Riesgos cardiovasculares de los medicamentos anti-obesidad

La obesidad afecta a 650 millones de adultos y 380 millones de niños en todo el mundo. La principal causa de muerte entre los adultos con obesidad sigue siendo la enfermedad cardiovascular (ECV). Debido a la alta prevalencia de la ECV en personas con exceso de adiposidad, es importante entender los potenciales  riesgos y beneficios cardiovasculares de los medicamentos anti-obesidad. La necesidad de estos estudios es apoyada por ejemplos históricos en los cuales algunos medicamentos anti-obesidad fueron asociados con significativas complicaciones cardiovasculares. Uno de estos ejemplos es el uso combinado de fenfluramina y fentermina, el cual fue asociado con un incremento en el desarrollo de enfermedad cardiaca valvular e hipertensión pulmonar. Hay actualmente cinco medicaciones aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de larga duración (>12 semanas) de la obesidad: liraglutide (Saxenda), fentermina/topiramate (Qsymia), lorcaserin (Belvit), naltrexone/bupropion (Contrave) y orlistat (Xenical). Fentermine y dietilpropión han sido aprobados para uso de corta duración (12 semanas). Hay otros medicamentos con efectos de pérdida de peso pero  que no se menciona en la etiqueta.

   Debido al incremento en el riesgo de complicaciones CV entre individuos con diabetes tipo 2 (DT2), la FDA emitió en 2008 un conjunto de recomendaciones para los estudios sobre los riesgos y beneficios CV de múltiples clases de medicamentos usados en el tratamiento de la diabetes, incluyendo agonistas del receptor del péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), metformina e inhibidores del co-transportador sodio-glucosa 2 (GSLT2). Los agonistas del receptor de GLP-1 regulan el control glucémico estimulando la secreción de insulina en respuesta a los nutrientes ingeridos, suprimen la secreción de glucagón y retardan el vaciamiento gástrico, lo cual incrementa la saciedad y promueve la pérdida de peso. Específicamente, el liraglutide disminuye la activación de la corteza parietal, lo cual reduce la ingesta de alimentos deseables. El liraglutide ha sido aprobado por la FDA para el manejo de la DT2 en una dosis de 1,8/día (Victoza) y para pérdida de peso  en una dosis de 3,0 mg/día (Saxenda). Los estudios de liraglutide 3,0 mg/día indican una tasa de riesgo de 0,42 para muerte CV, infarto de miocardio (IM) no fatal o schock no fatal. Por otra parte, en el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) para liraglutide 1,8/día en el tratamiento de diabetes en pacientes con alto riesgo CV, la disminución más significativa ocurrió en la incidencia de muerte  CV. Dos estudios recientes demuestran que el liraglutide mejora el perfil lipídico con disminución en el colesterol total (CT), lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos (TG) y ácidos grasos libres en pacientes con DT2.

   El túbulo proximal del riñón regula la reabsorción de sodio y glucosa a través de SGLT1 y SGLT2 con 10-20% y 80-90% de reabsorción, respectivamente. La inhibición selectiva de SGLT2 provoca que la glucosa y el sodio aparezcan en orina. Este efecto es sostenido para la glucosa pero no para el sodio. Los inhibidores de SGLT2 tienen un amplio rango de beneficios para la salud, incluyendo reducción de riesgo CV (reducción en presión arterial y rigidez arterial), pérdida de peso, control glucémico y mejoran  la sensibilidad a la insulina. Mientras los mecanismos específicos de la reducción del riesgo de ECV no están claros, la glucosuria, el principal mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT2, ha sido reportada en adultos no diabéticos en condiciones de ayuno y postprandiales.

   El mecanismo de acción de la metformina no es entendido completamente.  Sin embargo, las acciones conocidas incluyen su impacto sobre la disminución de la gluconeogénesis hepática, aumento de la sensibilidad hepática a la insulina, incremento de la utilización intestinal de glucosa y potencialmente promueve la secreción de GLP-1 y alteración de la microbiota intestinal. Con relación a los riesgos y beneficios CV de la metformina, el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) demuestra que los pacientes que reciben metformina, en comparación con pacientes que reciben solamente terapia a base de  dieta,  tienen menor riesgo de enfermedad macrovascular, incluyendo IM, muerte súbita, angina y enfermedad vascular periférica. Otro análisis concluye que los beneficios CV de la metformina no son estadísticamente significativos en todas las causas de mortalidad.

