Regulación circadiana de la función adiposa

La fisiología adiposa muestra variaciones a lo largo del día, respondiendo a las cambiantes demandas en el metabolismo energético. Durante la fase activa los nutrientes son transportados  como triglicéridos o glucosa al tejido adiposo blanco donde son metabolizados  y almacenados. Durante la fase inactiva (ayuno) los triglicéridos de los depósitos  adiposos son liberados como ácidos grasos libres, los cuales sirven como sustratos energéticos para otros órganos.  Los adipocitos se comunican unos con otros y con los tejidos no  adiposos mediante la liberación de hormonas (adipoquinas), las cuales muestran oscilaciones  en un ciclo de 24 horas. Estas oscilaciones son controladas por relojes circadianos endógenos que sirven para coordinar la fisiología del organismo con el tiempo externo. La evidencia acumulada sugiere que el reloj circadiano y la función adiposa van mano a mano regulándose entre sí para asegurar la  adaptación óptima  a los cambios ambientales en un ciclo de 24 horas.

Los relojes circadianos se caracterizan por dos propiedades: sostenimiento  y entrenamiento. El sostenimiento significa que los relojes circadianos son capaces de mantener oscilaciones endógenas en ausencia de información externaacerca del tiempo del día. El período endógeno de los relojes circadianos bajo estas condiciones es de 24 horas, aproximadamente. Sin embargo, los relojes circadianos para ser adaptativos tiene que estar sincronizados al ciclo externo luz-oscuridad de 24 horas. Este proceso de sincronizaciónes llamado entrenamiento  y el estimulo para la sincronización en humanos y roedores es principalmente la luz. La base molecular del reloj circadiano es un sistema de asas de retroalimentación transcripcional-traslacional. Los factores de transcripción CLOCK y BMAL1 se unen a los elementos promotores E-box y activan la transcripción de los genes Período (Per1-3) y Criptocromo(Cry1-2). Las proteínas PER y CRY forman heterodímeros y se trasladan al núcleo donde inhiben al complejo activador CLOCK/BMAL1 durante la fase de oscuridad. Un asa de retroalimentación adicional está formada por los receptores nucleares REV-ERbα/β y RORα/β/γ, los cuales regulan la transcripción rítmica de Bmal1. BMAL1 A su vez controla la transcripción de REV-ERBα/β y RORα/β/γ. Además de este sistema de asas hay numerosos componentes y sistemas de retroalimentación adicionales que afinan y estabilizan el mecanismo reloj.  En los mamíferos, el marcapaso circadiano se localiza en los núcleossupraquiasmáticos (NSQ), un par de estructuras neuralesdel hipotálamo ventral localizadas arriba del quiasma óptico.El NSQ sincroniza diariamente las actividades fisiológicas como el sueño y la ingesta de alimentos con las condiciones ambientales cíclicas.  Además del marcapaso, existen relojes periféricos distribuidos en los órganos  del cuerpo. De acuerdo con el modelo actual, el NSQ coordina los relojes periféricos y mantiene bien sincronizado el sistema del tiempo circadiano.

El tejido adiposo blanco almacena energía bajo la forma de triglicéridos, los cuales se forman a partir de los ácidos grasos (lipogénesis). Durante los períodos de ayuno prolongado  esta energía puede ser liberada en la forma de ácidos grasos libres y glicerol, un proceso conocido como lipólisis. Tanto la lipogénesis como la lipólisis necesitan ser reguladas  porque el exceso de lípidos en la circulación  así como el excesivo almacenamiento de triglicéridos promueven desordenes metabólicos.  Los niveles sanguíneos de ácidos grasos, triglicéridos y glicerol muestran  prominentes ritmos circadianos en humanos y roedores. Estos ritmos no necesariamente reflejan cambios en la ingesta de alimentos, sino que son regulados por el reloj circadiano, generalmente  a través de ritmos de transcripción adiposa y de las enzimas  involucradas en ambos procesos metabólicos que  están bajo control circadiano. En humanos, durante el día aumentan los niveles sanguíneos de triglicéridos y disminuyen los  de ácidos grasos y glicerol, en la noche ocurre lo contrario.  Además de funcionar como depósito de energía, el tejido adiposo es también un órgano endocrino, libera una variedad de hormonas llamadas adipoquinas que regulan el apetito, el metabolismo energético y los procesos inflamatorios.  Las adipoquinasleptina, adiponectina y visfatina son liberadas de una manera circadiana que es endógenamente regulada por el sistema circadiano. En los humanos, los niveles circulantes de leptina y visfatina aumentan durante el día y disminuyen durante la noche, mientras que con la adiponectina ocurre lo contrario, disminuyen en el día y aumentan en la noche.

