Testosterona: una hormona metabólica

La testosterona es una hormona que juega un papel clave en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas. Es bien conocido que la testosterona influye grandemente en la composición de la grasa corporal y la masa muscular en los varones y que su deficiencia  está asociada  con un incremento  de la masa grasa (en particular adiposidad central),  reducida sensibilidad a la insulina,  tolerancia a la glucosa alterada, niveles sanguíneos de triglicéridos y colesterol elevados y niveles sanguíneos de HDL-colesterol bajos. Todos estos factores, presentes  en el síndrome metabólico y en la diabetes  tipo 2, contribuyen al riesgo cardiovascular. Los estudios clínicos  demuestran que la terapia de reemplazo de testosterona en hombres con deficiencia de andrógenos mejora la resistencia a la insulina así como el control glucémico y también reduce la masa grasa, el colesterol y los triglicéridos.

La causalidad de la relación entre una concentración baja de testosterona  y el incremento de la grasa corporal  fue propuesta inicialmente en la hipótesis del ciclo hipogonadismo-obesidad. La testosterona es convertida en 17β estradiol (E₂) por la actividad enzimática de la aromatasa en el tejido adiposo. Entonces, con una mayor expresión de  aromatasa en los adipocitos se produce la consiguiente reducción de testosterona circulante.  La deficiencia de testosterona promueve un incremento en el número de adipocitos, a través de la estimulación de la “stem cell” pluripotencial,   y de los depósitos de grasa, a través del incremento en la actividad de la lipoproteina lipasa, lo cual lleva gradualmente  a una mayor disminución en los niveles de testosterona. Adicionalmente, la retroalimentación negativa que la testosterona normalmente ejerce sobre el eje hipotálamo-hipófisis ocurre a través de su aromatización a E₂, centralmente  en el tejido adiposo periférico. Por tanto, el exceso de actividad aromatasa por el incremento en el número de adipocitos en hombres obesos resulta en la supresión  de la secreción de testosterona mediada por gonadotropinas favoreciendo el progreso del hipogonadismo. La hipótesis hipogonadismo-obesidad-adipocitoquinas extiende la hipótesis anterior y explica porque el cuerpo no puede responder a los niveles bajos de testosterona con la producción compensatoria de andrógenos  a través de la secreción aumentada de gonadotropinas. El E₂ y las adipocitoquinas  inflamatorias, factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleucina 6 (IL6), inhiben la producción hipotalámica de GnRH y por consiguiente la liberación de LH y FSH por la hipófisis, causando un estado de hipogonadismo hipogonadotrófico. La leptina , una hormona derivada del tejido adiposo con un rol bien conocido en la regulación del peso corporal y la ingesta de alimentos, en condiciones normales, también induce la liberación  de LH a través de la estimulación de las neuronas GnRH hipotalámicas. Las neuronas GnRH, sin embargo, exhiben pocos receptores de leptina. Las kisspeptinas son péptidos secretados por neuronas específicas en el hipotálamo y pueden proporcionar el vínculo funcional entre la leptina y la regulación gonadal  pues tienen un papel central en la modulación de la secreción de GnRH y la subsiguiente  liberación de LH. Las neuronas GnRH poseen  el receptor de kisspeptina y las neuronas kisspeptina expresan el receptor de leptina. En humanos obesos, los adipocitos producen cantidades elevadas de leptina y el eje hipotálamo-hipófisis se vuelve resistente a la leptina. Adicionalmente, los receptores de E₂ están presentes en las neuronas kisspeptina y hay evidencia de que la resistencia a la leptina, la  inflamación y los estrógenos inhiben  la liberación neuronal de kisspeptinas.  La leptina también   inhibe directamente la acción estimuladora  de las gonadotropinas  sobre las células de Leydig del testículo para disminuir la producción de testosterona. Por tanto, los niveles elevados de leptina en la obesidad pueden disminuir el estatus de andrógenos.

