Las neuronas AgRP y la regulación del balance energético

Las neuronas AgRP constituyen una población de aproximadamente 1000 células que producen proteína relacionada con el agouti (AgRP), neuropéptido Y (NPY) y ácido gamma aminobutírico (GABA). Desde su descubrimiento en 1997, la AgRP ha sido considerada como agonista inverso de lo receptores melanocortina MC3R y MC4R. La AgRP  es coexpresada con el NPY, otro neuropéptido que estimula la ingesta de alimentos y regula la ganancia de peso.  La naturaleza inhibitoria de las neuronas NPY/AgRP ha sido confirmada a través de la identificación del GABA como su neurotransmisor ionotrópico. Estas células son ahora conocidas como neuronas AgRP porque, a diferencia del NPY y el GABA que son ampliamente expresados en el sistema nervioso, la AgRP es producida únicamente por estas neuronas.  Las neuronas AgRP están localizadas en el núcleo arcuato del hipotálamo, en el fondo del tercer ventrículo,  cercanas a la eminencia media. En esta región, la barrera hemato-encefálica es fenestrada lo cual facilita el intercambio sangre-cerebro y las neuronas que residen allí son referidas como “neuronas de primer orden” porque son las primeras que responden a las señales circulantes de hambre y saciedad.

En el núcleo arcuato del hipotálamo existe también  un grupo de  neuronas que producen  pro-opiomelanocortina (POMC) y transcripto relacionado con la cocaína y la anfetamina (CART). Estas neuronas secretan hormonaadrenocorticotropa (ACTH) y  hormona estimulante de melanocitos (MSH α, β y γ), las cuales  derivan del procesamiento post-translacional de la POMC. Las neuronas POMC y AgRP son dos componentes, funcionalmente opuestos, del “sistema melanocortina central”, un término que se refiere a un conjunto de  rutas de señalización hormonal, neuropeptidérgica y paracrina que son definidas por componentes que incluyen a los receptores melanocortina(MC1-5R) acoplados a proteína G. En el sistema nervioso central se localizan los MC3R Y MC4R, los últimos están ampliamente distribuidos, mientras que los primeros se expresan principalmente en las neuronas POMC y AgRP. La relación antagónica entre los dos grupos de neuronas  resulta de  la inhibición tónica GABAergica de las neuronas AgRP sobre las neuronas POMC y de la interacción del NPY con el receptor NPY-Y1de las neuronas POMC. Las dos poblaciones de neuronas emiten proyecciones intrahipotalámicas hacia el hipotálamo lateral y los núcleos paraventricular, ventromedial y dorsomedial, y proyecciones extrahipotalámicas hacia el núcleo del tracto solitario, el núcleo parabraquial, la amígdala y el lecho de la estría terminal. En estas regiones, las proyecciones de las neuronas AgRP se encuentran en aposición con fibras que contiene α-MSH. La liberación de α-MSH por las neuronas POMC y su unión a los MCRs inicia la ruta de señalización anoréxica central que produce la disminución de la ingesta de alimentos y el incremento en el gasto de energía mientras que las neuronas AgRP ejercen su acción orexigénica, al menos en parte, bloqueando la unión de la α-MSH a su receptor  y por lo tanto inhiben la ruta anoréxica inducida por la α-MSH. Por otro parte, las neuronas AgRP ejercen  una inhibición tónica GABAergica sobre las neuronasdel núcleo paraventricular que producen hormona liberadora de tirotropina, oxitocina y hormona liberadora de corticotropina, todas ellas expresan MC4R. La unión de la α-MSH al MC4R en estas neuronas tiene una acción positiva  sobre los ejes hipotálamo-hipófisis-tiroides (HPT) e hipotálamo-hipófisis-adrenal.  Durante el ayuno, el incremento en la liberación de AgRP es un mecanismo clave para la adaptación del eje HPT al balance energético negativo.

En síntesis, el concepto dominante es que la acción orexigénica y anabólica de las neuronas  AgRP resulta del antagonismo con las neuronas POMC. Sin embargo, hay varias líneas de evidencias que apoyan una ruta independiente de melanocortina. Algunos datos recientes sugieren que la AgRP puede ejercer su acción como agonista de receptores no identificados, los cuales  son independientes de la ruta de señalización  de las melanocortinas, mientras que otros datos sugieren algunas funciones de las neuronas AgRP no relacionadas con la alimentación. En estas investigaciones se demostró que la inhibición de las neuronas POMC no es necesaria ni suficiente para disparar la ingesta de alimentos por parte de las neuronas AgRP pues la co-estimulación de ambos tipos de neuronas resulta en una rápida respuesta para ingerir los alimentos. En otras palabras, la extinción de la señal α-MSH no es obligatoria para que las neuronas AgRP inicien la ingesta de alimentos.

