Las hormonas tiroideas y el sistema inmune

Las hormonas tiroideas (HT) son reguladores  críticos de varios procesos fisiológicos en el cuerpo humano, lo cual se hace particularmente evidente en caso de desbalance. La deficiencia y el exceso de HT están asociados con severos desórdenes que afectan diferentes órganos. Los estudios iniciales en los años 1970s y 1980s sugieren que las HT actúan directamente sobre los leucocitos humanos y promueven la función de los leucocitos incrementando la actividad fagocítica de los neutrófilos y aumentando la proliferación de linfocitos. En años recientes, la evidencia de un impacto directo de las HT sobre el sistema inmune ha sido creciente. Específicamente, diferentes transportadores de HT (HTT), desyodinasas (DIO) y receptores HT (HTR) son expresados en células inmunes.  

   La secreción de HT por la glándula tiroides es controlada en dos niveles del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT). La hormona liberadora de tirotropina (TRH) es secretada por el hipotálamo y estimula la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH) de la hipófisis, la cual a su vez maneja la producción y secreción de HT por la glándula tiroides. La homeostasis de los niveles sistémicos de HT es activada por retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis. La glándula tiroides humana secreta principalmente tiroxina (T4), mientras la triyodotironina (T3) es generada mayoritariamente por desyodación. Por el contrario, en roedores, la glándula tiroides secreta cantidades significativas de T3.

   La acción local de las HT depende de tres etapas: (i) la HT es transportada a la célula blanco, (ii) metabolismo de HT en hormona activa o inactiva, (iii) unión de la HT a HTR, el cual media la señal por modos canónicos o  no canónicos de acción. Estos distintos aspectos de la acción local de las HT pueden ocurrir en un tejido y de manera específica de célula y variar en salud y enfermedad provocando una modulación dinámica de los efectos de las HT en un organismo.

   Desde el año 2004 fueron identificados varios HTT que median activamente la captación HT en una célula. De estos transportadores, el transportador monocarboxilato 8 (MCT8) es el más conocido y es altamente específico para transportar HT. Otros HTT conocidos, incluyen al MCT10, transportadores de grandes aminoácidos  neutros (LAT) y polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP). La disponibilidad celular de HT es regulada por el equipamiento de la célula con HTT y sus características de transporte  de HT específicas. Por ejemplo, el MCT8 puede transportar T4 y T3 con similar eficiencia, mientras el OATP4A1 transporta preferencialmente T3 en las células blanco y el LAT2  exhibe altas afinidades por el metabolito de HT, 3,3´-T2. Además de la entrada de HT, los HTT también controlan la salida de HT de las células con el MCT8 ejerciendo un rol prominente en la secreción de HT por la glándula tiroides.

   En el tejido/célula blanco, las concentraciones locales de HT son ajustadas por diferentes DIO. Tres diferentes DIO son conocidas, de las cuales DIO1 y DIO2 pueden catalizar la conversión de T4 en T3 con la DIO2 siendo más eficiente que la DIO1. La inactivación de HT es mediada por DIO1 y DIO3 que convierten T4 y T3 en T3 reversa (rT3) y 3,3´-T2, respectivamente. Las DIO expresan diferentes afinidades por las HT.  Las HT pueden regular directamente la expresión de DIO. Por ejemplo, T3 maneja la expresión de DIO1 y DIO3 mientras T3 y T4 regulan a la baja la expresión y actividad de DIO2, respectivamente.

   La señal de HT en la célula es mediada por diferentes THR, los cuales actúan como factores de transcripción modulados por ligando y ejercen un modo de acción dual. Los HTR se unen a los elementos de respuesta de HT y la unión de la T3 induce un desvío en la actividad del factor de transcripción para los genes blancos de HT en base a un reemplazo de co-represores y co-activadores disparado por ligando. Tres principales isoformas de HTR para unión de T3 han sido identificadas hasta la fecha, THRa1, THRb1 y HTRb2. Adicionalmente a este concepto clásico de modo canónico de acción, las HT puede actuar vía señal  no canónica. Aquí, la activación de cascadas citosólicas rápidas, por ejemplo las rutas fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) o quinasa activada por señal extracelular (ERK), son mediadas por THR unido a ligando. Las HT también pueden actuar de manera independiente de HTR, interactuando con la integrina αVβ3 (receptor vibronectina), la cual es expresada en la superficie celular de diferentes células. La unión de HT a la integrina αVβ3 inicia la señal vía PI3K o ERK. Sin embargo, la integrina αVβ3 no solamente se une HT. Las cascadas de señalización canónica y no canónica están asociadas con varios procesos celulares como proliferación, metabolismo o migración.

   La interacción de las hormonas tiroideas con el sistema inmune involucra una relación bidireccional. Por una parte, las condiciones patológicas relacionadas con enfermedad severa o autoinmunidad interfieren con la homeostasis de HT. Por otra parte, las HT son reguladoras de células inmunes adaptativas o innatas. Durante la enfermedad severa, por ejemplo, relacionada con cirugía o infección, las concentraciones de T4 y T3 en suero disminuyen a pesar de los niveles normales o reducidos de TSH. Los bajos niveles de T4 se correlacionan con la severidad de la enfermedad y están asociados con un incremento en la mortalidad. La disminución de los niveles circulantes de HT es transitoria y las concentraciones de HT en suero se restauran cuando el paciente se recupera. Más aún, las concentraciones de rT3 en suero frecuentemente son elevadas en los pacientes críticamente enfermos. Esta condición es referida como síndrome de enfermedad no tiroidea (NTIS) y una de sus principales características es la regulación hacia abajo del eje HHT vía TRH, lo cual provoca reducidos niveles de TSH y HT. Las alteraciones en el metabolismo de HT debidas a disminución de la expresión de DIO1 en el hígado reducen los niveles de T3 y elevan los niveles de rT3. La atenuada expresión de THR durante la enfermedad severa ha sido asociada con incremento en la actividad de DIO2 en el hipotálamo debido a la activación de NFκB como resultado de un estímulo inflamatorio. Las citoquinas inflamatorias atenúan la expresión de DIO1 en el hígado durante la enfermedad crítica. Diferentes citoquinas, por ejemplo, IL1β, IL6 o TNFα se correlacionan con niveles disminuidos de HT durante el NTIS. Además del rol de las respuestas inmunes durante la patología NTIS, el sistema inmune puede ejercer una importante función en la recuperación. La secreción de TSH por las células inmunes apoya la restauración de la homeostasis de HT.