Las variaciones diurnas de la lipólisis en el tejido adiposo blanco y la liberación rítmica de ácidos grasos en la sangre aseguran su óptima utilización como fuente de energía y minimizan los efectos de  la lipotoxicidad.  El reloj circadiano del adipocito regula la entrada de lípidos de la sangre a través del control trancripcional de la lipoproteína lipasa, la enzima que hidroliza los triglicéridos para formar ácidos grasos y facilita su transporte a través de la membrana plasmática del adipocito. Por otra parte, la proteína BMAL1 se une a los promotores de Elovl6 y Scd1, genes responsables de la elongación y des-saturación  de los ácidos grasos libres, creando un ritmo en la síntesis de novo  de los ácidos grasos poliinsaturados. Los dímeros BMAL1/CLOCK controlan la transcripción  de Nampt, la principal enzima de la regeneración de NAD⁺ la cual puede ser secretada como visfatina. Más aún, la NAMPT puede regular a la des-acetilasa SIRT1 dependiente de NAD⁺ la cual está presente en el complejo BMAL1/CLOCK y modular su actividadtranscripcional, acoplando de esta manera el ritmo circadiano al estado metabólico de la célula. Otro aspecto interesante de la actividad de la proteína BMAL1 es la regulación de la ruta Wnt canónica (Wnt10a, β-catenina, Dvl2) conocida por su acción supresora de la adipogénesis.

Los genes reloj también regulan la expresión de otros factores de transcripción con lo cual expanden la información temporal a varias rutas metabólicas. Por ejemplo, muchos miembros  de la familia de receptores nucleares se cuentan entre los blancos BMAL1 en el hígado y muestran perfiles de expresión rítmica. Entre ellos se encuentran los componentes Rev-erbα/β los cuales regulan la expresión  de genes involucrados en el metabolismo de los lípidos en el hígado.  Los ARNmPparα/γ muestran su máxima  expresión en el tejido adiposo blanco y en el hígado al final de la fase inactiva del día, preparando la maquinaria metabólica para recibir los lípidos derivados de los alimentos  y depositarlos como triglicéridos. Por otra parte, muchos genes blancos del PPARγ  muestran perfiles rítmicos, incluyendo la adiponectina y la leptina. Estas adipoquinas cuando son secretadas en la circulación regulan el metabolismo de lípidos y carbohidratos y la conducta alimentaria.  El reloj circadiano puede también modular el eje PPARγ de una manera post-traslacional vía PER2, el cual interactúa físicamente con el PPARγ en el núcleo e inhibe su actividad transcripcional pro-adipogénica.  La nocturnina, una desadenilasa circadiana, puede también regular la translocación nuclear del PPARγ y por tanto afectar la adipogénesis. Muchos genes metabólicos son regulados por más de un modulador circadiano, incluyendo las señales metabólicas sistémicas. Por ejemplo, la insulina induce la señal PPARγ e inhibe la señal PCG1α, las cuales pueden afectar directamente la expresión de Bmal1  en los adipocitos. En humanos, la desincronización  forzada del reloj circadiano  (por ejemplo:la adaptación a un ciclo de  28 horas  bajo condiciones de laboratorio controladas) resulta en la disminución de las concentraciones sanguíneas de leptina, aumento de los niveles de glucosa y resistencia a la insulina. En línea con lo anterior, la restricción crónica desueño incrementa la ingesta de alimentos y disminuye  los niveles de leptina  durante la fase de luz. La duración del sueño en general se correlaciona negativamente  con el índice de masa corporal y la adiposidad. Los sujetos que duermen menos de 6 horas muestran niveles bajos de leptina y niveles aumentados de grelina, una combinación que promueve el apetito.

Fuente: Shostak A et al (2013). Circadian regulation of adipose function.Adipocyte 2: 201-206.