La deficiencia de testosterona está asociada con una disminución de la masa muscular, y la masa muscular está inversamente asociada con la resistencia a la insulina y la pre-diabetes. 70% de la sensibilidad a la insulina en el cuerpo tiene lugar en el músculo, y los niveles bajos  de testosterona  pueden favorecer la resistencia a la insulina a través de efectos metabólicos en el músculo.  La administración de testosterona induce un incremento considerable en el contenido de glucógeno muscular en ratas machos castrados. El tratamiento con testosterona aumentó la expresión y la translocación de GLUT4  en células musculares aisladas de humano. Adicionalmente, la testosterona incrementó la fosforilación de la Akt y la proteína quinasa C, etapas claves en la ruta de señalización  del receptor de insulina para la regulación de la translocación de GLUT4. Estos efectos fueron bloqueados por un inhibidor de la dihidrotestosterona, lo que sugiere que la conversión local de testosterona en dihidrotestosterona puede ser importante para la captación de glucosa en el músculo. La testosterona también incrementa la actividad de la hexoquinasa y la fosfofructoquinasa, enzimas claves de la glucólisis.  El tejido muscular también tiene un rol en el metabolismo de los lípidos. La grasa es oxidada en el hígado y tejidos extra-hepáticos como el músculo esquelético y este componente del metabolismo de los lípidos puede ser regulado por la testosterona. La deficiencia de testosterona inducida por la supresión de esteroides gonadales en sujetos jóvenes sanos resultó en una disminución significativa de la tasa de oxidación de lípidos y cambios paralelos en el gasto de energía en reposo con el consiguiente incremento de la adiposidad. La disminución de la oxidación de lípidos acoplada con la elevación crónica de ácidos grasos  está asociada con un incremento de la acumulación miocelular de lípidos, particularmente  de diacilglicerol y/o ceramida en los miocitos.  La testosterona,  aumentando la oxidación de lípidos  en el músculo, mejorando los niveles circulantes de lípidos y  sensibilizando los miocitos a la señal  de la insulina y al metabolismo de la glucosa, puede proteger contra las consecuencias perjudiciales del metabolismo alterado de los lípidos en la diabetes tipo 2, la obesidad y el síndrome metabólico.

El hígado tiene un papel prominente en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa y los lípidos a través de la función de múltiples  rutas metabólicas. Sin embargo, los datos experimentales indican que, además  de la insulina, otras hormonas influyen en el control hepático de la glucosa. En este sentido, se ha demostrado que la testosterona incrementa la expresión del receptor de insulina.  Por otra parte, el hígado está expuesto a altas concentraciones de los productos del metabolismo de los adipocitos (ácidos grasos libres y adipocitoquinas) que pueden inducir desordenes metabólicos por perturbaciones del metabolismo hepático. Los ácidos grasos libres disminuyen la  extracción hepática de insulina e incrementan la gluconeogénesis y la resistencia a la insulina en el hígado. Estos efectos, en última instancia, producen hiperinsulinemia, resistencia a la insulina sistémica y esteatosis hepática.  Una reducción en el metabolismo de los adipocitos por la testosterona podría reducir la producción de ácidos grasos  y, por tanto, la resistencia a la insulina. Estudios recientes sugieren que la testosterona puede conferir algunos de sus efectos beneficiosos sobre el metabolismo hepático de los lípidos vía conversión a E₂ y la posterior activación de receptores α de estrógenos.

El tejido adiposo  juega un importante papel en la homeostasis de la glucosa y la sensibilidad a la insulina a través de la regulación del metabolismo de lípidos y glucosa. La lipólisis en el tejido adiposo es regulada por los andrógenos y puede ser un mecanismo por el cual la testosterona afecta el almacenamiento de grasas y la obesidad. La testosterona puede incrementar  la lipólisis a través del aumento del número de receptores β-adrenérgicos. Adicionalmente, los andrógenos afectan la expresión de varias enzimas claves involucradas en la lipogénesis. Por otra parte, la testosterona inhibe la captación de lípidos afectando  la expresión de la lipoproteina lipasa en el adipocito. En la superficie extracelular de los adipocitos, la lipoproteína lipasa hidroliza las lipoproteínas circulantes ricas en triglicéridos  a ácidos grasos que son tomados por los adipocitos  para esterificarlos y almacenarlos como triglicéridos. La actividad anormal de esta enzima contribuye  a la patogénesis de la obesidad.  La influencia beneficiosa de la testosterona sobre la adipogénesis ha sido demostrada también investigando los efectos directos de la testosterona sobre las “stem cells”. El tratamiento de las “stem cells” pluripotenciales aisladas de ratón   con testosterona  estimuló el desarrollo  de células del linaje miocitos más que el de adipocitos. Por el contrario, la deficiencia de testosterona promovió el desarrollo adipocitos sobre los miocitos.  En resumen, la testosterona puede tener efectos beneficiosos sobre la prevención de la patogénesis de la obesidad  porque inhibe la adipogénesis, disminuye la captación y almacenamiento de triglicéridos, influye en  la función de la lipoproteína lipasa y puede reducir la masa grasa así como incrementar la masa muscular. Esto puede, a su vez, tener un efecto directo sobre los ácidos grasos circulantes, la secreción de adipocitoquinas y la resistencia a la insulina.

Fuente: Kelly DM y Jones H (2013). Testosterone: a metabolic hormone in health and disease. Journal of Endocrinology 217: R25-R45. 