El GABA producido por las neuronas AgRP es requerido para mediar su acción de una manera independiente de melanocortina, especialmente en el núcleo parabraquial, una estructura pontina  que relaciona los circuitos sensoriales gustativos con los centros cerebrales que procesan los aspectos de recompensa y motivación relacionados con la alimentación a través de la activación del sistema dopaminérgicomesolímbico.  Las señales de  saciedad viscerosensitivas iniciadas en el sistema digestivo llegan al núcleo del tracto solitario primariamente por la porción aferente  del nervio vago. A su vez, el núcleo del tracto solitario ejerce una acción anoréxica a través de la excitación glutamatérgica del núcleo parabraquial. La activación de las neuronas AgRPinhibe, a través del GABA, la excitación del núcleo parabraquial y por tanto minimiza la influencia de las señales de saciedad viscerosensitivas.

Un estudio reciente proporciona evidencia de que las neuronas AgRP participan directamente en la modulación de la señal dopaminégica a través de una proyección directa en el área tegmental ventral. El reforzamiento y la motivación asociados con la alimentación están relacionados con la liberación de dopamina por las neuronas del área tegmental ventral que se proyectan al núcleo acumbens y otras regiones del sistema límbico. La liberación de dopamina en el área tegmental ventral es estimulada por los alimentos ricos en grasas y azúcares así como también por otros objetos de deseo (sexo, drogas, etc). Una actividad reducida de las neuronas AgRP resulta en una mayor excitabilidad de las neuronas del área tegmental ventral y por lo tanto en un aumento de la motivación y recompensa mediadas por la dopamina.

En resumen, el núcleo arcuato del hipotálamo contiene al menos dos poblaciones de neuronas –AgRP y POMC- que continuamente procesan las señales que reflejan el estatus energético y promueven las respuestas conductuales y metabólicas apropiadas para los cambios en la demanda de energía. La activación de las neuronas POMC disminuye la ingesta de alimentos e incrementa el gasto de energía. La activación de las neuronas AgRP  –no la inhibición de las neuronas POMC- es necesaria y suficiente para promover la alimentación. Las proyecciones de axones que expresan AgRP inervan estructura mesolímbicas, pontinas y del cerebro medio donde regulan la alimentación y otras funciones  como la recompensa y la motivación. El GABA producido por las neuronaasAgRP es el mediador de muchas de las funciones críticas, independientes de melanocortina,  de estas neuronas.

Fuente: Cansell C. et al (2012). ArcuateAgRP neurons and the regulation of energy balance. Frontiers in Endocrinology 3, artículo169.

Las adipoquinas y sus efectos sobre las células β del páncreas

El tejido adiposo es un órgano endocrino activo que produce sustancias con una amplia variedad de acciones fisiológicas.  Las moléculas liberadas por el tejido adiposo son llamadas adipoquinas (o adipocitoquinas) y su número  crece cada año. Sin embargo, no todas las adipoquinas son péptidos o proteínas con propiedades hormonales, algunas son citoquinas. Más aún, para algunos autores, los ácidos grasos no esterificados pueden también ser considerados adipoquinas.  Las adipoquinas constituyen una parte importante del “eje adipo-insular” de naturaleza bidireccional, cuya desrregulación puede contribuir a la insuficiencia funcional de las células β de los islotes pancreáticos y por tanto conducir a la diabetes tipo 2.

La leptina, descubierta en 1994, fue la primera adipoquina asociada con efectos directos sobre los islotes pancreáticos y, hasta ahora, la más estudiada de todas las adipoquinas con respecto a sus efectos sobre las células β. La leptina tiene un potente efecto inhibidor sobre la secreción de insulina y, además, reduce la expresión del gen de la proinsulina.  Los efectos de la leptina sobre las células β son directos y mediados por el receptor de leptina Ob-Rb (o LepRb). La leptina puede activar múltiples rutas de señalización en la célula β  incluyendo  la JaK/STAT  y la  MAPK/ERK. Otra ruta de señalización afectada por la leptina  es la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K), activada por la insulina.  Este efecto de la leptina involucra la inhibición de la fosfatasa de lípidos PTEN, la cual actúa desfosforilando al fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (Ptdinas (3,4,5)P3) y, por consiguiente, disminuye sus niveles. La leptina incrementa los niveles de ptdinas(3,4,5)P3, con lo cual incrementa la activación de los canales de potasio dependientes de ATP, la hiperpolarización de la membrana de la célula β y, por tanto, inhibe la secreción de insulina estimulada por la glucosa.