   La segunda clase más grande de medicamentos usados para pérdida de peso son los estimulantes, la mayoría de ellos trabajan para disminuir el apetito incrementando o manteniendo la liberación de las catecolaminas dopamina y noradrenalina.  La fentermina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, fue aprobada por la FDA en 1959 para el tratamiento de la obesidad en adultos. La fentermina asociada con fenfluramina en la combinación Fen-Fen ha sido asociada con enfermedad cardiaca valvular e hipertensión pulmonar. A pesar de estos hallazgos, la fentermina es actualmente el medicamente más comúnmente prescrito para el tratamiento de la obesidad en adultos. La fentermina ha sido asociada con reducción de LDLc e incremento en HDLc en algunos estudios. Otros estudios demuestran una disminución de la presión arterial con fentermina, incluyendo pacientes con hipertensión pre-existente y pacientes con altas dosis de fentermina (37,5 mg BID). La fentermina ha sido aprobada para tratamiento de larga duración (>12 semanas) en combinación con topiramate (Qsymia) y la fentermina sola continúa siendo aprobada para tratamiento de corta duración (12 semanas). Sin embargo, en realidad, la fentermina es prescrita a los pacientes por más de 12 semanas y un estudio reciente reporta mejoría de la pérdida de peso sin efectos adversos con el uso de larga duración. El perfil de seguridad de fentermina-topiramate es similar al de la fentermina y ha sido asociado con una disminución de la presión arterial.   El dietilpropión es otro estimulante aprobado por la FDA para uso de corta duración (<12 semanas) y trabaja como agente liberador de noradrenalina. El dietilpropión ha sido asociado con disminución de la presión arterial sistólica y la frecuencia cardiaca y un pequeño incremento en la presión arterial diastólica. No ha sido asociado con enfermedad cardiaca valvular. Este agente comúnmente no es usado debido a lo inconveniente de sus dosis  (tres o cuatro veces por día) y su costo. Los estimulantes desarrollados para tratar el déficit de atención y desórdenes de hiperactividad también son usados para pérdida de peso, particularmente para el tratamiento de la obesidad en niños. Los estudios en niños y adultos jóvenes no reportan eventos CV adversos asociados con el uso de estos agentes.

   La fenfluramina (Pondimina) es un agente simpaticomimético aprobado en 1959 como supresor del apetito y fue usado como monoterapia y en combinación con fentermina (Fen-Fen). La fenfluramina se encontró que estaba asociada con enfermedad cardiaca valvular a través de su metabolito norfenfluramina, el cual causa activación de los receptores de serotonina (5-HT2B) presentes en las células cardiacas. La fenfluramina causa supresión del apetito primariamente incrementando la liberación de serotonina en el cerebro y, en menor extensión, a través de la liberación de noradrenalina. Debido a la asociación con enfermedad cardiaca valvular e hipertensión pulmonar, la fenfluramina, la dexfenfluramina (y su d-enantiómero) y la fen-fen fueron retiradas del mercado en 1997. Un agente más nuevo, lorcaserina (Belvit), aprobado por la FDA en 2012 para uso crónico en la obesidad, suprime el apetito a través de la modulación de receptores de serotonina. La lorcaserina incrementa los niveles de serotonina a través de la activación de los receptores 5-HT2C. Los receptores 5-HT2C se encuentran casi exclusivamente en el cerebro, específicamente en plexo coroideo, hipotálamo, hipocampo, cerebelo, amígdala y tálamo. Teóricamente, la lorcaserina puede unirse a receptores 5-HT2B pero su afinidad es 100 veces mayor por los receptores 5-HT2C y no ha sido asociada con enfermedad cardiaca valvular. La lorcaserina mejora el perfil lipídico, la frecuencia cardiaca y la presión arterial. La sibutramina (Meridia) es otro supresor del apetito que trabaja incrementando los niveles de serotonina a través de la disminución de su recaptación. La sibutramina fue usada ampliamente hasta el año 2010, pero fue retirada del mercado debido a su asociación con eventos CV (IM, angina, arritmias). A diferencia de otros medicamentos supresores del apetito, la sibutramina ha sido asociada con incrementos estadísticamente significativos de frecuencia cardiaca y presión arterial sistólica. Otro medicamento anoréctico de acción central es el rimonabant (Acomplia), el cual fue usado en Europa hasta 2009. El rimonabant no estaba asociado con eventos CV adversos, pero fue retirado del mercado debido a su asociación con efectos psicológicos adversos.