Neurobiología de la pubertad: mecanismos noveles

La pubertad es un fenómeno clave en la maduración sexual y somática. El inicio de la pubertad es el resultado final de las interacciones entre los determinantes genéticos y un gran número de reguladores que incluyen  factores endógenos  y señales ambientales. Estas interacciones comienzan en estadios muy tempranos de la diferenciación sexual del cerebro, por lo que la pubertad puede ser considerada como el punto final de un proceso de maduración continuo signado por las interacciones dinámicas de los genes y el ambiente durante el desarrollo prenatal y postnatal. Desde un punto de vista neurobiológico, el inicio de la pubertad se manifiesta a través del incremento en la actividad neurosecretora de las neuronas GnRH en el cerebro, lo cual, a su vez, aumenta la actividad del eje gonadotrópico que conduce a la completa maduración gonadal. La secreción episódica de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), necesaria para la liberación hipofisiaria de gonadotropinas y, por tanto, para la función gonadal, es el resultado del  interjuego   entre la naturaleza oscilatoria intrínseca de las neuronas GnRH y las señales aferentes excitatorias e inhibitorias  que se integran en el llamado pulso generador de GnRH.

Entre los diferentes reguladores trans-sinápticos  de las neuronas GnRH, las kisspeptinas (Kp) han recibido mucha atención en los últimos años. Las Kp (Kp-54, Kp-10) constituyen una familia de péptidos relacionados estructuralmente, codificados por el gen Kiss 1, que actúan a través del receptor GPR54 (también llamado Kiss1R), acoplado a proteína G. El patrón de distribución anatómica  de las neuronas Kiss1 en el hipotálamo  ha sido bien caracterizado en roedores, donde se han identificado  dos poblaciones prominentes   de neuronas, una en el núcleo arcuato y otra en el área periventricular rostral  del tercer ventrículo (RP3V).  En otros mamíferos, incluyendo primates, las neuronas Kiss1 son abundantes  en el núcleo arcuato, pero la población del RP3V no ha sido confirmada plenamente.  A pesar de la capacidad común para producir Kp, las neuronas del núcleo arcuato y del RP3V responden de manera diferente  a los reguladores y aparentemente juegan papeles diferentes en el control de los diversos aspectos de la reproducción, pero la naturaleza de tales acciones  y sus eventuales mecanismos reguladores no han sido dilucidados.   

Una de las facetas más interesantes del sistema Kiss1 es su potencial implicación en el control de la pubertad. Esto ha sido  sugerido por el hallazgo de ausencia de  pubertad en humanos y ratones con inactivación genética del receptor  GPR54 y apoyado por el reporte reciente  de impuberismo en humanos con mutaciones del gen Kiss1.  El patrón de activación de las neuronas Kiss1 durante la pubertad  ha sido documentado sobre la base de los siguientes hallazgos; i) un incremento del tono Kp endógeno, suficiente per se para activar completamente el eje GnRH/gonadotropinas;  ii) una elevación en la sensibilidad de los efectos estimuladores de las Kp en términos  de las respuestas GnRH/LH; iii) un aumento de la eficiencia de la señal GPR54 y resistencia a la desensibilización por estimulación Kp continua;  y iv) un incremento en el número de neuronas Kp y sus proyecciones hacia las neuronas GnRH.

Otra faceta del sistema Kiss1 que ha despertado considerable interés  ha sido la identificación  de señales reguladoras  y patrones interactivos de Kp. Los estudios sobre este punto han hecho posible la identificación de neurotransmisores  que son coexpresados con las Kp en poblaciones neuronales  específicas. Por ejemplo, la expresión de neuroquinina B (NKB) ha sido demostrada en las neuronas Kiss1 de numerosas especies. La relevancia de esa coexpresión  y de las acciones NKB (TAC3 en humanos) en  el cerebro reproductivo ha sido reforzada por los datos de estudios en humanos  que demuestran  que las mutaciones en el gen que codifica a la NKB  o a su receptor NKBR  (TAC3R en humanos)  están asociadas con impuberismo.  Para agregar más complejidad, la dinorfina-A (Dyn) también ha sido identificada en las neuronas que expresan Kiss1/NKB. La colocalización  Kiss1/NKB/Dyn  es una característica específica de la población de neuronas Kiss1 del núcleo arcuato. El término neuronas KNDy usado para referirse a esas neuronas enfatiza la colocalización de los tres neuropéptidos.  Las neuronas KNDy son elementos clave en la generación  de los pulsos de GnRH. Las Kp podrían operar como la señal responsable  de la activación directa  de las neuronas GnRH. A su vez, la NKB puede actuar sobre las neuronas KNDy  para estimular la liberación de Kp y, por consiguiente, inducir la secreción de GnRH de una manera indirecta. Esta posibilidad es apoyada, al menos parcialmente, por un importante número de evidencias experimentales. El tercer miembro del trío KNDy, la dinorfina, ha sido reconocido por mucho tiempo como inhibidor  de la secreción de gonadotropinas a través de su capacidad para reprimir la liberación de Kp en las neuronas GnRH. Entonces,  el balance y las acciones recíprocas de KNB y Dyn  podría ser un determinante de la secreción dinámica de Kp y por consiguiente  de la generación de la secreción pulsátil de GnRH y LH.