   La tiroiditis autoinmune es la principal causa de hipotiroidismo no quirúrgico y se caracteriza por la infiltración de tejido tiroideo con linfocitos T autoreactivos y anticuerpos medibles contra dos proteínas principales de  la glándula tiroides, peroxidasa tiroidea y tiroglobulina. Como resultado, las células tiroideas son destruidas y con el tiempo puede ocurrir una reducción crítica del tejido tiroideo funcional  y, por consiguiente, hipotiroidismo. Por el contrario, el hipertiroidismo autoinmune o enfermedad de Graves, se caracteriza por células B autoreactivas  que secretan anticuerpos contra el TSHR. Estos anticuerpos biológicamente activos causan estimulación del TSHR resultando en excesiva producción y secreción de HT con más manifestaciones clínicas que la tiroiditis autoinmune. Típicamente, los pacientes con enfermedad de Graves exhiben un espectro de diferentes anticuerpos contra TSHR y, en raros casos, también con propiedades bloqueadoras de TSHR que puede cambiar en el curso de la enfermedad y determinar la actividad de la glándula tiroides. El desarrollo de las enfermedades tiroideas autoinmunes ha sido atribuido a múltiples factores intrínsecos y extrínsecos, con los factores genéticos jugando un rol principal en la susceptibilidad de la enfermedad. 

   Clásicamente, los macrófagos residentes en tejidos adoptan un fenotipo pro-inflamatorio M1 o anti-inflamatorio M2. Los macrófagos M1 facilitan el aclaramiento de microbios extraños vía fagocitosis y la generación de ROS, mientras los macrófagos M2 están involucrados en la reparación de tejido. Los macrófagos residentes en tejido orquestan respuestas inmunes vía secreción de citoquinas y quimioquinas, atrayendo células inmunes al sitio de la infección. Varias proteínas involucradas en la acción local de las HT han sido identificadas en macrófagos, por ejemplo, MCT10, OATP4a1, LAT2, HTRa, HTRb. Funcionalmente, las HT pueden manejar las respuestas pro-inflamatorias de las macrófagos vía actividad fagocítica y producción de NO. Por otra parte, las células dendríticas (DC) están críticamente involucradas en la regulación de las respuestas inmunes adaptativas. Dos subgrupos de DC han sido descritos, las DC clásicas (cDC) y las DC plasmacitoides (pDC). Una vez activadas, las pDC son la principal fuente de interferones tipo I, los cuales manejan la inmunidad antiviral, mientras las cDC son el principal tipo de célula presentadora de antígeno (APC), la cual inicia la respuesta de las células T con las cDC tipo 1 activando células T CD8+, mientras las cDC tipo 2 estimulan células T helper CD4+. Para este propósito, las células cDC migran a los tejidos linfoides y experimentan maduración después del reconocimiento de antígenos extraños. Con relación a la acción de las HT, MCT10 y LAT2 son expresadas en DC derivadas de la médula ósea (BMDC). Las BMDC también expresan DIO2 y DIO3. Varios estudios sugieren que la T3 dirige las BMCD hacia un fenotipo pro-inflamatorio. Más aún, estos estudios sugieren que la T3 puede actuar como un regulador estimulador de respuestas pro-inflamatorias de las DC.

   Los neutrófilos fueron las primeras células inmunes en las cuales se demostró la conversión de T4 en T3. Estudios posteriores revelaron que MCT8 y DIO3 son expresados en los neutrófilos murinos, mientras la expresión de MCT10, DIO3, DIO1 y HTRa fue demostrada en neutrófilos humanos circulantes. La DIO3 es esencial para la actividad óptima de los neutrófilos, en particular para la migración de neutrófilos y la muerte intracelular mediada por ROS durante la infección bacteriana, sugiriendo que los neutrófilos funcionan bien cuando los niveles intracelulares de T3 son bajos. Los neutrófilos humanos exhiben elevada actividad NADPH y generación de ROS bajo la estimulación con T3.

   La acción de HT sobre monocitos raramente es estudiada y la mayor parte de la investigación se ocupa de los macrófagos derivados de monocitos. Los monocitos humanos expresan DIO2 y altas cantidades de integrina αVβ3. Funcionalmente, las HT aumentan la  respuesta inmune antibacteriana de los macrófagos derivados de monocitos porque aumentan la actividad fagocítica y la expresión de la enzima óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) en estas células. Las HT limitan la diferenciación de monocitos en macrófagos mientras promueven la diferenciación en DC. Por otra parte, las células natural killer (NK) representan un grupo único de linfocitos innatos en el sistema inmune. En caso de infección, las células NK son rápidamente reclutadas en el sitio de la inflamación para lisar las células infectadas. La activación de células NK es regulada por el balance de receptores inhibidores y activadores que interactúan con su contraparte expresados en las células del huésped. Con relación a la acción local de las HT, las células NK expresan los HTT, MCT8 y MCT10, así como ambos tipos de HTR. Sin embargo, el rol funcional de la señal HT en las células NK es controversial.