   El topiramate fue desarrollado originalmente para tratar convulsiones y a menudo es usado profilácticamente para la prevención de la migraña crónica. En 2012, la FDA aprobó la combinación fentermina-topiramate (Qsymia) para pérdida de peso. El topiramate causa pérdida de peso suprimiendo el apetito a través de la modulación de receptores de ácido gamma-butírico (GABA), la inhibición de glutamato y el incremento de la liberación de dopamina. El topiramate también tiene efectos sobre el neuropéptido Y (NPY), una hormona que incrementa el consumo de alimentos. El topiramate no ha sido asociado con incremento del riesgo CV y está asociado con disminución de la presión arterial sistólica y diastólica. La zonisamida es otro medicamento anti-epiléptico que ha sido usado, aunque no aprobado por la FDA, para pérdida de peso y tiene un mecanismo similar al del topiramate. Hasta ahora no se han reportado efectos CV adversos de la zonisamida y ha sido asociada con disminución de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Desde el punto de vista CV, el topiramate y la zonisamida parecen ser seguros y no asociados con incremento de riesgo CV.

   El Orlistat es el único medicamento aprobado para pérdida de peso en personas jóvenes (<17 años) y trabaja previniendo la absorción de aproximadamente 30% de la grasa consumida a través de la inhibición de la lipasa pancreática. El Orlistat ha sido asociado con mejoría del perfil lipídico (lo cual puede ser explicado por la pérdida de peso) y la presión arterial sistólica y diastólica, aun en pacientes con alto riego CV. La prescripción de Orlistat es en dosis de 120 mg tres veces al día. Por otra parte, los suplementos de fibras han resultado eficaces para la pérdida de peso, las dietas ricas en fibra generalmente están asociadas con significativa pérdida de peso. En particular, el psilium tiene efectos beneficiosos, mejora los niveles de LDL y triglicéridos y no parece tener riesgo CV conocido. La suplementación con psilium ha sido asociada con mejoría de la presión arterial y resolución de síndrome metabólico.

   La naltrexona es un antagonista de receptor de opioide aprobado para tratamiento de la dependencia de opioides y alcohol. El bupropión es un inhibidor no selectivo de transportadores de dopamina y noradrenalina aprobado para tratar desórdenes depresivos y desorden afectivo estacional. En 2014, la combinación de naltrexona y bupropión, de liberación prolongada, fue aprobada por la FDA para pérdida de peso en adultos. La pérdida de peso con esta combinación parece ser  mayor que la pérdida de peso con cada agente usado como monoterapia. La combinación naltrexona-bupropión tiene un ligero impacto beneficioso  sobre los niveles de colesterol con incrementos en HDL de 2-5 mg/dl y disminución en triglicéridos de 8-10% después de un año de tratamiento con la dosis máxima aprobada (naltrexona 32 mg/bupropión 360 mg). En varios estudios recientes, naltrexona-bupropión no incrementó el riesgo de eventos CV adversos.

   La leptina, hormona producida por adipocitos, actúa primariamente en el hipotálamo para regular el apetito y el gasto de energía. Aunque la terapia con leptina recombinante no ha resultado efectiva en la pérdida de peso de pacientes con obesidad exógena si ha sido efectiva en pacientes con deficiencia congénita de leptina.  Descrita en humanos en 1997, la deficiencia congénita de leptina está asociada con obesidad severa de inicio temprano, hiperfagia, bajo gasto de energía, saciedad alterada y niveles bajos de leptina. En los pacientes con deficiencia congénita de leptina, el tratamiento diario con leptina recombinante subcutánea disminuye el peso corporal, el porcentaje de grasa corporal, el apetito y la ingesta de energía. El reemplazo de leptina también incrementa la sensibilidad a la insulina, disminuye la remoción hepática de insulina y mejora el control glucémico en pacientes con deficiencia de leptina. Adicionalmente, el reemplazo de leptina disminuye los triglicéridos, incrementa los niveles de HDL, revierte el hipogonadismo hipogonadotrópico, incrementa el crecimiento y regula la hormona estimulante de la tiroides. La terapia con leptina, aunque  no está aprobada en ausencia de deficiencia congénita de leptina, reduce el riesgo CV en los pacientes con deficiencia congénita de leptina.