Por otra parte, la cantidad de los depósitos de energía  (grasa) y el estatus metabólico del organismo son reguladores clave del inicio de la pubertad. Esto es especialmente evidente en la hembra,  pues las reservas de energía son necesarias para el establecimiento de la pubertad y la fertilidad, específicamente el embarazo y la lactancia están acoplados a un marcado “drenaje”  metabólico. Sin embargo, este fenómeno también tiene lugar en el varón y  situaciones  de exceso de energía sostenido, como la obesidad, pueden estar asociadas con alteraciones de la pubertad. En este contexto, la evidencia experimental acumulada durante los últimos 15 años  ha documentado el papel esencial de la leptina en el control metabólico de la pubertad y la fertilidad. En diferentes especies, incluyendo humanos, se ha demostrado que la leptina más que un disparador opera como un factor permisivo para el desarrollo de la pubertad si se han alcanzado suficientes reservas energéticas en el cuerpo. Con relación a los sitios y los mecanismos de acción  de la leptina, la situación es menos clara. Por un lado, se asume que la leptina es capaz de modular el sistema neuronal GnRH. Por otro lado, esta acción parece ser indirecta, vía aferentes intermediarios, dado que las neuronas GnRH carecen de receptores funcionales de leptina.  El reconocimiento de tal modo indirecto de acción de la leptina sobre las neuronas GnRH  ha dado lugar a las preguntas sobre cuáles son los blancos primarios  y las rutas de los efectos de la leptina en el cerebro reproductivo. En este sentido, los potenciales modos de acción incluyen: (1) acciones directas de la leptina sobre las neuronas Kiss1, las cuales a su vez se proyectan a las neuronas GnRH; (2) acciones indirectas de la leptina sobre neuronas aferentes que se proyectan sobre las neuronas Kiss1; y/o (3) acciones de la leptina sobre núcleos hipotalámicos (o extra-hipotalámicos) que carecen de neuronas Kiss, como el núcleo premamilar ventral.  

En la cada vez más grande lista de potenciales modulares puberales, recientemente se ha incorporado al péptido nesfatina-1. Considerando que la obesidad frecuentemente está asociada con resistencia a la leptina y teniendo en cuenta la íntima asociación entre los mecanismos reguladores centrales del balance energético y la pubertad, y la posibilidad de rutas independientes de la leptina que modulen el inicio de la pubertad se ha explorado la hipótesis de que la nesfatina-1 puede jugar un rol en el control central  de la pubertad. Los estudios preclínicos han apoyado esta hipótesis.  La nesfatina-1 es un producto peptídico del gen NUCB-2, con efectos anoréxicos independientes de la señal de la leptina y con expresión en áreas hipotalámicas relacionadas con el control de la ingesta de alimentos: núcleo arcuato, núcleo periventricular,  e hipotálamo lateral. La expresión hipotalámica de NUCB-2/nesfatina-1 aumenta durante la transición puberal y las condiciones de balance energético negativo conocidas por perturbar la pubertad disminuyen los niveles del péptido en el hipotálamo.  La relevancia de la señal nesfatina-1 en el inicio de la pubertad es apoyada  por el análisis funcional de los efectos de su activación  o inactivación. En este sentido, la inyección central de dosis bajas  de nesfatina-1 produce incrementos moderados pero significativos  en los niveles circulantes de LH en ratas hembras peripuberales. Si además de su papel en la pubertad, la nesfatina-1está involucrada en el control del eje gonadotrópico en el adulto es algo que aún no ha sido definido.