   Las respuestas celulares inmunes del sistema inmune adaptativo son mediadas por linfocitos T, los cuales pueden ser divididos en células T CD4+ y células T CD8+.La activación de los tejidos linfoides por las DC provoca que las células T CD8+ migren al sitio de la infección para aclarar las células infectadas vía inducción de apoptosis, mientras las células T CD4+ se diferencian en varios tipos de células T helper para brindar soporte a las distintas respuestas inmunes. Las respuestas inmunes humorales del sistema inmune adaptativo son facilitadas por los linfocitos B, los cuales pueden secretar diferentes tipos de inmunoglobulinas (Ig). Los receptores HTRa Y HTRb son expresados en las células B. Las HT son esenciales para el desarrollo primario de las células B pues reducen los números de células pro-B. En línea con esto, la T3 acelera la proliferación de células B de sangre periférica humana.

   Aunque aún es materia de debate, la TSH ha sido propuesta como un potencial regulador del sistema inmune y diferentes células inmunes expresan TSHR. De acuerdo con esto, la TSH humana promueve la proliferación y activación de linfocitos, incluyendo células NK, células T y células B. Adicionalmente, la TSH promueve el desarrollo de células T tímicas en humanos y ratones en base a la interacción con células T tímicas que expresan TSHR. Más aún, la actividad fagocítica y la secreción de citoquinas pro-inflamatorias por las DC aumentan en presencia de TSH. Entonces, la TSH ha sido propuesta para actuar como un mediador celular similar a las citoquinas en el sistema inmune. Estudios  recientes reportan que las células progenitoras mielodes de roedores producen una variante, TSHb, la cual puede indicar una característica específica de la TSH derivada de células inmunes.

   En conclusión, en los años recientes se ha producido una creciente evidencia que sugiere una influencia directa de las HT sobre el sistema inmune. Las células del sistema inmune innato y del sistema inmune adquirido  expresan una variedad de componentes involucrados en la acción local de las HT como transportadores y receptores y son sensibles a las HT afectando su función. Por otra parte, componentes del sistema inmune interfieren con la regulación central de los niveles sistémicos de HT.

Fuente: Wenseck C et al (2022). The interplay of thyroid hormones and the immune system- where we stand and why we need to know about il. European Journal of Endocrinology 186: R65-R77.

 

Metabolismo en las placas ateroescleróticas

La ateroesclerosis es la principal causa de enfermedades cardiovasculares (ECV) como infarto de miocardio y enfermedad vascular periférica que provocan alta mortalidad y morbilidad en el mundo. La ateroesclerosis es un desorden multifactorial relacionado con otras enfermedades y/o factores de riesgo incluyendo hiperlipidemia, diabetes mellitus, hipertensión arterial, tabaquismo y sedentarismo. El proceso ateroesclerótico comienza muy temprano en la vida, y los “streaks” grasos, los primeros signos de la enfermedad, han sido reportados en fetos humanos de madres hipercolesterolémicas. En la mayoría de los casos, la ateroesclerosis se mantiene asintomática por décadas. Sin embargo, los cambios ocurren cuando se producen reducciones significativas en el flujo sanguíneo causadas por el crecimiento de las placas y la estenosis luminal o la obstrucción trombótica aguda inducida por erosión endotelial o ruptura de la  placa. Un gran cuerpo de evidencia apunta hacia interacciones del sistema inmune con los clásicos factores de riesgo para manejar la inflamación, el más importante factor que maneja la formación e inestabilidad de la placa.

   Es reconocido que la ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica iniciada por retención y modificación de lipoproteína de baja densidad (LDL) en la capa íntima de arterias grandes y de mediano tamaño, lo cual activa el endotelio y promueve la infiltración de células inmunes. Los macrófagos residentes en tejido y los derivados de monocitos son los tipos de células inmunes más comunes que se encuentran en las placas en crecimiento. Después de la desregulación de la captación de LDL modificadas, los macrófagos se convierten en células foam que son atrapadas en la pared del vaso, eventualmente mueren y aumentan el proceso inflamatorio local. Compuesto primariamente por células de músculo liso (CML) y colágeno, un cap fibroso es formado  para estabilizar la lesión y prevenir moléculas pro-trombosis procedentes de la capa íntima que contactan con la corriente sanguínea. Sin embargo, el proceso inflamatorio en la pared vascular puede provocar alta expresión de metaloproteinasas (MMP) y otros mediadores que pueden causar adelgazamiento y ruptura de la placa ateroesclerótica. No solo los macrófagos, también las células T son abundantes en las placas ateroescleróticas. La población de células T más común, células T helper (Th)1 acelera la enfermedad, especialmente secretando interferon γ (IFNγ) el cual actúa como pro-inflamatorio desestabilizando la placa. La hipercolesterolemia ha sido asociada con la expansión de distintos tipos de células T CD8+ que también pueden influir en la enfermedad. Además de inhibir la proliferación de CML y reducir su capacidad para producir colágeno, el IFNγ puede inducir polarización de macrófagos M1 y la secreción de interlequinas (IL) IL1β, IL-12 y TNF, todos jugadores claves en la aterogénesis. El medio de citoquinas producido por células inmunes y vasculares puede inducir alta expresión de moléculas co-estimuladoras CD80 y CD86 y complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHCII) lo cual crea un asa pro-inflamatoria provocando un incremento en la respuesta Th1.

   Contrarrestando las respuestas pro-inflamatorias en la pared vascular, los macrófagos polarizados M2 y las células T reguladoras (Treg) actúan en esa dirección. Los macrófagos M2 secretan IL-10 y resuelven mediadores lípidos que pueden limitar la activación inmune, incrementan la esferocitosis y promueven la resolución de la inflamación vascular. Las células Treg apoyan estos procesos por diferentes mecanismos, incluyendo la inhibición de respuestas tipo I, a través de la secreción de TGFβ e IL-10 y efectos mediados por interacciones de  la proteína 4 asociada a linfocitos citotóxicos (CTLA4) con CD80/CD86 y promoviendo la polarización de macrófagos M2.

