Regulación del metabolismo dependiente del núcleo arqueado

La evidencia biológica y clínica revela una compleja interacción de genes y factores ambientales en el control del peso corporal. En este contexto, el sistema nervioso central (SNC) juega un rol esencial en el control de la homeostasis metabólica del organismo. La mayoría de genes asociados con el índice de masa corporal son expresados en el SNC, principalmente en el hipotálamo. Los nutrientes circulantes, metabolitos y hormonas liberados por órganos periféricos  como tejido adiposo, páncreas, hígado y tracto gastrointestinal, actúan como señales de retroalimentación homeostática al cerebro, el cual implementa las respuestas conductuales metabólicas apropiadas para mantener la homeostasis energética y metabólica. Varios tipos de neuronas en  los núcleos hipotalámicos regulan respuestas autónomas y conductuales en relación con la homeostasis de energía y glucosa. Probablemente, la región estudiada en más detalle comprende el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo. 

   Una considerable cantidad de evidencias asignan al ARC un rol esencial en el control metabólico. Debido a su privilegiada posición anatómica en la vecindad inmediata de la eminencia media  (EM), esta región está  idealmente posicionada  para recibir las señales de retroalimentación de la periferia del organismo. Las señales de  retroalimentación nutricionales alcanzan el hipotálamo en parte vía un incompleto epitelio fenestrado en la EM, el cual juega un rol significativo en las acciones de las señales sensibles al estado de energía. Los capilares fenestrados de la EM permiten el transporte de señales periféricas en los núcleos hipotalámicos sensibles a nutrientes. Más aún, los tanicitos, un tipo de célula especializado que contacta con el líquido cerebro-espinal en el tercer ventrículo, forman una barrera y transportan moléculas circulantes de la EM al ARC. Una disminución en los niveles de glucosa durante el ayuno alter la organización de la barrera sangre-hipotálamo en una manera dependiente del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), modulando el acceso de sustratos metabólicos al ARC. Esta función de barrera, al menos en parte, está bajo control neuronal de las neuronas que expresan hormona concentradora de melanina (MCH) localizadas en el hipotálamo lateral (HL) y proporcionan proyecciones densas a la EM y regulan la permeabilidad de la barrera EM vía FCEV. Entonces, la regulación de la barrera EM representa un importante control de la alimentación y el metabolismo. 

   Dos poblaciones neuronales funcionalmente antagónicas en el ARC regulan coordinadamente el apetito y la alimentación. (1) Las neuronas orexigénicas que co-expresan péptido relacionado con el agouti/neuropéptido Y (AgR/NPY) y  (2) las neuronas anorexigénicas que co-expresan pro-opio melanocortina/ transcripto relacionado con cocaína-anfetamina (POMC/CART). Estas neuronas modulan la actividad de la red postsináptica de neuronas que expresan receptor melanocortina 4 (MC4R), particularmente las localizadas en  el núcleo paraventricular (NPV) que juegan un rol importante en la regulación del balance energético. La activación de las neuronas que expresan MC4R es suficiente para promover saciedad.

   El AgRP es un neuropéptido que actúa como un agonista inverso de receptores MC3R y MC4R. Las neuronas AgRP están localizadas en el fondo del tercer ventrículo cerca de la EM lo que permite integrar  señales metabólicas periféricas. El déficit de energía incrementa la excitabilidad de las neuronas  AgRP, lo cual rápidamente suprime el inicio de la alimentación. Estas neuronas también liberan NPY e inhiben GABA y la activación de neuronas AgRP depende de la liberación de NPY y GABA por estas células. El NPY es requerido para los efectos agudos   a corto plazo  de las neuronas AgRP en la conducta alimentaria. La actividad de las neuronas AgRP también es requerida para la realimentación compensadora después de la privación de alimentos. El GABA liberado por los terminales AgRP inhibe directamente las neuronas POMC. Las neuronas AgRP también tienen una función reguladora de la glucosa vía regulación  de la  sensibilidad periférica a la insulina. La activación aguda de las neuronas AgRP mejora la sensibilidad sistémica a la insulina. Estas neuronas controlan la sensibilidad sistémica a la insulina reprogramando la expresión de genes del tejido adiposo marón hacia el fenotipo miostatina y por tanto, coordinando estados de hambre con homeostasis de la glucosa. Esta inducción de resistencia periférica a la insulina dependiente de neuronas AgRP reduce la deposición de glucosa periférica cuando las fuentes de alimento son limitadas. 