Dada la intrincada naturaleza de la pubertad como un evento complejo sensible  a numerosos reguladores es viable pensar no sólo en el control transcripcional de las múltiples rutas sino también en elementos reguladores adicionales  como la epigenética y los microARN.  Estudios recientes han identificado una asociación de la edad de la menarquia con variabilidad en 6q21, en o cerca del gen Lin28B. Este hallazgo ha sido reforzado por el hecho de que el Lin28B está relacionado con el desarrollo mamario y la talla adulta. El Lin28B y su relacionado Lin28A son proteínas unidas a ARN  cuya principal función conocida  es bloquear el procesamiento de los microARN de la familia let7, a través de la inhibición de la maduración de los precursores let7. Además de los microARN, la evidencia preliminar sugiere que la regulación de los componentes clave  de las rutas centrales que gobiernan el inicio de la pubertad puede involucrar también mecanismos epigenéticos. Entre los diferentes mecanismos de control epigenético de la expresión de genes, los más relevantes y mejor caracterizados son la metilación de ADN  y la modificación de histonas. Las modificaciones epigenéticas pueden contribuir al control de los cambios transitorios y dinámicos  de las rutas neuroendocrinas que gobiernan el inicio de la pubertad. Esta posibilidad ha sido explorada recientemente y los datos reportan  cambios profundos en  los patrones de metilación del ADN en el hipotálamo durante la pubertad. Adicionalmente, el bloqueo farmacológico de la desacetilación de histonas en ratas hembras juveniles retarda  el tiempo de la pubertad.  Sobre la base de estos resultados se ha propuesto  que, en condiciones fisiológicas, los cambios epigenéticos podrían operar en el hipotálamo para inhibir la expresión de genes represores de la pubertad. En este contexto, y considerando su perfil biológico, es posible  que el gen Kiss1 esté bajo regulación  epigenética.

Fuente: Tena-Sempere M. (2012). Deciphering puberty: novel partners, novel mechanisms. European Journal of Endocrinology 167: 733-747.

El GLP-1 y el apetito

El péptido glucagonoide 1 (GLP-1) deriva del gen que codifica al proglucagón, el cual en el tracto gastrointestinal y en el cerebro es modificado post-translacionalmente  y clivado  en las formas biológicamente activas, GLP-1 (7-36) amida, la principal forma circulante en los humanos,  y GLP-1 (7-37). La hormona tiene un papel prominente  en la homeostasis de la glucosa, la motilidad gastrointestinal y el apetito.

El GLP-1 es secretado por las células L del intestino en respuesta a los nutrientes intraluminales, pero su secreción también puede ocurrir antes de  ingerir la comida. Con respecto a los nutrientes, en los humanos se pueden observar  dos picos de  secreción de GLP-. El primer pico aparece a los 15 minutos de iniciada la ingesta de la comida cuando aún los nutrientes no tienen acceso a las células L. Esta rápida elevación en los niveles de GLP-1involucra un asa neuroendocrina donde los nutrientes en el estómago o el intestino proximal estimulan la liberación  de hormonas como el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y el péptido liberador de gastrina que actúan a través de rutas vagales  para estimular a las células L  para que secreten GLP-1. El sistema nervioso entérico también puede contribuir a este primer pico  de GLP-1.  El segundo pico ocurre más tarde, es más grande, y se piensa que deriva del contacto directo de los nutrientes con las células L. Entonces, los nutrientes en el tracto gastrointestinal pueden estimular la secreción de GLP-1 directamente  e indirectamente a través de mecanismos hormonales y neurales.

El GLP-1 es también expresado  por neuronas del núcleo del tracto solitario del tallo cerebral y es liberado  de los terminales nerviosos en una variedad  de áreas cerebrales  que incluye núcleos del hipotálamo, el hipocampo y la corteza cerebral. El GLP-1 central es un enlace importante en la mediación de la anorexia producida por numerosos factores. Sin embargo, en algunos núcleos cerebrales donde la unión del GLP-1es alta hay pocas fibras nerviosas GLP-1, un hallazgo que sugiere  que el  GLP-1 periférico también interviene en la activación de los receptores centrales.   EL GLP-1 del tallo cerebral puede mediar los efectos anoréxicos  de los lipopolisacáridos, el cloruro de litio, la colecistoquinina, la leptina y la oxitocina.