   En conclusión, la mayoría de medicamentos anti-obesidad parecen tener  perfiles seguros, aunque  no necesariamente beneficiosos, de riesgos CV. Los agonistas del receptor de GLP-1 muestran consistentemente mejoría de los marcadores de salud CV, así como disminución de la tasa de eventos CV. Los inhibidores del co-transportador SGLT2 mejoran los marcadores de salud CV y disminuyen los eventos CV adversos. Los inhibidores de la DPP-4 parecen empeorar la tasa de hospitalización de pacientes con insuficiencia cardiaca, pero sin otros efectos adversos adicionales. Los medicamentos estimulantes, antiepilépticos y el orlistat tienen efectos favorables sobre los marcadores de salud CV (concretamente mejoran la presión arterial y el colesterol) y no tienen eventos CV adversos. La combinación naltrexona/bupropión mejora el colesterol, incrementa ligeramente la presión arterial, pero no mejora ni empeora el riego para eventos CV. Los medicamentos conocidos como causantes de severas consecuencias CV (fenfluramina, dexfenfluramina y sibutramina) involucrados en la modulación del receptor de serotonina 5-HT2B han sido removidos del mercado. Estos efectos adversos no se han visto con lorcaserina debido a que su mecanismo es a través de un receptor de serotonina diferente (5-HT2C).

Fuente: Bramante CT et al (2020). Cardiovascular risks and benefits of medications used for weight loss. Frontiers in Endocrinology 10: 883.

Estrés y desórdenes afectivos

El concepto de estrés permea nuestra cultura en múltiples niveles. En el lenguaje cotidiano, indica una estado demandante, algunas veces abrumadoramente, acompañado con emociones negativas. Para muchos científicos, la palabra estrés está asociada con la caracterización de Selye de una respuesta “pelea o huida” a una amenaza, es decir, una respuesta adaptativa aguda a un estímulo ambiental. Sin embargo, en los últimos 50 años, la ciencia en general y la neurociencia en particular han expandido estas ideas en muchas dimensiones. Actualmente, se conciben las respuestas biológicas al estrés no términos de generar un estado negativo, sino un estado típicamente positivo, un conjunto adaptativo de mecanismos que aumenta la supervivencia. Es importante apreciar que la biología del estrés no es simplemente un “sistema de emergencia” sino un proceso continuo: el cuerpo y el cerebro se adaptan a nuestras experiencias diarias, independientemente que las llamemos estresante o no. Estas experiencias incluyen nuestra adhesión o carencia de esto a nuestro ciclo circadiano, si estamos aislados o socialmente interactivos, nuestra actividad física diaria y si vivimos en un ambiente de muchedumbre, ruidoso y peligroso o tenemos acceso a un espacio verde, paz y tranquilidad. Por tanto, es necesario  reconocer que el estrés crónico, incontrolable no solo es negativo sino que también se puede volver tóxico, perjudicial para nuestra salud física y psiquiátrica.  Entonces, tenemos que diferenciar el “estrés bueno” y el “estrés malo”.

   Este enfoque de la biología del estrés ha dado lugar a los conceptos de alostasis y carga alostática. La alostasis se refiere al proceso activo de adaptación y mantenimiento de la estabilidad (homeostasis) a través de la producción de mediadores, como el cortisol, que promueven la adaptación. Sin embargo, si las perturbaciones en el ambiente no ceden, el punto de equilibrio necesita ser traslado a uno “nuevo normal” y puede ser costoso para el organismo. La carga alostática se refiere al precio que el cuerpo paga por ser forzado a adaptarse a situaciones físicas o psicosociales adversas. Estos conceptos resaltan los efectos protectores de múltiples mediadores no lineales de adaptación, así como también el daño que ocurre cuando los mismos mediadores son sobrepasados o desregulados.