La adiponectina es una adipoquina que mejora la sensibilidad de los tejidos a la insulina y la función vascular, por lo que se la considera como anti-diabética y anti-aterogénica. El incremento en la adiposidad está asociado con la disminución de la secreción de adiponectina, aparentemente debido a que el adipocito hipertrófico libera menos adiponectina. La adiponectina circulante es primariamente una asociación multimérica (trimérica, hexamérica y alto peso molecular) que  localmente es proteolíticamente convertida en la forma globular (trimérica).  El receptor de adiponectina (AdipoR) pertenece a la familia de  receptores acoplados a proteína G y, hasta el presente,  se han clonado dos formas, AdipoR1 y AdipoR2. Ambos AdipoRs son expresados en las células β, pero con mayores niveles del AdipoR1. Muchos de los efectos de la interacción adiponectina-AdipoR son mediados por la AMPK, el receptor activado por el proliferador de peroxisoma α  (PPARα)  y la p38 MAPK. El efecto neto de la adiponectina es preservar la masa de células β, incrementando la proliferación celular e inhibiendo la apoptosis, mientras que los bajos niveles  de la hormona, característicos de la obesidad y la diabetes tipo 2,  podrían contribuir a su reducción.

El factor de necrosis tumoral α (TNFα) es una adipoquina implicada en la inducción de resistencia a la insulina, con altos niveles circulantes en la obesidad. Los efectos directos del TNFα sobre las células β inhiben la secreción de insulina. Por otro lado, según algunos reportes, el TNFα induce la expresión de amilina en la célula β. La  acumulación de amilina como amiloide es un potencial factor de la destrucción de  células β en la diabetes tipo 2. También se ha sugerido que un incremento en la relación amilina/insulina en la circulación podría contribuir a la resistencia a la insulina. Esto implica un papel adicional del TNFα en la relación entre obesidad y diabetes tipo 2.

La resistina, identificada como adipoquina en 2001, regula negativamente la expresión del receptor de insulina en las células β de roedores induciendo resistencia a la insulina en los islotes pancreáticos  con la consiguiente reducción de la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Estos hallazgos, sin embargo, no han sido reproducidos  en islotes de humanos.

La visfatina, anteriormente descrita como factor estimulador de colonias de células pre-β 1 (PBEF1), es actualmente una enzima fosforibosil transferasa (nicotinamida fosforibosil transferasa (NAMPT) secretada por el tejido adiposo.  Descrita originalmente como un insulinomimético, la visfatina, según reportes recientes, puede actuar en la célula β de una manera similar a las adipoquinas para incrementar la secreción de insulina. De acuerdo con estos reportes, la visfatina no sólo incrementa la secreción de insulina sino que también tiene un efecto directo en la activación de  los receptores de insulina en la célula β, incrementando su fosforilación. Los mecanismos que subyacen a las acciones de la visfatina en la célula β no son completamente conocidos,  pero al parecer involucran la producción de mononucleótido de nicotinamida.

La dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV) y la apelina son dos adipoquinas recientemente descritas. La DDP-IV es una peptidasa conocida por su acción en el clivaje de las hormonas incretinas, GLP1 y GIP, que reduce su vida media a sólo algunos minutos. Esto tiene claras implicaciones en la función de las célulaa β pues es conocido que las incretinas estimulan la secreción postprandial de insulina y regulan positivamente la masa de células β. Por lo tanto, las acciones de esta adipoquina pueden tener un potente efecto sobre la capacidad del páncreas para contrarrestar la resistencia a la insulina. La apelina funciona como una adipoquina con efectos sobre la conducta alimentaria y la utilización de la glucosa. El receptor de apelina (APJR) es expresado en los islotes pancreáticos y su activación por la apelina  inhibe la secreción de insulina. La evidencia reciente sugiere que la apelina es también expresada en los islotes pancreáticos, particularmente en las células α y β, lo que hace pensar en  posibles efectos autocrinos/paracrinos  de este péptido.

En conclusión, las adipoquinas (leptina. adiponectina, factor de necrosis tumoral α, resistina, visfatina, dipeptidil péptidas IV y apelina) tienen roles diversos en  la función, proliferación, muerte e insuficiencia  de las células β y en el mantenimiento o pérdida de la masa de células β.

Fuente: Dunmore SJ y Brown JEP (2013). The role of adipokines in β-cell failure of type 2 diabetes. Journal of Endocrinology 216: 137-145.

¿Qué significa para la endocrinología  los estudios metabolómicos?

La metabolómica es una técnica que proporciona la evaluación integral de moléculas pequeñas que son sustratos o productos de vías metabólicas consideradas como huellas (“fingerprint”) del metabolismo. Los recientes avances en este campo permiten la adquisición de perfiles metabólicos con alto rendimiento en biofluidos diferentes, tales como el plasma o la orina de modelos animales o seres humanos. Las plataformas de análisis más comunes son la espectrometría de masas y la resonancia magnética nuclear,   las cuales permiten la detección de la “huella metabólica” (perfiles metabólicos) de individuos;  así como el análisis no selectivo cuantitativo o semicuantitativo  para la  medición de metabolitos dinámicos (metabolómica).