Las acciones del GLP-1 son mediadas por un  receptor (GLP-1R)  acoplado a proteína G  que es expresado en la periferia (nervios entéricos, nervio vago, páncreas, estómago, intestino y tejido adiposo) y en el cerebro (tallo cerebral, hipotálamo, hipocampo y núcleos corticales). No se sabe con exactitud  si el GLP-1 periférico  actúa localmente para alterar la motilidad gastrointestinal y el apetito, o si el GLP-1  puede activar directamente al  GLP-1R cerebral para modular estas funciones/conductas.  El GLP-1 liberado de la célula L  difunde en la lámina propia y entra en los vasos  linfáticos o en los capilares. En los capilares, el GLP-1 es rápidamente degradado por la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), una enzima que se localiza en las paredes capilares. Es posible, sin embargo, que el GLP-1 pueda actuar sobre el GLP-1R de las aferentes vagales en la lámina propia, o de los nervios entéricos en la pared intestinal, antes de entrar en los capilares. También puede ser posible  que con un mayor incremento  de GLP-1 se  sature la DPP-IV disponible y entonces entre más GLP-1 a la circulación general. Si el GLP-1 sobrevive a la degradación por parte de la DPP-IV es posible que pueda activar al GIP-1R central, porque el GLP-1 circulante atraviesa la barrera hemato-encefálica por difusión simple en los órganos circunventriculares.  Es razonable pensar que el GLP-1 periférico pueda activar los receptores centrales porque son muy pocas las fibras nerviosas GLP-1 presentes en los núcleos cerebrales  relacionados con la alimentación, como ocurre en el núcleo arcuato del hipotálamo.

Un mecanismo por el cual el GLP-1 puede alterar el apetito es a través  de cambios en la función gastrointestinal. El GLP-1 disminuye el vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal y contribuye a la “pausa ileal”, un mecanismo de retroalimentación inhibitoria que funciona para optimizar la digestión y absorción de los nutrientes. El GLP-1 afecta las funciones motoras del tracto gastrointestinal a través del sistema nervioso central y periférico. Las rutas neurales mediadas por el vago participan en la atenuación inducida por el GLP-1 de la motilidad y el vaciamiento del estómago, en modelos animales, y de la motilidad intestinal,  en humanos. Las interacciones con el GLP-1 cerebral también pueden contribuir a estos cambios pues la inyección intracerebroventricular  de GLP-1 inhibe el vaciamiento gástrico  a través de rutas no colinérgicas y no  adrenérgicas en ratas. Una tercera, y más directa, ruta de los cambios en la función motora inducidos por el GLP-1 puede ocurrir a través  de la activación del GLP-1R de las neuronas entéricas de la pared intestinal. Más específicamente, el GLP-1 inhibe la actividad evocada en el músculo circular del intestino modulando presinápticamente la descarga parasimpática colinérgica. Por el contario, el GLP-1 no afecta la actividad espontánea del músculo circular ni la actividad espontánea o provocada del músculo longitudinal. En conjunto, estos resultados sugieren que el GLP-1 puede modular los impulsos neurales en la capa de músculo circular, pero no en la capa de músculo longitudinal y es consistente con la noción de que la contracción de la capa de músculo circular es dominante en el peristaltismo. Estos resultados también demuestran que el GLP-1 sólo puede inhibir la acción neural evocada, pero no la espontánea, sobre la motilidad intestinal. En contraste con el efecto inhibitorio sobre el estómago y el intestino delgado, el GLP-1 incrementa el transito colónico,  y este efecto puede ser mediado por un mecanismo de acción central. Dado que la estimulación colinérgica aumenta la actividad motora del colon en humanos,  el GLP-1 puede actuar en el núcleo motor dorsal del vago para mediar  cambios en la inervación parasimpática y alterar las contracciones motoras en el colon.

En el núcleo arcuato del hipotálamo, las acciones del GLP-1 son mediadas a través de los componentes anorexigénicos (neuronas POMC). Los mecanismos centrales son importantes en las acciones del GLP-1, periférico o  central. Aun si consideramos que  GLP-1 periférico actúa localmente  sobre las neuronas entéricas o vagales, las respuestas neurales u hormonales deben activar circuitos cerebrales para afectar la ingesta de alimentos. Por ejemplo, las lesiones de las proyecciones  del tallo cerebral al hipotálamo reducen la supresión del apetito mediada por el GLP-1 periférico  en ratas. Por otra parte, inyecciones centrales de GLP-1 inhiben la ingesta de alimentos y este efecto central no requiere la presencia de comida en el estómago o la inhibición del vaciamiento gástrico. El tallo cerebral caudal parece ser suficiente para mediar la disminución en la ingesta de alimentos mediada por el GLP-1. El núcleo del tracto solitario (NTS)  ha sido sugerido como el principal sitio de acción  del GLP-1. Esto podría significar que el GLP-1 central producido exclusivamente en el NTS puede actuar sobre el GLP-1R en el mismo núcleo. Esta asa de retroalimentación local  puede jugar roles definidos en la saciedad, pero esto es sólo parte de un proceso integrado  que también involucra a otra áreas del cerebro.  Las neuronas GLP-1 del NTS se proyectan ampliamente en el cerebro por lo que esta respuesta podría ser mediada por múltiples circuitos neurales. Por ejemplo, las neuronas GLP-1 del NTS tienen proyecciones hacia las neuronas del núcleo paraventricular con acción anorexigénica y que expresan GLP-1R como las neuronas OT (oxitocina) y CRH (hormona liberadora de corticotropina). Esto sugiere que las células del NTS que producen GLP-1  pueden actuar sobre la ingesta de alimentos a través  de las células OT. El GLP-1 también activa al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal a través de las neuronas CRH. Entonces, la disminución de la ingesta de alimentos  por el GLP-1 puede ser mediada, al menos parcialmente, por la activación del sistema estrés.  Las neuronas GLP-1 en el NTS también se proyectan directamente al área tegmental ventral y al núcleo accumbens, estructuras involucradas en el sistema recompensa y que también expresan GLP-1R. Datos recientes sugieren un rol para el GLP-1 endógeno en estas estructuras nerviosas para la mediación de la saciedad y que este efecto puede ser debido a modificación de la señal recompensa.