   Este amplio y  envolvente concepto de la biología del estrés coloca al cerebro en el centro de la respuesta a la experiencia e integra información acerca del ambiente externo e interno y la forma de responder a nivel sistémico y conductual. El cerebro es un órgano vulnerable que puede ser dañado por el estrés tóxico, pero también es capaz de desarrollar plasticidad adaptativa y resiliencia. Esta plasticidad existe a través de la vida, con períodos críticos como la vida temprana y la adolescencia cuando es particularmente evidente. Las adaptaciones neurales al ambiente son acumulativas a través de la vida y la función del cerebro en cualquier momento de la vida es el resultado de experiencias o alteraciones epigenéticas que tienen lugar durante la gestación y a través del desarrollo postnatal. La reconceptualización de estrés también incorpora conocimiento sobre los factores moleculares claves acoplados con la caracterización de los circuitos neurales. 

   La cascada de eventos que provoca una respuesta adaptativa al estrés está bien delineada.  Agudamente, un estímulo nuevo, no esperado, en el organismo o en su ambiente, dispara respuestas neurales en el cerebro que son apropiadas para ese estímulo (por ejemplo, en el sistema auditivo si el estímulo es un ruido fuerte). La codificación sensorial es una respuesta afectiva que identifica al estímulo como relevante, algunas veces positivo y otras veces como amenazador. La ruta final común para esta respuesta afectiva conduce al eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), en el cual el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo activa la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina. Estos neuropéptidos estimulan la liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis anterior, la cual a su vez  provoca la síntesis y liberación de glucocorticoides por la corteza suprarrenal. Los glucocorticoides tienen un amplio rango de acciones en cuerpo, incluyendo el balance energético y la utilización de glucosa.

   Es conocido actualmente que el impacto de los glucocorticoides sobre el cerebro (corticosterona en roedores y cortisol en humanos) es mediado a través de dos receptores principales, el receptor glucocorticoide (GR) y el receptor mineralocorticoide (MR), los cuales residen preferencialmente en el citoplasma como parte de un complejo de proteínas. Ambos receptores son clasificados como factores de transcripción dependientes de  ligando.  La unión del glucocorticoide causa que los receptores se dirijan al núcleo para regular positivamente o negativamente la expresión de sus genes blancos. El MR tiene mayor afinidad por los glucocorticoides que el GR y en el cerebro funciona coordinadamente con el GR en el control del estrés y su impacto sobre las funciones afectivas y cognitivas. Mientras el GR ha sido implicado en la retroalimentación negativa del estrés, el MR ha sido implicado en la modulación del ritmo circadiano de los glucocorticoides y la secreción pulsátil de ACTH en la sangre.

   La respuesta saludable a un estresor agudo requiere la activación rápida y vigorosa de una respuesta que permita la síntesis y liberación de glucocorticoides, pero también requiere un medio efectivo de finalización de la respuesta al estrés para evitar amenazas al sistema con las poderosas acciones de las hormonas del estrés.  La finalización de la respuesta al estrés está basada en un mecanismo de retroalimentación negativa que es mediado en varios niveles: la hipófisis, el NPV y especialmente el hipocampo que  es rico en GR pero en el cual la variación diurna de glucocorticoides prepara al sistema para apagar la respuesta del eje HHA. El circuito neural que conecta al hipocampo con el NPV es crítico para la finalización de la respuesta al estrés e involucra una ruta bisináptica con una estación de relevo en el núcleo del lecho de la estría terminal. Las lesiones a lo largo de esta ruta provocan la sobre expresión de CRH en el NPV y respuestas al estrés de larga duración. Los factores ambientales y psicosociales que alteran al hipocampo también pueden provocar niveles excesivos de glucocorticoides, lo cual a su vez puede dañar al hipocampo.