Los espectros detectados contienen desde cientos a miles de señales las cuales se relacionan con contribuciones genéticas y ambientales.  Por lo que  estas técnicas son las herramientas más prometedoras para la identificación de nuevos biomarcadores.

Básicamente todas las técnicas ÓMICas,  tales como los estudios asociados al genoma (GWAS= genoma-wide association studies), la transcriptómica, la proteómica  así como la metabolómica son capaces de identificar vías o mecanismos subyacentes desconocidas hasta ahora para muchas enfermedades, especialmente en el campo de la endocrinología. La principal limitación de los GWAS actuales, incluso para uso clínico en enfermedades multifactoriales, es que este método sólo proporciona información acerca de la contribución genética.

Recientemente, se han  publicado artículos destacados que  prueban la asociación de estudios sobre todo el genoma y datos obtenidos con la metabolómica. Dichos estudios identificaron diferentes polimorfismos genéticos con grandes efectos sobre las capacidades metabólicas de individuos y demostraron que la variación genética está relacionada con el metabolismo, lo que conduce a la clara diferenciación de fenotipos metabólicos denominados “metabotipos determinados genéticamente”. La mayoría de estos genes codifican para enzimas y proteínas transportadoras. Se demuestra que los avances de estas técnicas en la correlación de las variaciones genéticas y el metaboloma, refleja la cercanía entre las  OMICas y el fenotipo como un primer paso al análisis integrado de las mismas.

Adicionalmente, el crecimiento rápido de la investigación en este campo de la metabolómica ha introducido nuevos conocimientos sobre la diabetes, así como métodos para predecir el inicio de la enfermedad, revelando nuevos biomarcadores. La diabetes es la enfermedad metabólica más común  y sus complicaciones tienen un impacto económico significativo en el sistema de salud. La predicción de la diabetes tipo 2 en pacientes asintomáticos, así como la estratificación del riesgo de complicaciones de manera personalizada en pacientes en los cuales ha sido diagnosticada, se convertirá en uno de los principales objetivos en los próximos años. La literatura reciente de esta enfermedad endémica fue revisada por  Friederich (2012). La comparación global de diferentes modelos animales y vías relacionadas con el fenotipo de la diabetes tipo 2 puede ser una herramienta básica muy prometedora para la individualización de la predicción del riesgo y terapia a futuro.

Hasta ahora, la caracterización de los trastornos y las  enfermedades endocrinas ha incluido la medición de las hormonas  efectoras, sus principales reguladores (pituitaria) o las pruebas dinámicas. Una de las limitaciones de la actual caracterización bioquímica de las enfermedades endocrinas en el camino hacia la medicina personalizada es el coeficiente de variación (CV) analítico  de los inmunoensayos más relevantes. Actualmente, podríamos dudar del CV moderado de ensayos automatizados utilizados corrientemente; por el contrario,  sería más  adecuado  interpretar los cambios individuales contra los antecedentes de la variabilidad  biológica, como uno de los requisitos claves para la medicina personalizada.

Aún más, el sistema endocrino es el principal regulador del metabolismo. Por lo tanto, los trastornos endocrinos y enfermedades que afectan a los diferentes tipos metabólicos o vías influidas por los distintos factores genéticos y ambientales,  no se pueden caracterizar por una sola medición. Por lo tanto, los perfiles metabólicos de suero u orina son considerados como indicadores de cada uno de los estados fisiológicos y fisiopatológicos a proporcionar información metabólica como una herramienta de marcador de enfermedad y seguimiento del tratamiento.

Así, la combinación de un conjunto de datos clínicos (fenotipo) y moleculares (ÓMICAs) deberían ser integrados en una futura plataforma bioinformática  que sirva como un sistema de apoyo para la toma de decisiones, siendo un punto de atención para llevar a la realidad esta visión de la medicina personalizada a la endocrinología de la diabetes.

En resumen, en las revisiones recientes en el campo de la endocrinología se introduce a la metabolómica como una técnica del perfil de los  metabolitos en individuos con trastornos metabólicos o endocrinos. Estos cierran la brecha entre las ciencias las básicas de la ÒMICas y el conocimiento clínico actual del metabolismo, que muestra una perspectiva prometedora para la medicina personalizada en endocrinología.

Fuentes:

Henri Wallaschofski (2012) What will metabolomics studies mean to endocrinology? Journal of Endocrinology (2012) 215, 1–2.