   Las respuestas inmune innata y adquirida pueden influir en todos los estados de la ateroesclerosis. Los datos de modelos animales indican que modulando los repertorios de células inmunes y sus mediadores secretados en la pared arterial, como citoquinas y moléculas co-estimuladoras y usando diferentes protocolos de tolerancia se pueden prevenir ECV ateroescleróticas.

   El metabolismo y la inducción de respuestas inmunes están muy relacionadas. La mayoría de funciones básicas de las células inmune como la síntesis de mediadores inmunes incluyendo citoquinas y quimioquinas y la formación de nueva membrana celular permitiendo la proliferación, la abundancia microambiental o sistémica de diferentes nutrientes y sus metabolitos pueden modular la diferenciación de células inmunes y su polarización así como su función, lo cual resulta en respuestas protectoras.

   El metabolismo celular para generar ATP involucra una serie de reacciones termodinámicamente desfavorables que, además de energía, pueden proporcionar los elementos necesarios para la síntesis de macromoléculas. El metabolismo energético es dinámicamente regulado en los macrófagos y puede ayudar a estas células a adaptarse a nuevas funciones. La glucosa es la principal fuente de ATP para la mayoría de los tipos de células, incluyendo macrófagos y células T. Una vez que la glucosa cruza la membrana plasmática y entra a la célula es metabolizada a través de dos rutas metabólicas principales, glucólisis y ruta de las pentosas fosfato (PPP). En normoxia, es de esperar que  la glucólisis regule la formación de piruvato el cual es metabolizado a través del ciclo TCA en la mitocondria involucrando una serie de reacciones llamada fosforilación oxidativa (OXPHOS), que genera 36 moléculas de ATP. En un ambiente anaeróbico, es de esperar que el metabolismo del piruvato provoque un incremento de la formación de lactato y menores cantidades de ATP (2 moléculas).

   En el estado estacionario, los macrófagos adquieren energía eficientemente usando la ruta OXPHOS. Por el contrario, los macrófagos polarizados (M1 y M2) adquieren características metabólicas de producción de energía que reflejan distintos microambientes. En su estado de polarización extrema, los macrófagos M1, los cuales pueden ser inducidos por lipopolisacáridos (LPS) e IFNγ y los macrófagos M2 no clásicos que pueden ser inducidos por IL-4 e IL-13 exhiben perfiles metabólicos muy distintos. El  receptor similar a Toll 4 (TLR4) y el receptor de IFNγ (IFNR), NF-κB y la señal AKT disparan alteraciones metabólicas claves en los macrófagos, incluyendo incremento en la  captación de glucosa y la activación del factor de transcripción inducible por hipoxia-1α (HIF-1α) e incremento de flujo de glucosa hacia la formación de lactato debido a la regulación al alza de la piruvato deshidrogenasa quinasa 1 (PDK1) y la lactato deshidrogenasa A (LDHA). Estos cambios son necesarios para que los macrófagos M1 lleven a cabo efectivamente la fagocitosis, la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y secreten citoquinas pro-inflamatorias. Paralelo a la glucólisis, la PPP maneja la generación de ribosa-5-fosfato y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). La ribosa-5-fosfato es un precursor de nucleótidos y aminoácidos, mientras la NADPH es usada por varias enzimas en los macrófagos, incluyendo NADPH oxidasa, la cual puede influir en la generación de ROS en los macrófagos.

   Las alteraciones metabólicas en los macrófagos no se limitan a la glucólisis y los experimentos con macrófagos M1 revelan que el ciclo TCA es truncado, resultando en reducción de las actividades de la succinato deshidrogenasa (SDH)  y la isocitrato deshidrogenasa (IDH), provocando una sobre carga de succinato y citrato, respectivamente. El exceso de citrato en el citoplasma  incrementa la producción de acetil coenzima A (CoA), la cual influye en la síntesis de ácidos grasos. En este contexto, la ATP citrato liasa (ACLY), la cual cataliza la transformación de citrato en acetil-CoA y oxaloacetato es inducida por ligandos TLR y está implicada en la producción de IL-1β, CXCL1 e IL-12. El succinato acumulado en el citoplasma puede estabilizar al HIF1α independientemente de condiciones normóxicas o hipóxicas e influir en la transcripción de mediadores metabólicos e inflamatorios. El succcinato también puede influir en la inflamación a través de la succinalación de la piruvato quinasa M2 (PKM2) y activa la señal del receptor acoplado a proteína G (GPR-91), ambos mecanismos han sido asociados con la regulación de la producción de IL-1β.

   Además de la glucólisis y la PPP, la glucosa puede ser metabolizada vía biosíntesis de hexosamina (HBP), provocando la generación de uridin difosfato N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc). Cuando la disponibilidad de glucosa es limitada, el ATP puede ser generado a través de la oxidación de ácidos grasos (FAO). Los macrófagos son capaces de captar diferentes formas de lípidos como ácidos grasos unidos a albúmina, LDL, VLDL, HDL y lipoproteínas modificadas a través de receptores específicos incluyendo CD36. Intracelularrmente, los ácidos grasos libres alcanzan las mitocondrias donde tiene lugar la FAO y provocan la producción de acetil-CoA, NADH y FADH2, las cuales entran al ciclo TCA y la cadena transportadora de electrones para producir ATP.

   Los macrófagos M2 polarizados promueven principalmente respuestas anti-inflamatorias. En general, el metabolismo de los macrófagos M2 es comparable con el metabolismo de los macrófagos quiescentes y desviado hacia la OXPHOS y la FAO. Esta propensión de los macrófagos M2 a metabolizar lípidos está asociada con el incremento de lipoproteína lipasa (LDL) y la expresión de CD36, lo cual facilita la captación y el transporte intracelular de ácidos grasos. Sin embargo, estudios recientes sugieren que el metabolismo en los macrófagos M2 podría ser más complejo y demuestran que la carnitina palmitoil transferasa 2 (CPT2) es dispensable para la polarización de los macrófagos M2 mientras la glucólisis juega un rol clave en las primeras etapas de la polarización.

