Interacciones entre la vitamina D y el IGF-I

La vitamina D, regulando la expresión de aproximadamente 3% del genoma, afecta la función de muchos tipos de células. Esta amplia actividad incluye interacciones con otras hormonas, entre ellas el IGF-I. Dado que tanto la vitamina D como el IGF-I son ampliamente expresados en el cuerpo y que ambos tienen un amplio espectro  de efectos, sus interrelaciones son extremadamente complejas. 

En humanos, la vitamina D, sintetizada en la piel (colecalciferol) o ingerida con suplementos  o ciertos alimentos (ergocalciferol o colecalciferol), es hidrolizada  a 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) por enzimas dependientes de citocromo P-450 principalmente en el hígado. Otra  hidroxilasa dependiente de citocromo P-450, CYP27B1 (o 1α-hidroxilasa), cataliza la conversión  de 25(OH)D en 1,25 dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂D) o calcitriol, la principal forma hormonalmente activa de la vitamina D. A través de la unión y activación del receptor nuclear de vitamina D (VDR), el calcitriol modula la transcripción de miles de genes. El receptor retinoide X y varios cofactores cooperan con el complejo calcitriol-VDR en la regulación de la  expresión de genes. Adicionalmente, algunos efectos del calcitriol son mediados por un VDR asociado con la membrana plasmática de ciertas células. Ejemplos de estas respuestas no genómicas son la rápida absorción intestinal de Ca²⁺, la inducción de exocitosis en las células de Sertoli y la secreción de insulina por las células β del páncreas.

Las células tubulares renales producen calcitriol a partir del 25(OH)D suministrado por la circulación. La mayor parte del calcitriol sintetizado en el riñón deja el órgano  y actúa de la clásica manera endocrina en el metabolismo óseo, la absorción intestinal de Ca²⁺ y fosfato, la reabsorción renal de Ca²⁺ y la liberación de PTH por las glándulas paratiroides. La actividad de la 1α-hidroxilasa renal y las acciones endocrinas del calcitriol  son reguladas por el fosfato, la PTH y el factor de crecimiento fibroblástico 23. Este último es secretado principalmente por los osteocitos y es un potente inhibidor  de la 1α-hidroxilasa. Sin embargo, la mayor parte del 25(OH)D circulante es tomado por tejidos extrarrenales, que expresan la 1α-hidroxilasa, para producir su propio calcitriol con actividad paracrina y autocrina.  La 1α-hidroxilasa extrarrenal es regulada de manera específica en cada tejido  por varios factores, como por ejemplo citoquinas.  En condiciones normales, el calcitriol producido localmente es usado rápidamente y no pasa a la circulación. Por tanto, los niveles sanguíneos de calcitriol solamente miden la vitamina D derivada del riñón. Por el contrario, la concentración de 25(OH)D es un buen indicador  de la cantidad de vitamina D globalmente disponible  para las funciones endocrinas y paracrinas/autocrinas.

El IGF-I es transportado por la circulación sanguínea  a los tejidos o es secretado por células locales. Estas dos fuentes  dictan la modalidad  de la acción de la hormona, endocrina o paracrina/autocrina. Aproximadamente 75% del IGF-I circulante es producido por el hígado. En la circulación sanguínea, la mayor parte del IGF-I es transportado formado parte de un complejo ternario con la proteína ligadora de IGF (IGFBP)-3 y la subunidad ácido lábil (ALS), secretadas también por el hígado. Este complejo estabiliza al IGF-I en la circulación, reduce su aclaramiento y prolonga el aporte  a las células blanco. Los órganos periféricos también liberan IGF-I en la circulación, pero en menor proporción que el hígado. La hormona de crecimiento es el principal regulador de la síntesis hepática de IGF-I, pero en los otros sitios, los factores tejido-específicos son iguales o más importantes que la hormona de crecimiento. En los mamíferos, para algunos efectos específicos, el IGF-I local  no puede ser sustituido por la hormona derivada del hígado pues dependen primariamente de la hormona producida localmente como ocurre con la inducción del desarrollo de la glándula mamaria.