Friederich, N.(2012). Metabolomics in diabetes research. Journal of Endrocrinology (2012) 215: 29-42.

El envejecimiento y  la secreción de insulina

Los defectos en la secreción de insulina relacionados con la edad han sido demostrados en roedores y en humanos. En los humanos, durante el envejecimiento, disminuyen la amplitud de los pulsos secretorios de insulina y la respuesta a las oscilaciones de glucosa. La disminución de la sensibilidad a las incretinas, el incremento del estrés oxidativo y la disminución de la función mitocondrial en las células β del páncreas, son algunos factores que contribuyen a la disminución en la secreción de insulina.

La secreción de insulina por las células β es un proceso complejo que involucra la integración de múltiples estímulos, tales como nutrientes, hormonas y neurotransmisores, pero el estímulo primario es la glucosa circulante. En la secreción de insulina estimulada por la glucosa hay cinco etapas importantes y regulables: (1) la glucosa es transportada en las células β a través de transportadores de glucosa, especialmente GLUT2; (2) la generación de ATP a través de la oxidación de la glucosa; (3) la elevación de la relación ATP/ADP induce el cierre  de los canales de K⁺ sensibles al ATP (K_ATP), lo cual provoca la despolarización de la membrana celular; (4) la entrada de Ca²⁺ extracelular en la célula β; (5) el aumenta en el Ca²⁺ citoplasmático dispara la exocitosis de los gránulos de insulina. El envejecimiento afecta a cada uno de estos procesos y por consiguiente a la secreción de insulina.

El transporte de la glucosa es un evento primario en la secreción de insulina estimulada por la glucosa. El GLUT2 asegura el flujo bidireccional, dentro y fuera de la célula, de glucosa y otros azucares de la dieta como fructosa y galactosa por su baja afinidad y su alta capacidad, y su  disminución en la célula β está asociada con  hiperglucemia en humanos y animales. La disminución de la secreción de insulina estimulada por la glucosa se correlaciona directamente con la disminución en la expresión de GLUT2 en la célula β de roedores. Por otro lado, las altas concentraciones extracelulares de glucosa aumentan la endocitosis  de los GLUT2 disminuyendo, por tanto, la secreción de insulina. Esto indica que la hiperglucemia afecta directamente la función de las células β. La disminución en la expresión de GLUT2 asociada con la edad ha sido demostrada en estudios con animales. Sin embargo, la evidencia reciente demuestra que las células β humanas expresan tres transportadores de glucosa, GLUT1, 2 y 3. Los mayores niveles de GLUT 1 y GLUT3 pueden introducir diferencias en la regulación  de la glucosa en los islotes pancreáticos  de humanos y de roedores.

En las células β del páncreas, la oxidación de la glucosa resulta en el incremento de la producción de ATP el cual es requerido para  la secreción de insulina. El metabolismo de la glucosa se inicia con su fosforilación  por la glucoquinasa. El nivel de la expresión del gen de  glucoquinasa aumenta significativamente con la edad en ratas sanas, lo que sugiere un potencial mecanismo en las células β para responder tanto a la intolerancia a la glucosa como a  la resistencia a la insulina asociadas con la edad. Por otro lado, la evidencia experimental indica que la tasa de oxidación de glucosa es baja en los animales viejos. En humanos, se ha reportado que los viejos, comparados con los jóvenes, expresan  baja oxidación de glucosa y alta oxidación de lípidos. En comparación con otros tejidos, los islotes pancreáticos contienen 40 a 70 veces más actividad de la enzima mitocondrial glicerofosfato deshidrogenasa. Esta enzima juega un papel crucial en el transporte y la reducción de NAD del citoplasma a la mitocondria, una disminución de su actividad provoca la acumulación de NADH en el citoplasma y, en consecuencia, un incremento en la relación NAD/NAD⁺ citoplasmática, una disminución en la glucolisis y una reducción de la secreción de insulina estimulada por glucosa. Los estudios con ratas han reportado una reducción de 50% aproximadamente en la actividad de la glicerofosfato deshidrogenasa en los animales viejos, lo que sugiere que la enzima podría tener un papel importante en la disminución de la secreción de insulina estimulada por glucosa en el envejecimiento.

La disminución en la secreción de insulina estimulada por glucosa durante el envejecimiento también se atribuye a la inadecuada inhibición de la salida de K⁺  y a la disminuida captación de Ca²⁺ en la célula β. El Ca²⁺ constituye el principal estimulo para la exocitosis de los gránulos de insulina y regula varias etapas del proceso como el tamaño de los pools de vesículas, el evento de fusión y el tamaño del poro de fusión. Dado que la captación neta de Ca²⁺ disminuye con la edad, es razonable especular que la exocitosis de los gránulos de insulina también disminuye con la edad.