   Los macrófagos utilizan glutamina en altas tasas y dependen de fuentes extracelulares de este aminoácido. La glutamina puede promover la síntesis de otros aminoácidos, nucleótidos, NADPH y constituye una fuente energética clave. El flujo de glutamina hacia el ciclo TCA es un mecanismo por el cual la síntesis de susccinato es promovida en los macrófagos M1. El exceso de succinato también puede ser generado a través del “shunt” del GABA en el cual la glutamina  es metabolizada en glutamato, GABA, succinil semialdehído  y posteriormente succinato.

   Hay un cuerpo de evidencia que relaciona el metabolismo del triptófano (Trp) a través de la ruta kinurenina con el mecanismo de tolerancia periférica. Está demostrado que durante la inflamación, la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) 1, la primera etapa limitante en  esta ruta es sobre expresada. La sobre expresión de IDO maneja la depleción local de Trp así como la producción de metabolitos bioactivos, los cuales a través  de interacciones con receptores específicos pueden regular la división celular y desviar la producción de citoquinas hacia un fenotipo anti-inflamatorio.

   Es ampliamente reconocido que la arginina es un aminoácido muy importante en las ECV, actuando como sustrato para la formación de óxido nítrico (NO), el cual es una molécula de señalización clave que regula el tono vascular y la presión sanguínea. En los macrófagos, el NO puede prevenir la repolarización de M1 a M2 interfiriendo con la cadena transportadora de electrones mitocondrial. Los macrófagos M2 sobre expresan ARG1, lo cual provoca la formación de urea y ornita que posteriormente son metabolizadas a poliaminas y prolina.

   Una respuesta básica de una célula T involucra una rápida proliferación y producción de moléculas efectoras. En presencia de un  antígeno presentado por moléculas MHC, las células T son rápidamente activadas, lo cual demanda una rápida producción de energía a través de la glucólisis.  El perfil metabólico de una célula T activada se caracteriza por un desvío de la OXPHOS, lo cual es descrito como la ruta central de producción de energía de la célula T en reposo. En comparación con los macrófagos, las células T exhiben tasas metabólicas más bajas y demandas bajas de energía para su supervivencia. La energía producida vía OXPHOS no es suficiente para  los nuevos requerimientos de la célula T. La activación aumenta no solo las necesidades de energía sino también las necesidades de precursores metabólicos  intermediarios que pueden ser obtenidos a través de la regulación al alza de la glucólisis. En este contexto, las células T activadas se caracterizan por incremento en la captación de glucosa y la regulación al alza de diferentes enzimas glucolíticas, lo cual incrementa la producción intracelular de piruvato y lactato. A través de la regeneración de NAD+ y el mantenimiento favorable de la relación AMP/ATP, la glucólisis asegura una abundancia de intermediarios metabólicos para la síntesis de lípidos, proteínas y ácidos nucleicos y proporciona los medios para el mantenimiento de un balance redox estable. La glucólisis también puede regular directamente la secreción de citoquinas. La activación de la célula T al aumentar la glucólisis también dispara la ruta PPP. Esta ruta proporciona precursores para la síntesis de nucleótidos, aminoácidos aromáticos y NADPH, la cual está involucrada en el mantenimiento del glutatión reducido y apoya la síntesis de lípidos. Aunque la glucosa es considerada el nutriente más crítico en las células T, la glutamina también puede ser esencial para la activación de células T. Después de la activación, las células T  CD8+ proliferan y se diferencian en células efectoras citotóxicas, mientras las células T CD4+, dependiendo del contexto del microambiente puede diferenciarse en un efector T distinto, incluyendo Th1, Th2, Th17 o células reguladoras (Treg). Comparadas con otras células T efectoras, las células Treg exhiben un perfil metabólico peculiar. La activación de la ruta mTORC favorece la diferenciación de células T efectoras y suprime la generación de células Treg. Sabemos ahora que los perfiles metabólicos de las células T efectoras son preferencialmente glucolíticos debido a la activación de mTOR, mientras en las células Treg, la energía es generada principalmente a través de FAO y OXPHOS.

   Estudios recientes han revelado un ambiente metabólico complejo en las placas ateroescleróticas. Se Ha sugerido que las placas inestables exhiben incremento de la glucólisis, elevada utilización de aminoácidos y disminución de la FAO en comparación con las placas estables. Las placas ateroescleróticas son tejidos muy complejos compuestos de lípidos (colesterol, esteres de colesterol y fosfolípidos), un amplio rango de células inflamatorias (especialmente monocitos/macrófagos y linfocitos), CML (contráctiles y transdiferenciadas) y varios elementos fibroso, incluyendo tejido conectivo y proteínas de la matriz extracelular (colágeno, proteoglucanos y fibras de fibronectina elástica). Los factores metabólicos vasculares y las células inmunes, así como la acumulación de metabolitos extracelulares podrían ayudar a explicar los diferentes fenotipos de las placas ateroescleróticas.

   Las placas ateroescleróticas de humanos y ratones exhiben mayor captación de glucosa que los vasos sanos. Los estudios de imágenes demuestran que los macrófagos en las placas ateroescleróticas sobre expresan enzimas glucolíticas e incremento de metabolitos derivados de la glucólisis y la PPP, como citrato, fumarato y succinato, similar a lo observado en leucocitos activados. En la ateroesclerosis humana, la regulación glucolítica de la función de los macrófagos es crucial. Las investigaciones demuestran que monocitos y macrófagos de pacientes con ateroesclerosis exhiben incremento del flujo glucolítico. Este incremento en la glucólisis promueve la dimerización de PKM2 y su translocación nuclear, provocando un incremento en la expresión de IL-6 e IL-1β. Estudios in vivo con placas ateroescleróticas humanas demuestran que la LDL oxidada (oxLDL) y la hipoxia incrementan la glucólisis y promueven un fenotipo pro-inflamatorio en los macrófagos. Entonces, el incremento en la captación de glucosa en las placas ateroescleróticas podría ser una consecuencia de la adaptación de los macrófagos a la hipoxia y al microambiente metabólico de la placa ateroesclerótica.

