La gonadotropina coriónica humana y sus variantes

La gonadotropina coriónica humana (hGC) es una molécula extrema por varias razones. En primer lugar, es la proteína más ácida de los humanos, algunas variantes de la hGC tienen hasta 15 residuos de ácido siálico por molécula. Por otra parte, algunas variantes de la hGC  son las más glucosiladaas  de las glucoproteínas. Por ejemplo, la hGC contiene 30% de azúcar, la hGC hiperglucosilada  contiene 39%  de azúcar y la  subunidad β libre de la hGC hiperglucosilada contiene 42% de azúcar por peso molecular. Adicionalmente, la hGC es una de las moléculas circulantes  con  mayor vida media, 36 horas en la circulación sanguínea. En segundo lugar, hay 5 variantes únicas  de la hGC, cada una con secuencias idénticas de aminoácidos (una subunidad α y una subunidad β), producidas por diferentes células y con funciones diferentes. La subunidad α de la hGC comprende 92 aminoácidos y 2 oligosacáridos y la subunidad β comprende 145 aminoácidos y 6 oligosacáridos.  Las 5 variantes hGC son: hGC, hGC sulfatada, hGC hiperglucosilada, la subunidad β libre de la hGC y la subunidad β libre de la hGC hiperglucosilada.  En tercer lugar, la hGC y sus variantes son proteínas con un amplio rango de funciones biológicas. Este rango va desde las acciones de la  hGC hiperglucosilada en  la invasión y la implantación del trofoblasto  de la placenta en el miometrio del útero  hasta las acciones de la  hGC y la hGC hiperglucosilada  en  la placentación hemocorial.  Además, la hGC interviene en el crecimiento uterino así como  en otras funciones claves durante el embarazo. La hGC es producida por las células del sincitiotrofoblasto  y la hGC hiperglucosilada por las células de la raíz del citotrofoblasto de la placenta. La hGC sulfatada es producida por la hipófisis de la mujer y controla la esteroidogénesis  durante el ciclo menstrual y la ovulación del oocito. La ruta hGC hiperglucosilada/subunidad β libre de la hGC es actualmente el punto central de la biología del cáncer en lo que respecta  a crecimiento,  invasión y  malignidad.  La subunidad β de la hGC también se encuentra en la molécula del factor de crecimiento transformante β (TGFβ). La evidencia acumulada indica que  hormona hGC producida durante el embarazo y la variante hGC sulfatada producida por la hipófisis actúan  sobre un receptor hGC/hormona luteinizante (LH) para producir una respuesta. En cambio,  la hGC hiperglucosilada y la  subunidad β libre de la hGC tienen acciones autocrinas  y funcionan antagonizando al receptor del TGFβ en las células que las producen. Los niveles de hGC varían ampliamente entre las embarazadas.  En general,  la concentración  sanguínea de hGC aumenta a partir de la implantación (3ª semana de gestación), alcanzando un pico en la décima semana. Los niveles sanguíneos de hGC aumentan exponencialmente durante las primeras 7 semanas de gestación. La concentración de hGC total disminuye lentamente a partir de la décima semana hasta la semana 40 de gestación. La concentración de hGC es 30% del pico en la semana 15 y 18% del pico en la semana 20 y se mantiene en ese valor hasta el término del embarazo.

La hGC, durante el embarazo, además de mantener la producción de progesterona por el cuerpo lúteo por 3-4 semanas,   maneja la placentación hemocorial, un  método eficiente por el cual la madre transfiere nutrientes al feto.  Está bien establecido que la hGC hiperglucosilada maneja el crecimiento del citotrofoblasto y la invasión del trofoblasto en el miometrio y la hGC promueve la fusión de las células  del citotrofoblasto periférico a las células del sincitiotrofoblasto. La hGC hiperglucosilada es la principal forma de hGC producida en las primeras semanas de embarazo con 87% de hGC total en la tercera semana y 51% durante la cuarta semana, la proporción disminuye rápidamente a partir de este punto. La alta concentración de hGC hiperglucosilada al inicio del embarazo podría ser la señal que maneja la implantación profunda de la placenta. La deficiencia de hGC hiperglucosilada (menos de 50%) es causa de fallas en el embarazo.  La hGC y la hGC hiperglucosilada facilitan la implantación de la placenta en el útero y la formación  del trofoblasto velloso.  El blastocisto implantado  forma columnas de  células de citotrofoblasto que se extienden  bajo la influencia de la hGC hiperglucosilada. Mientras tanto, la hGC promueve  la diferenciación de células periféricas para activar células del sincitiotrofoblasto  cercanas a la circulación sanguínea.  La hGC también promueve el desarrollo y crecimiento de las arterias espirales uterinas. La angiogénesis fuerza la protusión  de las arterias hasta alcanzar el trofoblasto velloso invasor.  Adicionalmente, la hGC  promueve la formación de la circulación umbilical en el tejido velloso y la formación del cordón umbilical. El trofoblasto velloso, la sangre de las arterias espirales maternas y la circulación umbilical fetal constituyen la placentación hemocorial, la cual es activa a partir de la décima semana de gestación.  La sangre materna llena las cámaras deciduales, los nutrientes (oxígeno, glucosa, aminoácidos, etc.) pasan a través  de las células del sincitiotrofoblasto de las vellosidades placentarias  y son absorbidos rápidamente por la circulación umbilical.