Con relación a la masa de células β, se ha demostrado que la edad se correlaciona con una disminución en la actividad proliferativa y un aumento en la apoptosis de células β. En ratones, la tasa de proliferación y la capacidad de regeneración de las células β disminuyen gradualmente con la edad. La disminución en la actividad de enzimas antioxidantes asociada con la edad y el consiguiente incremento  en el estrés oxidativo en las células β contribuyen al incremento de la apoptosis. Adicionalmente, la formación de placas de amiloide en el envejecimiento podría aumentar la apoptosis celular y, por tanto, disminuir el volumen de los islotes y la masa de células β.

Es un hecho bien documentado que el envejecimiento está asociado con una disminución en la acción de la insulina lo cual contribuye a la alta prevalencia de tolerancia a la glucosa alterada y diabetes tipo 2 en los adultos mayores. Algunos estudios apoyan la hipótesis que indica que la disminución en la acción de la insulina en los adultos mayores está relacionada con el incremento de la grasa abdominal más que con la edad en sí. Sin embargo, otros estudios sugieren que la resistencia a la insulina asociada con la edad no puede ser explicada solamente por la obesidad abdominal concomitante. Por otro  lado, se ha demostrado que los niveles circulantes de ácidos graso libres son significativamente mayores en animales viejos en comparación con los jóvenes. También se ha reportado que el incremento en los niveles de ácidos grasos libres   causa resistencia a la insulina con disminución de captación de glucosa estimulada por la insulina y de la síntesis de glucógeno en humanos. El hígado graso es también resistente a la insulina en términos de la inhibición de la producción de glucosa y estimulación de la síntesis de glucógeno. Entonces, los altos niveles de ácidos grasos libres podrían ser el mecanismo común para la resistencia a la insulina en la obesidad, la diabetes tipo 2 y el envejecimiento.

En resumen, varios aspectos de la función de la célula β del páncreas endocrino disminuyen  en el envejecimiento contribuyendo, a su vez, con  la disminución en la secreción de insulina asociada con la edad.

Fuente: Gong Z y Muzumdar RH (2012). Pancreatic function, type 2 diabetes, and metabolism in aging. International Journal of Endocrinology Volumen 2012, artículo ID 320482.

La oxintomodulina y el metabolismo de la glucosa

La primera evidencia de la existencia de la oxintomodulina se produjo en 1968 cuando se descubrió que en respuesta a una carga oral de glucosa el intestino secretaba dos péptidos con inmunoreactividad similar al glucagón. Uno  de ellos fue llamado oxintomodulina por su capacidad de modular la secreción de ácido en las células oxínticas del estómago.   La oxintomodulina es un péptido de 37 aminoácidos secretado por las células L presentes en yeyuno, ileon y colon en respuesta  a la ingestión de nutrientes. La molécula de oxintomodulina contiene la secuencia completa del glucagón (29 aminoácidos) con  una extensión de 8 aminoácidos en el extremo carboxilo. En el intestino, el procesamiento post-translacional del proglucagón por la convertasa 1/3 produce predominantemente glicentina, péptido glucagonoide 1 (GLP1) y péptido glucagonoide2 (GLP2). De la glicentina se derivan dos péptidos: el péptido pancreático relacionado con la glicentina y la oxintomodulina. Un proceso similar ocurre en las neuronas del núcleo del tracto solitario.

En los humanos, la vida media de la oxintomodulina es aproximadamente de 12 minutos y es removida de la circulación por aclaramiento renal. Como ocurre con el GLP1, la oxintomodulina también es rápidamente metabolizada por la dipeptidil peptidasa IV en la superficie de las células endoteliales de los capilares en la mucosa intestinal adyacente a los sitios de secreción. La oxintomodulina también puede ser atacada por otras enzimas como las ectopeptidasas y la endopeptidasa neutral 24.11. Por lo tanto, es posible que los niveles circulantes activos de oxintomodulina reflejen sólo una pequeña porción del producto secretado y que la concentración en el sitio de secreción en el intestino o en el cerebro sea suficiente para producir las respuestas fisiológicas. Por otra parte, los niveles plasmáticos de oxintomodulina muestran una variación diurna independiente de la ingesta de alimentos, los niveles más bajos se detectan en la mañana y los más altos en la noche.