   Los mecanismos de biosíntesis de ácidos grasos y síntesis de colesterol son regulados al alza en las células T activadas. El colesterol y los derivados de colesterol pueden dar forma a  la fluidez de la membrana y participar en la dinámica de las balsas lipídicas, cambiando la co-localización de receptores cruciales, incluyendo sinapsis inmunológicas. La homeostasis intracelular de colesterol es crucial para el mantenimiento de la estabilidad y función de las células Treg. La acumulación intracelular de colesterol puede afectar la membrana de las balsas lipídicas rica en receptores de IL-2 y abolir la señal IL-2 y la función y homeostasis de las células Treg.

    En conclusión, similar a otras condiciones inflamatorias, el proceso inflamatorio ateroesclerótico en la arteria ha sido asociado con una desregulación de la respuesta metabólica local. El incremento en el metabolismo energético caracterizado por alta glucólisis, hipoxia, ciclo TCA truncado, síntesis de ácidos grasos y metabolismo defectuoso de aminoácidos están asociados con inflamación y acumulación de lípidos en la placa ateroesclerótica. Por otra parte, alta OXPHOS y FAO  están asociados con disminución de la inflamación y potencialmente con limitada progresión de la ateroesclerosis. Hay evidencia acumulada que el inmunometabolismo es afectado por factor pro-aterogénesis en la sangre  así como también en el ambiente de la placa ateroesclerótica.

Fuente: Forteza MJ, Ketelhuth DFJ (2022). Metabolism in atheroesclerotic plaques: immunoregulatory mechanisms in the arterial Wall. Clinical Science 136: 435-454.

 

Regulación del metabolismo dependiente del núcleo arqueado

La evidencia biológica y clínica revela una compleja interacción de genes y factores ambientales en el control del peso corporal. En este contexto, el sistema nervioso central (SNC) juega un rol esencial en el control de la homeostasis metabólica del organismo. La mayoría de genes asociados con el índice de masa corporal son expresados en el SNC, principalmente en el hipotálamo. Los nutrientes circulantes, metabolitos y hormonas liberados por órganos periféricos  como tejido adiposo, páncreas, hígado y tracto gastrointestinal, actúan como señales de retroalimentación homeostática al cerebro, el cual implementa las respuestas conductuales metabólicas apropiadas para mantener la homeostasis energética y metabólica. Varios tipos de neuronas en  los núcleos hipotalámicos regulan respuestas autónomas y conductuales en relación con la homeostasis de energía y glucosa. Probablemente, la región estudiada en más detalle comprende el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo. 

   Una considerable cantidad de evidencias asignan al ARC un rol esencial en el control metabólico. Debido a su privilegiada posición anatómica en la vecindad inmediata de la eminencia media  (EM), esta región está  idealmente posicionada  para recibir las señales de retroalimentación de la periferia del organismo. Las señales de  retroalimentación nutricionales alcanzan el hipotálamo en parte vía un incompleto epitelio fenestrado en la EM, el cual juega un rol significativo en las acciones de las señales sensibles al estado de energía. Los capilares fenestrados de la EM permiten el transporte de señales periféricas en los núcleos hipotalámicos sensibles a nutrientes. Más aún, los tanicitos, un tipo de célula especializado que contacta con el líquido cerebro-espinal en el tercer ventrículo, forman una barrera y transportan moléculas circulantes de la EM al ARC. Una disminución en los niveles de glucosa durante el ayuno alter la organización de la barrera sangre-hipotálamo en una manera dependiente del factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), modulando el acceso de sustratos metabólicos al ARC. Esta función de barrera, al menos en parte, está bajo control neuronal de las neuronas que expresan hormona concentradora de melanina (MCH) localizadas en el hipotálamo lateral (HL) y proporcionan proyecciones densas a la EM y regulan la permeabilidad de la barrera EM vía FCEV. Entonces, la regulación de la barrera EM representa un importante control de la alimentación y el metabolismo. 

   Dos poblaciones neuronales funcionalmente antagónicas en el ARC regulan coordinadamente el apetito y la alimentación. (1) Las neuronas orexigénicas que co-expresan péptido relacionado con el agouti/neuropéptido Y (AgR/NPY) y  (2) las neuronas anorexigénicas que co-expresan pro-opio melanocortina/ transcripto relacionado con cocaína-anfetamina (POMC/CART). Estas neuronas modulan la actividad de la red postsináptica de neuronas que expresan receptor melanocortina 4 (MC4R), particularmente las localizadas en  el núcleo paraventricular (NPV) que juegan un rol importante en la regulación del balance energético. La activación de las neuronas que expresan MC4R es suficiente para promover saciedad.

   El AgRP es un neuropéptido que actúa como un agonista inverso de receptores MC3R y MC4R. Las neuronas AgRP están localizadas en el fondo del tercer ventrículo cerca de la EM lo que permite integrar  señales metabólicas periféricas. El déficit de energía incrementa la excitabilidad de las neuronas  AgRP, lo cual rápidamente suprime el inicio de la alimentación. Estas neuronas también liberan NPY e inhiben GABA y la activación de neuronas AgRP depende de la liberación de NPY y GABA por estas células. El NPY es requerido para los efectos agudos   a corto plazo  de las neuronas AgRP en la conducta alimentaria. La actividad de las neuronas AgRP también es requerida para la realimentación compensadora después de la privación de alimentos. El GABA liberado por los terminales AgRP inhibe directamente las neuronas POMC. Las neuronas AgRP también tienen una función reguladora de la glucosa vía regulación  de la  sensibilidad periférica a la insulina. La activación aguda de las neuronas AgRP mejora la sensibilidad sistémica a la insulina. Estas neuronas controlan la sensibilidad sistémica a la insulina reprogramando la expresión de genes del tejido adiposo marón hacia el fenotipo miostatina y por tanto, coordinando estados de hambre con homeostasis de la glucosa. Esta inducción de resistencia periférica a la insulina dependiente de neuronas AgRP reduce la deposición de glucosa periférica cuando las fuentes de alimento son limitadas. 

