Las hormonas tiroideas y el sistema inmune

Las hormonas tiroideas (HT) son reguladores  críticos de varios procesos fisiológicos en el cuerpo humano, lo cual se hace particularmente evidente en caso de desbalance. La deficiencia y el exceso de HT están asociados con severos desórdenes que afectan diferentes órganos. Los estudios iniciales en los años 1970s y 1980s sugieren que las HT actúan directamente sobre los leucocitos humanos y promueven la función de los leucocitos incrementando la actividad fagocítica de los neutrófilos y aumentando la proliferación de linfocitos. En años recientes, la evidencia de un impacto directo de las HT sobre el sistema inmune ha sido creciente. Específicamente, diferentes transportadores de HT (HTT), desyodinasas (DIO) y receptores HT (HTR) son expresados en células inmunes.  

   La secreción de HT por la glándula tiroides es controlada en dos niveles del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT). La hormona liberadora de tirotropina (TRH) es secretada por el hipotálamo y estimula la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH) de la hipófisis, la cual a su vez maneja la producción y secreción de HT por la glándula tiroides. La homeostasis de los niveles sistémicos de HT es activada por retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis. La glándula tiroides humana secreta principalmente tiroxina (T4), mientras la triyodotironina (T3) es generada mayoritariamente por desyodación. Por el contrario, en roedores, la glándula tiroides secreta cantidades significativas de T3.

   La acción local de las HT depende de tres etapas: (i) la HT es transportada a la célula blanco, (ii) metabolismo de HT en hormona activa o inactiva, (iii) unión de la HT a HTR, el cual media la señal por modos canónicos o  no canónicos de acción. Estos distintos aspectos de la acción local de las HT pueden ocurrir en un tejido y de manera específica de célula y variar en salud y enfermedad provocando una modulación dinámica de los efectos de las HT en un organismo.

   Desde el año 2004 fueron identificados varios HTT que median activamente la captación HT en una célula. De estos transportadores, el transportador monocarboxilato 8 (MCT8) es el más conocido y es altamente específico para transportar HT. Otros HTT conocidos, incluyen al MCT10, transportadores de grandes aminoácidos  neutros (LAT) y polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP). La disponibilidad celular de HT es regulada por el equipamiento de la célula con HTT y sus características de transporte  de HT específicas. Por ejemplo, el MCT8 puede transportar T4 y T3 con similar eficiencia, mientras el OATP4A1 transporta preferencialmente T3 en las células blanco y el LAT2  exhibe altas afinidades por el metabolito de HT, 3,3´-T2. Además de la entrada de HT, los HTT también controlan la salida de HT de las células con el MCT8 ejerciendo un rol prominente en la secreción de HT por la glándula tiroides.

   En el tejido/célula blanco, las concentraciones locales de HT son ajustadas por diferentes DIO. Tres diferentes DIO son conocidas, de las cuales DIO1 y DIO2 pueden catalizar la conversión de T4 en T3 con la DIO2 siendo más eficiente que la DIO1. La inactivación de HT es mediada por DIO1 y DIO3 que convierten T4 y T3 en T3 reversa (rT3) y 3,3´-T2, respectivamente. Las DIO expresan diferentes afinidades por las HT.  Las HT pueden regular directamente la expresión de DIO. Por ejemplo, T3 maneja la expresión de DIO1 y DIO3 mientras T3 y T4 regulan a la baja la expresión y actividad de DIO2, respectivamente.

   La señal de HT en la célula es mediada por diferentes THR, los cuales actúan como factores de transcripción modulados por ligando y ejercen un modo de acción dual. Los HTR se unen a los elementos de respuesta de HT y la unión de la T3 induce un desvío en la actividad del factor de transcripción para los genes blancos de HT en base a un reemplazo de co-represores y co-activadores disparado por ligando. Tres principales isoformas de HTR para unión de T3 han sido identificadas hasta la fecha, THRa1, THRb1 y HTRb2. Adicionalmente a este concepto clásico de modo canónico de acción, las HT puede actuar vía señal  no canónica. Aquí, la activación de cascadas citosólicas rápidas, por ejemplo las rutas fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) o quinasa activada por señal extracelular (ERK), son mediadas por THR unido a ligando. Las HT también pueden actuar de manera independiente de HTR, interactuando con la integrina αVβ3 (receptor vibronectina), la cual es expresada en la superficie celular de diferentes células. La unión de HT a la integrina αVβ3 inicia la señal vía PI3K o ERK. Sin embargo, la integrina αVβ3 no solamente se une HT. Las cascadas de señalización canónica y no canónica están asociadas con varios procesos celulares como proliferación, metabolismo o migración.