La oxintomodulina es un agonista dual  del receptor del receptor de GLP1 y del receptor de glucagón combinando los efectos de ambas hormonas. La oxintomodulina  causa pérdida de peso en pacientes obesos  a través de la supresión de la ingesta de alimentos  y el incremento en el gasto de energía. El efecto anoréxico de la oxintomodulina es mediado por la activación del receptor de GLP1, no así el incremento del gasto de energía que se ha demostrado que es independiente del receptor de  GLP1. Estos datos han dado soporte para una hipótesis que propone que el efecto diferencial entre la oxintomodulina y el GLP1  podría ser mediado por la activación del receptor de glucagón o por un receptor aún no identificado. En este sentido, estudios recientes han demostrado que la oxintomodulina tiene propiedades glucogenolíticas en el hígado perfundido de ratón, lo que sugiere que la oxintomodulina podría activar funcionalmente al receptor de glucagón. La activación del receptor de glucagón está asociada con una elevación de los niveles de glucosa pero el agonismo simultáneo del receptor de GLP1 podría contrarrestar este efecto.

La oxintomodulina estimula al páncreas endocrino para que secrete insulina, somatostatina y glucagón. La secreción de insulina estimulada por la oxintomodulina se lleva a cabo de una manera dependiente de glucosa. Este efecto es posible que ocurra por dos vías,  mediado a través de nervios sensoriales que expresan el receptor de GLP1 o por la activación directa de los receptores de glucagón y de GLP1 en las células β. Estudios recientes reportan que  la administración de oxintomodulina mejora la tolerancia a la glucosa en ratones con obesidad inducida por dieta. Adicionalmente, la oxintomodulina reduce la apoptosis de células β, un efecto que es mediado al menos en parte a través de la activación directa del receptor de GLP1.

En otras acciones, la oxintomodulina disminuye la secreción del páncreas exocrino y la secreción de ácido en el estómago, al tiempo que estimula la captación intestinal de glucosa. En el corazón, la oxintomodulina incrementa la frecuencia cardiaca cuando es administrada en ratones pero este efecto no ha sido confirmado en humanos. En una investigación con ratas obesas resistentes a la insulina, se demostró que el ZP2495, un agonista dual de los receptores de GLP1 y glucagón incrementa la oxidación de glucosa y la tasa de glucolisis sin comprometer el estatus energético del corazón. Sobre la base de este resultado se ha sugerido que los agonistas duales de los receptores de GLP1 y glucagón  podrían tener efectos beneficiosos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca o el shock cardiogénico en sujetos con resistencia a la insulina.  Hasta el presente no se han publicado datos sobre los efectos renales de la oxintomodulina en los humanos, ni reportes que exploren el efecto de la oxintomodulina  sobre la neuroprotección. Sin embargo, varios estudios sugieren que la activación simultánea de los receptores de GLP1 y glucagón podría resultar en potenciales efectos beneficiosos en los trastornos neurodegenerativos.

Fuente: Pocai A (2012). Un raveling oxyntomodulin, GLP1`s enigmatic brother. Journal of Endocrinology 215: 335-346.

La osteocalcina y el metabolismo de la glucosa

La hipótesis que sugiere que la osteocalcina, una proteína de 6 kDa dependiente de la vitamina K producida en los osteoblastos, actúa como una hormona que afecta la sensibilidad de los tejidos a la insulina y el gasto de energía  fue propuesta en 2007 sobre la base de una serie de estudios in vitro e in vivo  en modelos de ratones “knockout”. En estos modelos, la forma incompletamente carboxilada (es decir, la que contiene sólo 1 o 2 residuos de ácido γ-carboxiglutámico) de la osteocalcina fue identificada como una proteína con función hormonal. A partir de estos reportes, un número creciente de estudios en humanos han usado análisis correlativos post hoc para examinar las asociaciones entre la osteocalcina y el metabolismo de la glucosa.

En la naturaleza existen dos formas estructurales principales de vitamina K, la filoquinona (o vitamina K₁) y la menaquinona  (o vitamina K₂). La filoquinona es la forma más común de la vitamina en la dieta y se encuentra en vegetales verdes y en aceites vegetales. La vitamina K es requerida para la formación de ácido γ-carboxiglutámico, un aminoácido único que es creado por la modificación post-translacional dependiente de vitamina K de residuos específicos de ácido glutámico de todas las proteínas que contiene el  ácido γ-carboxiglutámico, incluyendo la osteocalcina que contiene tres residuos ácido γ-carboxiglutámico. Todas las formas de vitamina K tienen en común la estructura 2-metil-1,4-naftoquinona. Esta estructura es el sitio activo de esta vitamina que actúa como un cofactor enzimático. Coincidiendo con la γ-carboxilación, la forma quinol activa de la vitamina K es oxidada y posteriormente es reciclada  por una epóxido reductasa de vitamina K. Las proteínas que incluyen ácido γ-carboxiglutámico contienen un propéptido como sitio de reconocimiento para la unión con la enzima carboxilasa dependiente de vitamina K. Después de la carboxilación, el propéptido es removido y la forma madura de la proteína es secretada. El requerimiento de la γ-carboxilación dependiente de vitamina K para activar proteínas ha sido demostrada en tejidos con diversas funciones biológicas. En el esqueleto, la proteína ácido γ-carboxiglutámico de la matriz  y la protéina rica en ácido γ-carboxiglutámico (también conocida como UCMA) requieren la presencia  de ácido γ-carboxiglutámico par funcionar como inhibidores de la calcificación  en cartílago y otros tejidos blandos. En el caso de la osteocalcina, los residuos de ácido γ-carboxiglutámico están involucrados en la regulación del tamaño y la forma del cristal de hidroxiapatita.