   Los receptores de insulina (IR) son ampliamente en el SNC y su disrupción provoca el desarrollo de obesidad con incremento en la grasa corporal y niveles de leptina, leve resistencia a la insulina, elevados niveles de insulina e hipertrigliceridemia. Los actores centrales para la acción de la insulina en el SNC son las neuronas AgRP y la insulina inhibe las neuronas AgRP, lo cual provoca la supresión de la producción hepática de glucosa.  El hambre es un estado de balance energético negativo que incrementa los niveles circulantes de ghrelina que actúa como señal de inicio preprandial de la comida. La ghrelina induce la ingesta de alimento estimulando la actividad de las neuronas AgRP. Los péptidos colecistoquinina (CCK) son liberados por células enteroendocrinas y neuronas cerebrales, específicamente un subgrupo de neuronas localizado en el núcleo del tracto solitario (NTS). La activación de estas neuronas CCK reduce el apetito y el peso corporal en ratones. La leptina inhibe la actividad de las neuronas AgRP a través de la señal del transductor y activador de transcripción  

   Las neuronas POMC están localizadas en el ARC y el NTS y su activación inhibe selectivamente la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal. Estas neuronas son activadas por aporte de energía e inhiben la ingesta de alimentos después de períodos prolongados de alimentación, integran señales de adiposidad a largo plazo del hipotálamo y señales de saciedad de corto plazo del tallo cerebral y liberan las hormonas estimulante de melanocitos α y β para activar MC3R y MC4R, reduciendo la ingesta de alimentos e incrementando el gasto de energía. Los canabinoides estimulan un desvío de hormona estimulante de melanocitos α a β-endorfina liberada por neuronas POMC y posteriormente incrementa la ingesta de alimentos, lo cual es un argumento contra un rol estrictamente anorexigénico de las neuronas POMC. Las neuronas POMC son excitadas por glucosa y juegan un rol en el control fisiológico  de la homeostasis sistémica de la glucosa. La obesidad tiene profundos efectos en la capacidad de señalización de las neuronas POMC, lo cual indica que incrementa la captación calórica durante la obesidad, al menos en parte, mediada por la desregulación de la actividad neuronal POMC homeostática. 

   Diferentes poblaciones de neuronas POMC son inhibidas o activadas por insulina, lo cual es regulado por la fosfatasa TCPTP (proteína tirosina fosfatasa de células T) que es degradada después de la alimentación y aumenta durante el ayuno. Otra señal hormonal, péptido YY (PYY) es liberado por las células L del intestino y suprime la ingesta de alimentos en humanos y roedores. El PYY3-36 inhibe la ingesta de alimentos vía activación de neuronas POMC. El PYY3-36 periférico puede trasmitir señales de saciedad al cerebro, en parte, vía la ruta aferente vagal. La serotonina producida en el SNC regula el apetito e incrementa el gasto de energía. En la periferia, la serotonina circulante es sintetizada primariamente por células enteroendocrinas. Las neuronas POMC son estimuladas y las neuronas AgRP/NPY son inhibidas por serotonina. La leptina es liberada por el tejido adiposo en proporción a la masa grasa corporal y actúa sobre receptores LEPR expresados en múltiples grupos neuronales del cerebro. La leptina inhibe neuronas AgRP y activa neuronas POMC. Finalmente, la adiponectina, una hormona producida por los adipocitos, mejora la sensibilidad a la insulina. La adiponectina  entra de la circulación al líquido cerebro-espinal y aumenta la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en el ARC vía su receptor adiponectina 1 para estimular la ingesta de alimentos. En el ARC,  la adiponectina ejerce efectos opuestos sobre la actividad de las neuronas POMC y la alimentación dependiendo del estado de glucosa o energía. 

   En conclusión, el hipotálamo integra sistemas neuroendocrinos y autónomos y coordina respuestas metabólicas a través de múltiples tejidos. Estos neurocircuitos se relacionan con centros cerebrales involucrados en la recompensa, como la amígdala, estriado y área tegmental ventral y ayudan a la regulación homeostática de la alimentación en conductas motivadas. La obesidad altera la respuesta de las señales de retroalimentación circulante y la plasticidad neural de los neurocircuitos que regulan la alimentación, lo cual provoca cambios persistentes en el balance energético y el peso corporal. Las neuronas AgRP y POMC en el ARC han sido identificadas  como reguladores claves del control de la alimentación e integrantes fisiológicos de la adaptación del estatus de energía del organismo. Estos hallazgos incluyen la regulación dinámica de los neurocircuitos en respuesta a la percepción sensorial de alimento, regulación inducida por nutrientes vía aferentes vagales y señales hormonales de retroalimentación homeostática de largo plazo. El ARC no solo regula la alimentación sino al mismo tiempo controla múltiples funciones fisiológicas, como homeostasis de la glucosa, presión sanguínea y respuestas inmune innatas. La disrupción de este control provoca un desbalance entre ingesta y gasto de energía así como desregulación del metabolismo periférico. 

Fuente: Jais A, Bruning JC (2022). Arcuate nucleus-dependent regulation of metabolism- pathways to obesity and diabetes mellitus. Endocrine Reviews 43: 314-328. 

 Selenio en la salud ósea

Los huesos juegan múltiples roles en el cuerpo, incluyendo un ambiente para generar células sanguíneas, protección de órganos  vitales y depósito de minerales. La osteoporosis se caracteriza por baja masa ósea y una disrupción de la microarquitectura ósea, es la enfermedad ósea más común en los humanos.  Varias estrategias preventivas, primarias y secundarias, para la osteoporosis  han sido recomendadas, incluyendo drogas, dietas y modificaciones del estilo de vida. Entre los elementos de la dieta, la mayoría de estudios se han enfocado en la suplementación de calcio y vitamina D que proporcionan tratamiento anti-resortivo para cada adulto en riesgo.

