Roles diferentes de las neuronas GnRH  en el control del eje reproductivo

En esencia, el eje neuroendocrino de la reproducción está compuesto por tres componentes principales, los cuales actúan de manera coordinada para controlar el inicio de la pubertad y posteriormente para mantener la fertilidad.  La secreción pulsátil de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) por el hipotálamo estimula en la hipófisis anterior la liberación de  hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). A su vez, las dos gonadotropinas actúan sobre las gónadas para estimular la maduración de los gametos y la síntesis de los esteroides sexuales.  El eje incluye también importantes asas de retroalimentación. Por ejemplo, el esteroide ovárico estradiol usualmente ejerce una acción de retroalimentación negativa sobre la liberación de GnRH, pero alrededor del tiempo de la ovulación, el estradiol ejerce una acción de retroalimentación positiva que causa la producción de un pico de LH, el cual actúa como disparador de la ovulación. Tradicionalmente, la explicación de estos efectos radicalmente diferentes del estradiol  es que las neuronas GnRH responden de manera diferente a los bajos y a los altos niveles  del esteroide –negativamente cuando los niveles de estradiol  son bajos y positivamente cuando los niveles son altos. Se parte de  la presunción que las neuronas GnRH son relativamente homogéneas, a pesar de su patrón de distribución difusa, y que, individualmente, las neuronas GnRH tienen la capacidad para responder negativamente y positivamente a los niveles de estradiol.  Hallazgos recientes, especialmente en primates, sugieren que esa presunción es incorrecta. No sólo se han observado poblaciones de neuronas GnRH morfológicamente distintas sino también  que esas poblaciones de neuronas  expresan diferentes formas moleculares de  la GnRH. Más aún, las poblaciones de neuronas GnRH  respondieron de manera diferente al estradiol, lo que sugiere que las acciones de retroalimentación negativa y positiva son mediadas por diferentes poblaciones de neuronas GnRH.

En los humanos, las neuronas GnRH exhiben tres tipos morfológicamente distintos: (1) neuronas pequeñas, ovales o fusiformes, localizadas primariamente en el hipotálamo mediobasal, el área preóptica ventral y la zona periventricular; (2) neuronas pequeñas, ovales, localizadas en el septum, región preóptica dorsal  y esparcidas desde el núcleo del lecho de la estría terminal a la amígdala; (3) neuronas grandes, redondas, esparcidas en el cerebro anterior, la amígdala, el pallidum ventral y el putamen.  Las neuronas tipo 1 y 3  tienen propiedades bioquímicas diferentes: difieren en su capacidad para  expresar receptores de glutamato y estrógenos. Por otra parte, no está claro si las neuronas tipo 2 y 3 tienen algún papel fisiológico en el control de la síntesis de gonadotropinas.

Actualmente está claro que los humanos  expresan una segunda forma de GnRH. La GnRH II es también efectiva para estimular la liberación de gonadotropinas (actúa sobre el mismo receptor de la GnRH I), pero las neuronas que  la producen  son completamente distintas de las que producen la GnRH I. Aunque las dos moléculas son codificadas en cromosomas diferentes, la GnRH II muestra 70% de similitud con la GnRH I a nivel de aminoácidos. Por otro lado, las dos GnRH tienen patrones de distribución  diferentes: la expresión de GnRH I sigue un patrón difuso en el hipotálamo mientras que la GnRH II está concentrada en núcleos específicos del hipotálamo: paraventricular, supraóptico, supraquiasmático e  hipotálamo mediobasal.  

Aunque tanto la GnRH I como la GnRH II pueden estimular la liberación de gonadotropinas in vitro e in vivo, las neuronas que las producen muestran marcadas diferencias en sus respuestas al estradiol.  En primer lugar, el gen GnRH II, a diferencia del gen GnRH I,  contiene elementos de respuesta de estrógenos y las neuronas GnRH II expresan receptores de estrógenos (ERβ). En segundo lugar, la expresión del gen GnRH II aumenta en el hipotálamo mediobasal después de la exposición a estradiol, mientras que la expresión del gen GnRH I disminuye. Esta observación es consistente con la hipótesis que establece que las distintas poblaciones de neuronas GnRH responden diferencialmente al estradiol, esto es,  las neuronas GnRH II son las mediadoras primarias  de la acción de retroalimentación positiva del estradiol, mientras que las neuronas GnRH I  son las mediadoras primarias de la acción de retroalimentación negativa. Es consistente también con los hallazgos  de los estudios que demuestran que la expresión del gen GnRH I es elevada cuando los niveles de estradiol son muy bajos.

Por otra parte, los estudios sobre   el ciclo menstrual de macacus Rhesus reportan que  la expresión del gen GnRH I no muestra cambios significativos a lo largo del ciclo, mientras que el gen GnRH II muestra un marcado incremento durante la fase folicular tardía, precisamente cuando los niveles de estradiol son elevados y se produce el pico preovulatorio de LH. Sobre la base de la relación positiva entre  el estradiol y la expresión del gen GnRH II y la íntima relación temporal entre la elevada expresión del gen GnRH II y el pico de LH de la fase folicular tardía, se ha propuesto que las neuronas GnRH II juegan un papel causal dominante en el pico preovulatorio de LH, mientras que las neuronas GnRH I median la retroalimentación negativa del estradiol  sobre la liberación tónica de gonadotropinas. De acuerdo con esta hipótesis, el ciclo menstrual es manejado por la acción coordinada de dos poblaciones separadas de neuronas GnRH – una población (GnRH I) responde al estradiol de una manera negativa y está involucrada en la estimulación del ovario durante la fase folicular del ciclo, mientras que la otra población (GnRH II) responde al estradiol  de una manera positiva y estimula a la hipófisis anterior a  producir el pico preovulatorio de LH. En conclusión, el rol primario de la acción  de las neuronas GnRH I sobre la hipófisis está dirigido al mantenimiento y modulación  de la liberación tónica pulsátil de gnadotropinas, mientras que el rol primario de las neuronas GnRH II está dirigido hacia la generación del pico preovulatorio de LH.

Fuente: Urbanski HF (2012). Differential roles of GnRH I and GnRH II neurons in the control of the primate reproductive axis.  Frontiers in Endocrinology 3: Article 20.