   Los receptores de insulina (IR) son ampliamente en el SNC y su disrupción provoca el desarrollo de obesidad con incremento en la grasa corporal y niveles de leptina, leve resistencia a la insulina, elevados niveles de insulina e hipertrigliceridemia. Los actores centrales para la acción de la insulina en el SNC son las neuronas AgRP y la insulina inhibe las neuronas AgRP, lo cual provoca la supresión de la producción hepática de glucosa.  El hambre es un estado de balance energético negativo que incrementa los niveles circulantes de ghrelina que actúa como señal de inicio preprandial de la comida. La ghrelina induce la ingesta de alimento estimulando la actividad de las neuronas AgRP. Los péptidos colecistoquinina (CCK) son liberados por células enteroendocrinas y neuronas cerebrales, específicamente un subgrupo de neuronas localizado en el núcleo del tracto solitario (NTS). La activación de estas neuronas CCK reduce el apetito y el peso corporal en ratones. La leptina inhibe la actividad de las neuronas AgRP a través de la señal del transductor y activador de transcripción  

   Las neuronas POMC están localizadas en el ARC y el NTS y su activación inhibe selectivamente la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal. Estas neuronas son activadas por aporte de energía e inhiben la ingesta de alimentos después de períodos prolongados de alimentación, integran señales de adiposidad a largo plazo del hipotálamo y señales de saciedad de corto plazo del tallo cerebral y liberan las hormonas estimulante de melanocitos α y β para activar MC3R y MC4R, reduciendo la ingesta de alimentos e incrementando el gasto de energía. Los canabinoides estimulan un desvío de hormona estimulante de melanocitos α a β-endorfina liberada por neuronas POMC y posteriormente incrementa la ingesta de alimentos, lo cual es un argumento contra un rol estrictamente anorexigénico de las neuronas POMC. Las neuronas POMC son excitadas por glucosa y juegan un rol en el control fisiológico  de la homeostasis sistémica de la glucosa. La obesidad tiene profundos efectos en la capacidad de señalización de las neuronas POMC, lo cual indica que incrementa la captación calórica durante la obesidad, al menos en parte, mediada por la desregulación de la actividad neuronal POMC homeostática. 

   Diferentes poblaciones de neuronas POMC son inhibidas o activadas por insulina, lo cual es regulado por la fosfatasa TCPTP (proteína tirosina fosfatasa de células T) que es degradada después de la alimentación y aumenta durante el ayuno. Otra señal hormonal, péptido YY (PYY) es liberado por las células L del intestino y suprime la ingesta de alimentos en humanos y roedores. El PYY3-36 inhibe la ingesta de alimentos vía activación de neuronas POMC. El PYY3-36 periférico puede trasmitir señales de saciedad al cerebro, en parte, vía la ruta aferente vagal. La serotonina producida en el SNC regula el apetito e incrementa el gasto de energía. En la periferia, la serotonina circulante es sintetizada primariamente por células enteroendocrinas. Las neuronas POMC son estimuladas y las neuronas AgRP/NPY son inhibidas por serotonina. La leptina es liberada por el tejido adiposo en proporción a la masa grasa corporal y actúa sobre receptores LEPR expresados en múltiples grupos neuronales del cerebro. La leptina inhibe neuronas AgRP y activa neuronas POMC. Finalmente, la adiponectina, una hormona producida por los adipocitos, mejora la sensibilidad a la insulina. La adiponectina  entra de la circulación al líquido cerebro-espinal y aumenta la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en el ARC vía su receptor adiponectina 1 para estimular la ingesta de alimentos. En el ARC,  la adiponectina ejerce efectos opuestos sobre la actividad de las neuronas POMC y la alimentación dependiendo del estado de glucosa o energía. 

   En conclusión, el hipotálamo integra sistemas neuroendocrinos y autónomos y coordina respuestas metabólicas a través de múltiples tejidos. Estos neurocircuitos se relacionan con centros cerebrales involucrados en la recompensa, como la amígdala, estriado y área tegmental ventral y ayudan a la regulación homeostática de la alimentación en conductas motivadas. La obesidad altera la respuesta de las señales de retroalimentación circulante y la plasticidad neural de los neurocircuitos que regulan la alimentación, lo cual provoca cambios persistentes en el balance energético y el peso corporal. Las neuronas AgRP y POMC en el ARC han sido identificadas  como reguladores claves del control de la alimentación e integrantes fisiológicos de la adaptación del estatus de energía del organismo. Estos hallazgos incluyen la regulación dinámica de los neurocircuitos en respuesta a la percepción sensorial de alimento, regulación inducida por nutrientes vía aferentes vagales y señales hormonales de retroalimentación homeostática de largo plazo. El ARC no solo regula la alimentación sino al mismo tiempo controla múltiples funciones fisiológicas, como homeostasis de la glucosa, presión sanguínea y respuestas inmune innatas. La disrupción de este control provoca un desbalance entre ingesta y gasto de energía así como desregulación del metabolismo periférico. 

Fuente: Jais A, Bruning JC (2022). Arcuate nucleus-dependent regulation of metabolism- pathways to obesity and diabetes mellitus. Endocrine Reviews 43: 314-328.