   El  selenio (Se) es un mineral traza y un componente indispensable de varias enzimas y proteínas. La selenoproteína es sintetizada a partir de selenocisteína, un residuo aminoácido esencial para síntesis de ADN, la cual protege a las células del daño y la infección y está involucrada en la reproducción y metabolismo de hormonas tiroideas. La inadecuada ingesta de selenio puede resultar en pacientes con enfermedad intestinal o enfermedad renal crónica. El selenio es importante para el desarrollo del esqueleto. Varios estudios preclínicos y clínicos han investigado los efectos del selenio en la salud ósea, aunque los resultados son controversiales. 

   El selenio fue descubierto en 1817 por J Berzelius y J Ghan. El selenio pertenece a la familia  de calcogenos, incluyendo oxígeno, sulfuro, telerium y polonio. El selenio desarrolla sus funciones fisiológicas principalmente como constituyente de selenoproteínas. Las  fuentes para captación de selenio a partir de la dieta incluyen formas inorgánicas como selenato y selenita y formas orgánicas como selenocisteína (Sec) y selenometionina (SeMet). Cada una de estas formas puede ser metabolizada a selenide, el cual es un intermediario en la síntesis de selenocisteína. La biosíntesis de selenocisteína es única y requiere su propio tARN llamado selenocisteína tARN.

   En total, 24 selenoproteínas han sido identificadas en ratones y aproximadamente 25 genes que codifican selenoproteínas han sido identificados en humanos. El hígado produce y disuelve SELENOP (SePP), el cual actúa como transportador primario de Se a los tejidos periféricos. Las concentraciones de SELENOP en suero o plasma son parámetro diagnóstico valioso para la deficiencia de selenio. El selenio es un microelemento que raras veces ocurre en su forma elemental en la naturaleza. Los humanos pueden absorber compuestos orgánicos mejor que los compuestos  inorgánicos. Las formas orgánicas de selenio ocurren principalmente en plantas y alimentos animales. Una pequeña cantidad de selenio es necesaria para la homeostasis celular  debido a sus actividades antioxidantes, mientras los niveles supra nutricionales de selenio actúan como pro-oxidantes in vivo. De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), la ingesta diaria recomendada de selenio para adultos es de 55 μg/día. La concentración óptima de selenio en plasma sugerida es de 90-120 g/l, la cual es suficiente para saturar a las selenoproteínas en la sangre. Los pacientes afectados con bajos niveles de selenio sufren cardiomiopatía congestiva y edema pulmonar. 

   La deficiencia de selenio está asociada con baja masa muscular en ratas machos y osteoartropatía, pues se afecta adversamente la biosíntesis de varias selenoproteínas antioxidantes que  afectan el metabolismo óseo. La mayoría de genes relacionados con selenoproteínas y al menos nueve genes relacionados con la biosíntesis de selenoproteínas han sido identificados en osteoblastos y osteoclastos. El adecuado consumo de selenio parece ser importante para la proliferación y diferenciación  de osteoblastos y osteoclastos, principalmente vía regulación de ROS. Los estudios demuestran que las quinasas reguladas por señal extracelular, ERK1/2, median los efectos inhibidores del peróxido de hidrógeno sobre la diferenciación  de osteoblastos. El tratamiento con selenio protege las células del estroma de la médula ósea de la supresión de la diferenciación de osteoblastos inducida por  peróxido de hidrógeno,  inhibiendo el estrés oxidativo y la activación de ERK. Un sistema crucial para el transporte intracelular de selenio es el complejo LRP8/Apo ER2 que incrementa en la deficiencia crónica de selenio. Como se ha observado en estudios preclínicos, la deficiencia de selenio potencialmente puede causar daño óseo, aunque los resultados son contradictorios.  Algunos estudios han documentado  que los niveles de triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad colesterol se correlacionan  negativamente con el contenido de selenio en mujeres postmenopáusicas. Estudios recientes demuestran una correlación positiva entre niveles de selenio  y densidad mineral ósea. 

   En el ambiente, el selenio está presente en varios estados de oxidación (2,0, 4+ y 6+) que son citotóxicos. De acuerdo con su alta toxicidad (Se4+) selenita es reducida a selenio elemental (Se0) por ciclos biogeoquímicos. Por tanto, una alta dosis de selenio es peligrosa para los humanos y el margen seguridad-toxicidad es estrecho. Las nanopartículas de selenio son potenciales candidatos con baja toxicidad que pueden ser usadas en varios problemas relacionados con selenio inorgánico y orgánico, como regeneración de ROS y baja actividad redox. Las nanopartículas de selenio pueden ser sintetizadas químicamente, físicamente o biológicamente usando microorganismos o extractos de plantas, un proceso conocido como síntesis verde. Las nanopartículas de selenio son menos tóxicas que el selenio orgánico o inorgánico. La baja hepatotocidad y nefrotoxicidad de estas nanopartículas de selenio ha sido demostrada en estudios 

   En conclusión, los efectos del selenio en la salud humana son numerosos y complejos. El selenio puede ser usado como un adyuvante para el tratamiento de osteoporosis y algunos estudios han demostrado que el selenio ejerce efectos protectores cardiovasculares y efectos anti-osteopororosis. La mayoría de estudios observacionales reportan que el nivel de selenio se correlaciona positivamente con la salud ósea, incrementa la densidad mineral ósea o reduce el riesgo de fracturas por osteoporosis. Las nanopartículas verdes de selenio son producidas usando microbios naturales, los cuales pueden ser óptimos para el uso humano.

Fuente: Yang T et al (2022. The effects of selenium on bone health: from element to therapeutics. Molecules 27:392.