En sujetos sanos, se ha demostrado ampliamente la correlación positiva que existe entre las concentraciones sanguíneas de IGF-I, 25(OH)D y 1,25(OH)₂D. La evidencia actual indica que al menos en parte esta asociación  es causal. El tratamiento con colecalciferol incrementa significativamente los niveles circulantes de  IGF-I  en niños y adultos con deficiencia de vitamina D. No hay información definitiva sobre el mecanismo por el cual la vitamina D modifica las concentraciones de IGF-I, pero si está bien establecido que el IGF-I estimula la síntesis de calcitriol en el riñón. Sobre la base de los resultados de estudios recientes se ha propuesto la hipótesis que indica que la vitamina D promueve la producción hepática de IGF-I e IGFBP-3 induciendo directamente la transcripción de los genes relevantes y/o aumentando el efecto estimulador de la hormona de crecimiento. Las células hepáticas no parenquimatosas (células estrelladas, células de Kupffer y células del endotelio sinusoidal) más que los hepatocitos expresan el VDR y por tanto son el blanco principal de la vitamina D. La vitamina D puede modular la síntesis hepática de IGFBP-3 vía SRC-3 (steroid receptor co-activator-3). Aunque el VDR es expresado en la hipófisis, la vitamina D no influye significativamente en la secreción de hormona del crecimiento. Es posible que la vitamina D incremente las concentraciones de IGF-I aumentando la absorción intestinal de Ca²⁺, pues la ingesta de Ca²⁺  está asociada positivamente con el IGF-I circulante en humanos.  El IGF-I induce la síntesis y actividad de la 1α-hidroxilasa renal, acción que también lleva a cabo la hormona de  crecimiento  pero a través del IGF-I local y endocrino. El IGF-I también estimula la síntesis de calcitriol en la placenta.

Las interacciones paracrinas/autocrinas entre la vitamina D y el IGF-I han sido descritas en diferentes tejidos. Varios autores han reportado interacciones entre metabolitos de la vitamina D, IGF-I e IGFBPs que pueden regular la diferenciación, proliferación  y función de osteoblastos y condrocitos en el tejido óseo. Por otra parte, hay datos  que sugieren  que la vitamina D  y la IGFBP-3  actúan conjuntamente para modular la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, es el cáncer de mama el que puede ser considerado como modelo de las interacciones paracrinas/autocrinas  entre la vitamina D y el IGF-I. En el cáncer de mama, la acción del IGF-I es central en el desarrollo de hiperplasia, lesiones precancerosas y eventuales tumores de la glándula mamaria. En este caso el IGF-I producido localmente es más importante que la hormona circulante. La IGFBP-3 puede oponerse  a la acción tumorigénica del IGF-I evitando la unión con su receptor o a través de una acción anti-tumor independiente del IGF-I. La vitamina D disminuye la proliferación y estimula la apoptosis  de las células del cáncer de mama por dos vías: antagoniza los efectos mitogénicos y antiapoptóticos  del IGF-I y estimula la expresión de  IGFBP-3. Es conveniente señalar que las interacciones descritas entre vitamina D, IGF-I e IGFBP-3 pueden caracterizar solamente algunos subtipos de cáncer de mama.

En resumen, las interacciones entre vitamina D e IGF-I ocurren a nivel endocrino y paracrino/autocrino. La vitamina D incrementa los niveles circulantes de IGF-I  e IGFBP-3. El IGF-I estimula la producción renal de calcitriol, lo cual incrementa su actividad endocrina. Como resultado aumenta la disponibilidad de calcio y fosfato en el cuerpo y disminuye la secreción de hormona paratiroidea. A pesar de la abundancia de datos experimentales, el significado e importancia  de las interacciones paracrinas/autocrinas entre vitamina D e IGF-I aún no son muy claras. El cáncer de mama, en el cual la vitamina D modula la relación IGF-I/IGFBP-3 para disminuir la proliferación  e incrementar la apoptosis de células cancerosas, representa una excepción.

Fuente: Ameri P et al (2013). Interactions between vitamin D and IGF-I: from physiology to clinical practice. Clinical Endocrinology 79: 457-463.