   La interacción de las hormonas tiroideas con el sistema inmune involucra una relación bidireccional. Por una parte, las condiciones patológicas relacionadas con enfermedad severa o autoinmunidad interfieren con la homeostasis de HT. Por otra parte, las HT son reguladoras de células inmunes adaptativas o innatas. Durante la enfermedad severa, por ejemplo, relacionada con cirugía o infección, las concentraciones de T4 y T3 en suero disminuyen a pesar de los niveles normales o reducidos de TSH. Los bajos niveles de T4 se correlacionan con la severidad de la enfermedad y están asociados con un incremento en la mortalidad. La disminución de los niveles circulantes de HT es transitoria y las concentraciones de HT en suero se restauran cuando el paciente se recupera. Más aún, las concentraciones de rT3 en suero frecuentemente son elevadas en los pacientes críticamente enfermos. Esta condición es referida como síndrome de enfermedad no tiroidea (NTIS) y una de sus principales características es la regulación hacia abajo del eje HHT vía TRH, lo cual provoca reducidos niveles de TSH y HT. Las alteraciones en el metabolismo de HT debidas a disminución de la expresión de DIO1 en el hígado reducen los niveles de T3 y elevan los niveles de rT3. La atenuada expresión de THR durante la enfermedad severa ha sido asociada con incremento en la actividad de DIO2 en el hipotálamo debido a la activación de NFκB como resultado de un estímulo inflamatorio. Las citoquinas inflamatorias atenúan la expresión de DIO1 en el hígado durante la enfermedad crítica. Diferentes citoquinas, por ejemplo, IL1β, IL6 o TNFα se correlacionan con niveles disminuidos de HT durante el NTIS. Además del rol de las respuestas inmunes durante la patología NTIS, el sistema inmune puede ejercer una importante función en la recuperación. La secreción de TSH por las células inmunes apoya la restauración de la homeostasis de HT.

   La tiroiditis autoinmune es la principal causa de hipotiroidismo no quirúrgico y se caracteriza por la infiltración de tejido tiroideo con linfocitos T autoreactivos y anticuerpos medibles contra dos proteínas principales de  la glándula tiroides, peroxidasa tiroidea y tiroglobulina. Como resultado, las células tiroideas son destruidas y con el tiempo puede ocurrir una reducción crítica del tejido tiroideo funcional  y, por consiguiente, hipotiroidismo. Por el contrario, el hipertiroidismo autoinmune o enfermedad de Graves, se caracteriza por células B autoreactivas  que secretan anticuerpos contra el TSHR. Estos anticuerpos biológicamente activos causan estimulación del TSHR resultando en excesiva producción y secreción de HT con más manifestaciones clínicas que la tiroiditis autoinmune. Típicamente, los pacientes con enfermedad de Graves exhiben un espectro de diferentes anticuerpos contra TSHR y, en raros casos, también con propiedades bloqueadoras de TSHR que puede cambiar en el curso de la enfermedad y determinar la actividad de la glándula tiroides. El desarrollo de las enfermedades tiroideas autoinmunes ha sido atribuido a múltiples factores intrínsecos y extrínsecos, con los factores genéticos jugando un rol principal en la susceptibilidad de la enfermedad. 

   Clásicamente, los macrófagos residentes en tejidos adoptan un fenotipo pro-inflamatorio M1 o anti-inflamatorio M2. Los macrófagos M1 facilitan el aclaramiento de microbios extraños vía fagocitosis y la generación de ROS, mientras los macrófagos M2 están involucrados en la reparación de tejido. Los macrófagos residentes en tejido orquestan respuestas inmunes vía secreción de citoquinas y quimioquinas, atrayendo células inmunes al sitio de la infección. Varias proteínas involucradas en la acción local de las HT han sido identificadas en macrófagos, por ejemplo, MCT10, OATP4a1, LAT2, HTRa, HTRb. Funcionalmente, las HT pueden manejar las respuestas pro-inflamatorias de las macrófagos vía actividad fagocítica y producción de NO. Por otra parte, las células dendríticas (DC) están críticamente involucradas en la regulación de las respuestas inmunes adaptativas. Dos subgrupos de DC han sido descritos, las DC clásicas (cDC) y las DC plasmacitoides (pDC). Una vez activadas, las pDC son la principal fuente de interferones tipo I, los cuales manejan la inmunidad antiviral, mientras las cDC son el principal tipo de célula presentadora de antígeno (APC), la cual inicia la respuesta de las células T con las cDC tipo 1 activando células T CD8+, mientras las cDC tipo 2 estimulan células T helper CD4+. Para este propósito, las células cDC migran a los tejidos linfoides y experimentan maduración después del reconocimiento de antígenos extraños. Con relación a la acción de las HT, MCT10 y LAT2 son expresadas en DC derivadas de la médula ósea (BMDC). Las BMDC también expresan DIO2 y DIO3. Varios estudios sugieren que la T3 dirige las BMCD hacia un fenotipo pro-inflamatorio. Más aún, estos estudios sugieren que la T3 puede actuar como un regulador estimulador de respuestas pro-inflamatorias de las DC.