En conclusión, el efecto del IGF-1 sobre la saciedad puede involucrar reflejos entero-entéricos y mecanismos de señalización  central que median cambios en el apetito y promueven la saciedad.

Fuente: Dailey MJ y Moran TH (2013). Glucagon-like peptide 1 and appetite. Trends in Endocrinology and Metabolism 24: 85-91.

El glucagón en el estrés y el balance energético

Las respuestas fisiológicas y conductuales al estrés agudo resultan de la activación  de rutas neurales y hormonales en reacción a la presencia  de una variedad de estímulos adversos. Los diferentes estresores físicos desencadenan una serie común de repuestas fisiológicas adaptativas. Las hormonas del estrés mejor conocidas son los glucocorticoides y las catecolaminas, porque son liberadas en el contexto de estrés y median elementos de una respuesta adaptativa a él. Sin embargo, el glucagón también encaja con  esta definición, además de su papel protector contra la hipoglucemia, otra importante forma de estrés. La liberación de glucagón aumenta considerablemente en muchas formas fisiológicas de estrés en las que la hipoglucemia no es una característica. La hiperglucagonemia produce respuestas fisiológicas y conductuales como el incremento en la disponibilidad  de sustratos y mejorías en el rendimiento cardiovascular que son características de la respuesta al estrés.

Grandes elevaciones en el glucagón plasmático se han observado en modelos animales  inmediatamente después de la aplicación aguda de un estresor. La hiperglucagonemia también ha sido reconocida  en pacientes bajo diferentes estados  de estrés como trauma, quemaduras, cirugía, sepsis, hemorragia, infarto del miocardio, paro cardiaco e hipoxia. En todos estos escenarios patológicos, sorprendentemente, la hipoglucemia no es el disparador primario  de la secreción de glucagón. Los receptores adrenérgicos α₁ y β están presentes en las células α del páncreas y, cuando son estimulados, inducen la secreción de glucagón. Este efecto ocurre con concentraciones plasmáticas de glucosa que ordinariamente podrían inhibir la liberación de glucagón. Esta ruta podría ser activada durante el estrés por la inervación simpática  de los islotes pancreáticos o a través de una respuesta a las catecolaminas circulantes. La evidencia disponible sugiere que la regulación neural  puede ser la responsable. Así, por ejemplo, la hiperglucagonemia que resulta  de la estimulación del nervio esplácnico  en animales adrenalectomizados es atenuada significativamente por la desnervación selectiva del páncreas. Por otra parte,  existen proyecciones directas entre los núcleos hipotalámicos sensores del estrés y el páncreas. La estimulación del núcleo ventromedial del hipotálamo en el estrés provoca la liberación de glucagón, mientras que las lesiones  de la misma área  la inhiben,  y el efecto persiste después de la adrenalectomía. La implicación es que la inervación simpática de los islotes es la influencia primaria que controla la liberación de glucagón. Sin embargo,  a pesar de esta base anatómica y fisiológica  de la liberación de glucagón a través de la activación simpática generalizada durante el estrés,  son muy pocos los estudios realizados bajo condiciones de estrés no hipoglucémico para examinar esta hipótesis. En perros, los nervios autónomos pancreáticos son responsables  de la liberación de glucagón en el estrés neuroglucopénico pero no en el estrés hipotensivo o hipóxico. Por otro lado, el estrés inducido por el ejercicio provoca secreción persistente de glucagón en ratas adrenalectomizadas pero no en las ratas simpatectomizadas. Por tanto, actualmente no está definitivamente demostrado  si los mecanismos neurales  o sistémicos son los responsables primarios de la liberación de glucagón en el estrés agudo.