   Los receptores GR y MR, además del hipocampo, son expresados -y actúan- en otras regiones cerebrales involucradas en la cognición y la emoción, como la amígdala y la corteza prefrontal, y los estresores agudos y crónicos causan plasticidad estructural adaptativa en las regiones cerebrales interconectadas. La plasticidad adaptativa es un término que describe como el  estrés crónico puede remodelar el cerebro de una manera neuroprotectora, causando  retracción de dendritas y pérdida de sinapsis en áreas que son altamente sensibles al estrés, como hipocampo, amígdala medial y corteza prefrontal medial, mientras al mismo tiempo causa la expansión de dendritas y nuevas sinapsis en otras áreas como amígdala basolateral y corteza orbitofrontal. Estos cambios morfológicos subyacen a alteraciones en las funciones conductuales, autónomas y neuroendocrinas apropiadas para enfrentar al estresor. Múltiples mediadores sistémicos y neurales contribuyen a la plasticidad adaptativa, incluyendo insulina, IGF-1, catepsina B y osteocalcina, los cuales ganan acceso al cerebro y actúan sobre sus respectivos receptores para inducir cambios morfológicos protectores. Adicionalmente, la leptina, que puede alcanzar el hipocampo a partir de la sangre, facilita la neurogénesis y tiene efectos antioxidantes neuroprotectores. Entre los mediadores también se incluyen moléculas de señalización producidas localmente en el cerebro como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BNDF), el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2), endocanabinoides y CRH así como procesos celulares en el núcleo, citoesqueleto y superficie celular.

   Cuando las condiciones mejoran, el cerebro sano exhibe resiliencia y se recupera, aunque no es una verdadera reversión, pues persisten algunos cambios morfológicos que sirven para amortiguar un futuro estrés. Sin embargo, si las demandas relacionadas con el estrés continúan, el cerebro puede fallar en adaptarse estructuralmente o funcionalmente aun cuando el estresor externo disminuya, provocando condiciones patológicas donde es necesaria la intervención externa. Ejemplos de tales condiciones son la ansiedad y la depresión, las cuales pueden comenzar con una respuesta apropiada al evento estresante pero se vuelve mal adaptado cuando el evento persiste y se hace crónico. Las células inmunes pueden ganar acceso a un cerebro vulnerable  al estrés social y los mismos mediadores implicados en la plasticidad adaptativa, incluyendo glucocorticoides y aminoácidos excitadores, pueden causar daño permanente. Esto demuestra el concepto que existe una función en forma de U invertida para las acciones óptimas de los glucocorticoides y otras moléculas de señalización en respuesta al estrés.

   Las acciones de las hormonas, y de las experiencias en general, resultan en la regulación epigenética de la información genética provocando diferencias individuales, aun entre gemelos idénticos. La perspectiva epigenética del curso de la vida es una ruta de una sola dirección donde las influencias aun antes de la concepción, así como durante el desarrollo prenatal, la niñez, la adolescencia y más adelante determinan trayectorias de salud o riesgo para enfermedades. La idea de una actividad  extendida continuamente de expresión de genes es ejemplificada en el patrón de respuestas del hipocampo a los estresores, donde un estresor nuevo produce algunos cambios en la expresión de genes que son exhibidos entre los individuos, pero también muchos cambios que difieren en función de las diferentes  historias de estrés. Mientras es imposible borrar  las consecuencias biológicas de la experiencia, una trayectoria individual puede ser modificada por experiencias adicionales que aumentan su capacidad para  enfrentar de una manera saludable los desórdenes relacionados con el estrés o, por el contrario, sucumbir ante los desórdenes relacionados con el estrés. Estas intervenciones pueden ocurrir a largo de la vida, pero son particularmente poderosas durante las “ventanas de oportunidades” como el desarrollo fetal, la infancia temprana y la adolescencia.

   Los glucocorticoides, además de la modulación transcripcional, exhiben mecanismos celulares y moleculares adicionales (no transcripcionales) a través de los cuales, conjuntamente con otros mediadores, afectan procesos del núcleo a la superficie celular, incluyendo mitocondrias, causando la remodelación estructural de las neuronas. Estos efectos varían desde acciones rápidas relacionadas con mecanismos de retroalimentación negativa hasta acciones moduladoras circadianas. Por otra parte, el balance GR-MR es crítico en muchas funciones celulares y conductuales. Las intervenciones para incrementar la expresión de GR o MR solamente en ciertas regiones y ciertos tipos de células en el cerebro de ratones han demostrado que la sobre expresión de GR hace que los animales desarrollen un fenotipo con conductas similares a depresión y ansiedad.  Por el contrario, la sobre expresión de MR resulta en fenotipo distinto con menos conducta similar a ansiedad. Los trabajos genéticos sobre la regulación del GR a nivel genómico, epigenético y expresión de genes han establecido que este receptor  es crítico en la regulación de las emociones y la emocionalidad, no solo basalmente sino también en términos de la reactividad dinámica al ambiente, con el ambiente social y el desarrollo temprano jugando un rol particularmente poderoso.

