Cromogranina A en endocrinología cardiovascular

La cromogranina A es una proteína expresada por una variedad de células, sus múltiples fragmentos y formas moleculares le permiten diversas actividades biológicas. Como su nombre refiere, la proteína pertenece a la clase de graninas, las cuales fueron inicialmente definidas como proteínas involucradas en la formación y función de gránulos secretores. La otra parte del nombre (cromo) se relaciona con el hecho que los gránulos cromafines fueron los primeros en mostrar que contienen proteínas graninas. Actualmente, la clase graninas  consiste de al menos siete proteínas de las cuales tres han recibido mayor atención: cromogranina A, cromogranina B y secretogranina II. Las graninas en general son proteínas acídicas, una característica bioquímica que facilita un ambiente intragranular con un pH bajo (usualmente alrededor de 4-5).

   A partir del conocimiento de la bioquímica y la estructura/función, las proteínas graninas han ganado considerable interés en la fisiología y la medicina. Actualmente, las graninas no representan un blanco terapéutico para el tratamiento e intervención en enfermedades, pero la medición de las proteínas en plasma ha sido implementada en los laboratorios clínicos como apoyo en el diagnóstico de cáncer. Específicamente, la medición de cromogranina A en tumores neuroendocrinos es usada para monitorear el efecto del tratamiento y, en última instancia, la cirugía. Sin embargo, como muchos otros biomarcadores de cáncer, los datos actuales sobre especificidad y sensibilidad diagnóstica aun no son satisfactorios. Algunos métodos de medición tienen buen desempeño en el diagnóstico, mientras otros simplemente no son satisfactorios. Un método que puede cuantificar la proteína total liberada en la circulación sanguínea resulta superior a otros métodos.

   El otro aspecto en la fisiología o medicina de cromogranina A es la posible actividad biológica de la proteína y/o sus productos. Muchos de los diferentes fragmentos de la cromogranina A intacta poseen actividad “hormonal” independiente, principalmente en el sistema cardiovascular. La mayoría de efectos son de naturaleza inhibitoria, por ejemplo operando como estatinas. Sin embargo, una de las mayores limitaciones en términos de la fisiología clásica es la carencia de receptores unidos a membrana. Entonces, mientras algunos fragmentos muestran respuesta biológica en investigación experimental involucrando dosis suprafisiológicas de los fragmentos, un verdadero rol hormonal con un ligando bien definido y un receptor específico aún no está establecido. En un estudio reciente, un fragmento particular de cromogranina A, fragmento1-173, ha sido examinado experimental por sus efectos hemodinámicos usando un modelo ex vivo Langendorff de corazón de rata y corazón perfundido.  Como sustancia control, los autores usaron una formada truncada del fragmento 1-372, la cual en su extremo C-terminal se asemeja al fragmento 354-372 de la cromogranina A. Los autores reportan que el fragmento 1-373 de la cromogranina A: (a) induce inotropismo negativo y vasodilatación y (b) este efecto es neutralizado por anticuerpos específicos contra el fragmento C-terminal. Los autores también demuestran que el fragmento 1-372 se une a un receptor endotelial, neuropilina-1 (NRP1), conocido por su unión al factor de crecimiento endotelial. Los autores concluyen que sus resultados sugieren el fragmento 1-373 de la cromogranina A es una nueva hormona cardioreguladora y que la remoción del residuo arginil  del extremo C-terminal representa un desvío molecular de su actividad cardioreguladora. Entonces, el estudio proporciona otro soporte para la bioactividad del fragmento 1-373 de la cromogranina A y más específicamente un potencial  mecanismo mediado por receptor.

   Este hallazgo tiene varias perspectivas interesantes. En primer lugar, el prospecto de un nuevo ligando para NRP1 podría tener un impacto sobre como estimular nuevo crecimiento de los vasos sanguíneos, es decir, una sustancia pro-angiogénesis. Varios estudios demuestran que el factor de crecimiento endotelial aumenta la angiogénesis in vivo en enfermedad  isquémica del corazón. Es posible que este fragmento de cromogranina A represente una nueva manera de estimular los vasos sanguíneos en el árbol arterial coronario y, especulativamente,  sin estimular el crecimiento vascular indeseado en otros órganos (en particular, tejido tumoral). Aún no está determinado si el fragmento 1-373 es liberado en la circulación sanguínea. Las concentraciones plasmáticas  necesitan ser examinadas si se considera al fragmento 1-373 como una “hormona cardioreguladora” en un contexto endocrino clásico. En el estudio señalado anteriormente, las dosis usadas (la dosis óptima para lograr el efecto fue de 4000 pmol/litro) pueden desviarse considerable de la fisiología normal y, por tanto, no representar las condiciones in vivo. En segundo lugar,  otro punto importante es la maduración y degradación de la cromogranina A para generar el  fragmento 1-373. El clivaje intracelular por una proteasa/convertasa específica es una posibilidad en el proceso de maduración del fragmento 1-373 de la cromogranina A. La trombina ha sido sugerida por algunos autores como la proteasa responsable de la maduración del fragmento 1-373 de cromogranina A, lo cual podría ser un proceso local y extracelular acoplado a trombosis. La degradación del fragmento 1-373 in vivo también debe ser considerado, el fragmento puede ser degradado inmediatamente o poco tiempo después de su liberación, lo cual inactivaría al fragmento desde el punto de vista hormonal.

   Con estas consideraciones en mente, resulta interesante que un fragmento de cromogranina A esté involucrado en la angiogénesis. Algunos estudios reportan la producción de cromogranina A en el corazón humano sugiriendo un rol órgano-específico de la cromogranina A en la enfermedad cardiaca humana, En este contexto, sería interesante examinar si el fragmento 1-373 es liberado por el corazón en la circulación sanguínea.

   En conclusión, la cromogranina A, involucrada inicialmente en la formación y función de gránulos secretores, es actualmente considerada como molécula precursora de fragmentos con actividad hormonal. El fragmento 1-373 ha sido examinado experimentalmente por sus efectos hemodinámicos. Los reportes preliminares indican que el fragmento 1-373 induce inotropismo negativo y vasodilatación y también que es capaz  de unirse al receptor endotelial neuropilina-1. 

Fuente: Goetze JP et al (2021. Chromogranin A in cardiovascular endocrinology. Acta Physiologica 231: 1-3.