La osteocalcina humana es codificada por un gen localizado en el brazo largo  del cromosoma 1 y su función en el hueso es dictada por su extructura. Los estudios de inmunolocalización han demostrado que la proteína está distribuida a través de las regiones mineralizadas de la matriz ósea. La osteocalcina es una proteína globular con tres α-hélices, un  C terminal  hidrofóbico y un N terminal no estructurado. Los tres residuos de ácido γ-carboxiglutámico se encuentran en la primera hélice  (en las posiciones 17, 21 y 24 en la osteocalcina humana) y se unen al Ca²⁺ libre y a los cristales de hidroxiapatita.  Cuando los residuos de ácido γ-carboxiglutámico se unen al Ca²⁺ libre, facilitan un cambio conformacional en la osteocalcina que favorece su alineación  de una manera complementaria con los iones Ca²⁺ del eje C del cristal de hidroxiapatita, lo cual le permite controlar el tamaño y la forma del cristal en la red de fibras colágenas. En todas las especies estudiadas, la osteocalcina aparece en los huesos coincidiendo con el inicio de  la mineralización in útero, y sus niveles aumentan con la deposición de hidroxiapatita durante el crecimiento del esqueleto. La concentración de osteocalcina en la circulación  es una medida de la formación de hueso.

En la mayoría de las especies estudiadas, los tres sitios de ácido γ-carboxiglutámico dependientes de vitamina K en la molécula de osteocalcina  son carboxilados. En los humanos, sin embargo,  la osteocalcina del hueso  es incompletamente carboxilada. Altas dosis de warfarina administradas conjuntamente con altas dosis de vitamina K mantienen una adecuada coagulación sanguínea pero la osteocalcina no es completamente carboxilada, lo cual sugiere que el hígado secuestra la vitamina K en detrimento  del hueso. In vitro, la carboxilación es un proceso ordenado en el cual primero ocurre la carboxilación de los glutamato en las posiciones 21 y 24 y posteriormente la del glutamato en la posición 17. El grado de carboxilacion de la osteocalcina está determinado por la disponibilidad de vitamina K en la dieta. La osteocalcina circulante es también incompletamente carboxilada. Esto podría ser consecuencia de dos procesos separados: la incompleta carboxilación  de la osteocalcina en el hueso por una ingesta subóptima de vitamina K o por la descarboxilación   de la osteocalcina durante la resorción ósea. La resorción ósea por los osteoclastos produce un ambiente ácido que descarboxila la osteocalcina intacta. La descarboxilación ocurre en el residuo ácido γ-carboxiglutámico en la posición 17 y es suficiente para la acción hormonal.

La osteocalcina ha sido propuesta como una hormona que mejora la tolerancia a la glucosa porque incrementa la proliferación de las células β y la expresión y secreción de insulina. La osteocalcina también aumenta la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos, incrementa la expresión de adiponectina y protege contra la adiposidad. Algunos reportes sugieren que la osteocalcina regula  la sensibilidad a la insulina  a través de su efecto sobre la adiponectina, una hormona derivada del adipocito. Esta hormona, cuyos niveles disminuyen en la medida que aumenta la masa grasa, es reconocida como un importante regulador de la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Algunos investigadores también han propuesto que la leptina tiene un rol indirecto en la acción hormonal de la osteocalcina.

En los humanos, las concentraciones circulantes de osteocalcina total son, en general, inversamente asociadas con la glucemia, consistente con la hipótesis que sugiere que la osteocalcina afecta la función de la célula β y la sensibiliad de los tejidos a la insulina. Sin embargo, los datos con respecto a la forma incompletamente carboxilada de la osteocalcina no son concluyentes. Pocos estudios han medido la osteocalcina incompletamente carboxilada circulante. Algunos de estos estudios han reportado una asociación inversa  en individuos obesos y adolescentes masculinos. El rol de la osteocalcina incompletamente carboxilada en el metabolismo de la glucosa de los humanos, a diferencia de lo reportado en ratones,  aún no está completamente definido.

Fuente: Booth SL et al (2013). The role of osteocalcin in human glucose metabolism: marker or mediator?  Nature Reviews Endocrinology 9: 43-55.