   Los neutrófilos fueron las primeras células inmunes en las cuales se demostró la conversión de T4 en T3. Estudios posteriores revelaron que MCT8 y DIO3 son expresados en los neutrófilos murinos, mientras la expresión de MCT10, DIO3, DIO1 y HTRa fue demostrada en neutrófilos humanos circulantes. La DIO3 es esencial para la actividad óptima de los neutrófilos, en particular para la migración de neutrófilos y la muerte intracelular mediada por ROS durante la infección bacteriana, sugiriendo que los neutrófilos funcionan bien cuando los niveles intracelulares de T3 son bajos. Los neutrófilos humanos exhiben elevada actividad NADPH y generación de ROS bajo la estimulación con T3.

   La acción de HT sobre monocitos raramente es estudiada y la mayor parte de la investigación se ocupa de los macrófagos derivados de monocitos. Los monocitos humanos expresan DIO2 y altas cantidades de integrina αVβ3. Funcionalmente, las HT aumentan la  respuesta inmune antibacteriana de los macrófagos derivados de monocitos porque aumentan la actividad fagocítica y la expresión de la enzima óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) en estas células. Las HT limitan la diferenciación de monocitos en macrófagos mientras promueven la diferenciación en DC. Por otra parte, las células natural killer (NK) representan un grupo único de linfocitos innatos en el sistema inmune. En caso de infección, las células NK son rápidamente reclutadas en el sitio de la inflamación para lisar las células infectadas. La activación de células NK es regulada por el balance de receptores inhibidores y activadores que interactúan con su contraparte expresados en las células del huésped. Con relación a la acción local de las HT, las células NK expresan los HTT, MCT8 y MCT10, así como ambos tipos de HTR. Sin embargo, el rol funcional de la señal HT en las células NK es controversial.

   Las respuestas celulares inmunes del sistema inmune adaptativo son mediadas por linfocitos T, los cuales pueden ser divididos en células T CD4+ y células T CD8+.La activación de los tejidos linfoides por las DC provoca que las células T CD8+ migren al sitio de la infección para aclarar las células infectadas vía inducción de apoptosis, mientras las células T CD4+ se diferencian en varios tipos de células T helper para brindar soporte a las distintas respuestas inmunes. Las respuestas inmunes humorales del sistema inmune adaptativo son facilitadas por los linfocitos B, los cuales pueden secretar diferentes tipos de inmunoglobulinas (Ig). Los receptores HTRa Y HTRb son expresados en las células B. Las HT son esenciales para el desarrollo primario de las células B pues reducen los números de células pro-B. En línea con esto, la T3 acelera la proliferación de células B de sangre periférica humana.

   Aunque aún es materia de debate, la TSH ha sido propuesta como un potencial regulador del sistema inmune y diferentes células inmunes expresan TSHR. De acuerdo con esto, la TSH humana promueve la proliferación y activación de linfocitos, incluyendo células NK, células T y células B. Adicionalmente, la TSH promueve el desarrollo de células T tímicas en humanos y ratones en base a la interacción con células T tímicas que expresan TSHR. Más aún, la actividad fagocítica y la secreción de citoquinas pro-inflamatorias por las DC aumentan en presencia de TSH. Entonces, la TSH ha sido propuesta para actuar como un mediador celular similar a las citoquinas en el sistema inmune. Estudios  recientes reportan que las células progenitoras mielodes de roedores producen una variante, TSHb, la cual puede indicar una característica específica de la TSH derivada de células inmunes.

   En conclusión, en los años recientes se ha producido una creciente evidencia que sugiere una influencia directa de las HT sobre el sistema inmune. Las células del sistema inmune innato y del sistema inmune adquirido  expresan una variedad de componentes involucrados en la acción local de las HT como transportadores y receptores y son sensibles a las HT afectando su función. Por otra parte, componentes del sistema inmune interfieren con la regulación central de los niveles sistémicos de HT.

Fuente: Wenseck C et al (2022). The interplay of thyroid hormones and the immune system- where we stand and why we need to know about il. European Journal of Endocrinology 186: R65-R77.