Ahora bien,  así  como las catecolaminas estimulan la secreción de glucagón,  éste también estimula la secreción de catecolaminas. El glucagón además tiene la capacidad de estimular la liberación de cortisol inducida por la ACTH. Entonces, independientemente de cualquier efecto directo, el glucagón es capaz de aumentar indirectamente la respuesta al estrés agudo a través de otras hormonas del estrés. Sin embargo, la amplia expresión del receptor de glucagón en hígado, riñón, tejido adiposo, páncreas, corazón, cerebro, tracto gastrointestinal y glándulas suprarrenales sugiere que la hormona es más que un intermediario en una respuesta dominada por las catecolaminas.

El efecto mejor caracterizado del glucagón es el incremento de la salida de glucosa en el hígado a través de la estimulación de la glucogenolisis, lo cual es crítico  en la protección contra la hipoglucemia. El incremento en la disponibilidad de glucosa es también una respuesta adaptativa. El mecanismo celular involucra la unión del glucagón a su receptor acoplado a proteína G en los hepatocitos lo que conlleva a la activación de la adenil ciclasa y a la inhibición de la fofodiesterasa, produciéndose un aumento del AMPc intracelular y consecuentemente un incremento en la actividad de la fosforilasa de glucógeno a través de la activación de la proteína quinasa A. El efecto hiperglucémico del glucagón es independiente de las otras hormonas del estrés. Sin embargo, es posible la sinergia del glucagón con las otras hormonas del estrés. Por ejemplo, el glucagón en dosis bajas puede potenciar la salida de glucosa en el hígado en respuesta a la adrenalina o facilitar un incremento en la gluconeogénesis inducida por el cortisol.

El glucagón tiene efectos inotrópico y cronotrópico positivos en el miocardio. El efecto se nota a los pocos minutos  de la administración de glucagón y no es abolido por el bloqueo de la inervación simpática, lo que sugiere una acción específica del glucagón sobre el corazón independiente de la inervación simpática. El receptor de glucagón es expresado en los miocitos cardiacos, donde facilita un incremento en la contractilidad a través del aumento de la producción de AMPc y la consiguiente liberación de Ca²⁺. Los elevados niveles de glucagón requeridos  ha sido usado como argumento para   proponer que los efectos cardiacos  podrían ser farmacológicos más que fisiológicos. Sin embargo, el estrés agudo  puede producir concentraciones plasmáticas de glucagón considerablemente mayores  que las observadas durante el ayuno (500 pmol/l) y aproximadamente similares a las usadas experimentalmente para examinar el efecto del glucagón sobre el corazón perfundido (1000 pmol/l). Por otro lado, los niveles fisiológicos de glucagón (100 pmol/l) facilitan la captación de glucosa en el miocardio, lo que  sugiere que el glucagón tiene un papel clave  en la regulación de la función cardiaca.

El glucagón genera un balance energético negativo neto a través de una reducción en la ingesta de alimentos  y un incremento en el gasto de energía. Tales respuestas podrían parecer una mala adaptación tomando en cuenta que el rol primario del glucagón  es aumentar  la glucosa sanguínea. Sin embargo,  pueden ser vistas como respuestas adaptativas  en el contexto de ciertas situaciones estresantes como la exposición al frío extremo o las infecciones  en las que la generación de calor podría ser beneficiosa. El glucagón inhibe la ingesta de alimentos debido primariamente a un efecto sobre la saciedad pero no se pueden descartar otros aspectos de la conducta alimenticia como la frecuencia de las comidas y la tasa de ingestión de los alimentos. El mecanismo por el cual el glucagón reduce la ingesta de alimentos es aún  incompletamente entendido. Un efecto podría ser  el retardo  del vaciamiento gástrico o a través de un mecanismo mediado centralmente.  

La secreción de glucagón es provocada por la aclimatación al frío. En este punto, el rol adaptativo del glucagón  ha sido sugerido por las observaciones   repetidas de que el glucagón es termogénico e incrementa el consumo de oxígeno cuando es administrado exógenamente. El proceso fisiológico que subyace a estos cambios no ha sido establecido de una manera concluyente. No obstante, se ha propuesto  que podrían ocurrir por un incremento en la termogénesis por el tejido adiposo marrón. Los receptores de glucagón están presente en el tejido adiposo marrón y la evidencia disponible incluye incrementos en la temperatura y el flujo sanguíneo del tejido adiposo marrón en el contexto de un incremento de la tasa metabólica después de la administración de glucagón. Por el contrario, otros datos sugieren que los efectos observados  son mediados indirectamente  a través de las catecolaminas.  

Fuente: Jones BJ et al (2012). Glucagon in stress and energy homeostasis. Endocrinology 153: 1049-1054.