La hGC es importante en la prevención del rechazo  materno del tejido feto-placentario durante el embarazo. Varios grupos de investigadores han demostrado  la expresión del receptor hGC/LH en el miometrio del útero. La hGC promueve un factor inhibidor anti-macrófago o un factor  inhibidor de la migración de macrófagos, se trata de una citoquina  que modula la respuesta inmune durante el embarazo. Esto reduce la actividad fagocítica de los macrófagos en la interface placenta-útero y previene la destrucción  del tejido feto-placentario, extraño para los macrófagos maternos.  Por otra parte, el crecimiento uterino, en línea con  el crecimiento fetal, es controlado por la hGC. La hGC relaja las contracciones del miometrio durante el embarazo. La hGC actúa  sobre un canal iónico activado por Ca²⁺ para relajar el miometrio y prevenir las contracciones. Los niveles de hGC caen durante las semanas finales del embarazo y se ha sugerido que esta caída puede ser la causa del incremento de las contracciones uterinas en las semanas previas al parto. Por otra parte, estudios recientes señalan que el receptor hGC/LH ha sido identificado en el cerebro de la mujer adulta. Este receptor está ´presente en varias áreas  del cerebro como hipocampo, hipotálamo y tallo cerebral. El hallazgo de un receptor de hGC  en estas partes del cerebro puede explicar porque ocurren la hiperemesis gravídica, las  nauseas o los vómitos durante el embarazo normal.

El blastocisto preimplantación secreta hGC en el espacio uterino, la cual es tomada por receptores hGC/LH en la superficie de la decidua. La  respuesta, es la preparación de la decidua para la implantación. Estas comunicaciones no vasculares por la hGC son críticas para un embarazo satisfactorio. Estudios recientes han demostrado la importancia de la señal preimplantación de la hGC. Esta señal hGC  causa directamente inmunotolerancia y angiogénesis en la interface  materno-fetal. La hGC también incrementa el número de células killer naturales que juegan un papel clave en el embarazo.

El receptor hGC/LC ha sido identificado en órganos fetales como hígado, riñón, pulmón, bazo e intestino. El receptor, sin embargo, está  completamente ausente en esos mismos órganos en el adulto, al parecer desaparece en el nacimiento.  Se ha sugerido que la hGC puede promover el crecimiento y la diferenciación en el feto. El feto humano produce su propia hGC en hígado y riñón y las concentraciones en la circulación fetal son menores que las concentraciones maternas, lo que sugiere que la secreción placentaria solamente es dirigida hacia la circulación materna.

La hGC sulfatada es producida por la hipófisis en paralelo con la LH pero en menor cantidad (aproximadamente 1/50 de la LH circulante). Sin embargo, la hGC sulfatada es 50 veces más potente que la LH y puede tener un efecto comparable  al de la LH en la producción de androstenediona durante la fase folicular del ciclo menstrual, la promoción de la ovulación,  la formación del cuerpo lúteo y la producción de progesterona en la fase luteal del ciclo menstrual.  En la menopausia, los niveles de hGC sulfatada aumentan (pasan de 1-3 mIU/ml a 2-39 mIU/ml) conjuntamente con los niveles de LH y HSH.

Múltiples estudios han demostrado que la subunidad β libre de la hGC y su producto de degradación urinario son marcadores tumorales de una alta proporción de canceres. La subunidad β libre de la hGC bloquea la apoptosis de las células cancerosas  y aumenta el crecimiento y malignidad, algo que previamente había sido demostrado con la variante hGC hiperglucosilada. Las células cancerosas secretan la hGC hiperglucosilada o la subunidad β libre, las cuales de una manera autocrina se unen al receptor de TGFβ y lo antagonizan promoviendo el crecimiento celular y bloqueando la apoptosis. Como resultado del antagonismo las células producen y secretan colagenasas y metaloproteinasas.  Hay dos clases de canceres relacionados con las variantes de hGC. El tipo1 es un cáncer de células productoras de hCG hiperglucosiladas desde el inicio de la malignidad. La hGC hiperglucosilada modula completamente  el crecimiento, las metástasis y el grado del cáncer. En este tipo de cáncer  se incluyen el coriocarcinoma y los canceres de células germinales de ovario y testículo. El segundo tipo de canceres incluye  cáncer de pulmón, cáncer de mama, leucemia y linfomas, los cuales en su estadio avanzado son capaces de producir la subunidad β libre de la hGC que toma el control del avance del cáncer.  Algunos investigadores proponen que la hGC hiperglucosilada maneja la implantación de la placenta de una manera similar a su acción sobre la célula cancerosa. La implantación de la placenta pasa a través de la decidua uterina, el estroma uterino y el tejido conectivo en el miometrio. La placenta normalmente se implanta en 1/3 de profundidad del miometrio  (aproximadamente 40%  de la profundidad del útero) y en este proceso utiliza las colagenasas y metaloproteinasas inducidas por la hGC hiperglucosilada en las células del citotrofoblasto.  La hGC hiperglucosilada también estimula el crecimiento de la placenta promoviendo autocrinamente el crecimiento de las células del citotrofoblasto.

Fuente: Cole LA (2012). hCG, the wonder of today^,science. Reproductive Biology and Endocrinology 10:1-24.