo del embrión es mediado a través de cambios en el transcriptoma endometrial. Diversos estudios han demostrado que la progesterona endógena  es un factor esencial en la preparación  del endometrio para la implantación del embrión. Aunque la progesterona es esencial para la continuación del embarazo en  los mamíferos, la expresión de PRs en el endometrio cesa antes de la implantación.  La pérdida de PRs es importante para el reconocimiento materno y el desarrollo del embrión al inicio del embarazo.  Varios estudios han descrito el efecto  de la  progesterona exógena sobre el desarrollo del embrión con resultados que varían de acuerdo con el tiempo y duración del tratamiento. De acuerdo con estos estudios, el tiempo de/o la magnitud del incremento postovulatorio de progesterona  es crítico para el desarrollo del embrión más que la concentración final de progesterona en la fase luteal del ciclo menstrual.

Experimentos in vitro e in vivo han demostrado que los efectos de la progesterona sobre la elongación del embrión podrían ser directos y están relacionados con los cambios en el ambiente uterino inducidos por la progesterona.  En experimentos in vitro con embriones de bovino, la adición de concentraciones fisiológicas de progesterona en el medio de cultivo tres días después de la inseminación benefició el desarrollo del embrión. La suplementación de progesterona también incrementó el número de embriones  que alcanzaron el  estadio de blastocisto grado 1.

En conclusión, la progesterona podría ser un factor de supervivencia del embrión. El efecto de la progesterona sobre la maduración del oocito y el desarrollo del embrión puede depender de su concentración.

Fuente: Salehnia M y Zavareh S (2013). The effects of progesterone on oocyte maturation and embryo development. International Journal of Fertility and Sterility 7: 74-81.