   Dada la poderosa y dinámica naturaleza de la biología del estrés, no es sorprendente que la desregulación del sistema estrés y el incremento de la carga alostática estén implicados en muchos desórdenes psiquiátricos. El trastorno depresivo mayor, el desorden bipolar, la ansiedad, los desórdenes de pánico y los desórdenes de estrés post-traumático pueden ser vistos como desórdenes del estrés, donde los circuitos neurales claves que regulan la reactividad del estrés no funcionan óptimamente. Esta desregulación puede incluir  aumento de la reactividad al estímulo amenazador, disminución de la capacidad para finalizar la respuesta al estrés y/o acople subóptimo entre el estado afectivo interno y el ambiente externo. Esta disfunción puede resultar en desórdenes  que van  de tristeza en un extremo a enfermedad bipolar en el otro extremo. La naturaleza de la vulnerabilidad a estos desórdenes está relacionada con  cómo el individuo responde al ambiente. Un estudio reciente sobre la genética de la depresión concluye que “todos los humanos llevan un menor o mayor número de factores de riesgo genético para la depresión” y los hallazgos son consistentes con la desregulación del eje HHA en la depresión.

   Mientras el cerebro juega un rol clave en la orquestación y afinación de la respuesta al estrés, es importante señalar que el cerebro también es blanco de cambios a través del cuerpo, los cuales algunas veces son un tipo de estrés tóxico. Esto incluye al síndrome metabólico y la resistencia a la insulina, los cuales a menudo acompañan a la depresión. Los mecanismos fisiológicos que subyacen a esta interacción cerebro-cuerpo están recibiendo mucha atención y la compleja interacción entre estresores en la vida temprana y factores metabólicos es analizada como una de las muchas trayectorias que conducen a la enfermedad depresiva. Otros factores que influyen en la respuesta del cerebro al estrés incluyen el incremento en los niveles circulantes de glucocorticoides, la disrupción de los ritmos circadianos, la disrupción del sueño, el estilo de  vida sedentario y otros. Los estudios postmorten en humanos no solo confirman los efectos tóxicos de la depresión mayor sobre el cerebro sino que también revelan la amplitud y complejidad de estas perturbaciones neurales a nivel celular  y molecular. Esto es consistente con la presencia de una significativa desregulación en el circuito del estrés, especialmente en el hipocampo, pero también revela cambios dinámicos en otras funciones importantes para la motivación y las funciones afectivas. Por ejemplo, la expresión de genes circadianos está altamente alterada en la depresión mayor. La desregulación cerebral revelada por  muchos estudios puede ser la causa o la consecuencia del proceso de enfermedad.

   La familia FGF es desregulada en la depresión mayor. Los estudios translacionales revelan la relación de esta familia no solo con la ansiedad y la depresión, sino también con el estrés, la respuesta emocional y la vulnerabilidad o resiliencia en respuesta a estresores. En particular, un miembro específico de la familia FGF, el FGF2, funciona como un  “antidepresivo endógeno”. Los niveles de FGF2 en hipocampo y corteza frontal son bajos en humanos con depresión,  también disminuyen en roedores expuestos a estrés social repetido y modulan al eje HHA a través de los GR. La administración exógena de FGF2 funciona como antidepresivo en animales con conducta depresiva y la administración neonatal funciona como un factor de resiliencia protegiendo al animal contra el estrés social y disminuyendo la conducta de ansiedad en animales altamente vulnerables al estrés. Por el contrario, el FGF9, el cual está elevado en el cerebro deprimido, funciona como un factor de vulnerabilidad que es aumentado por el estrés crónico en modelos animales. La inhibición selectiva de FGF9 en el hipocampo disminuye la conducta de ansiedad. El tratamiento con FGF2 en la vida temprana resulta en cambios epigenéticos en GR en el hipocampo, incrementando su asociación con una histona represiva, H3K9Me3, lo cual ilustra el rol de los glucocorticoides y los factores  de crecimiento como moléculas que funcionan afinando la respuesta al estrés a través de la vida del individuo.

   La combinación de estudios de neuroimagen y análisis postmorten en humanos revela que los desórdenes afectivos relacionados con el estrés tienen un gran impacto sobre el cerebro, afectan la conectividad en múltiples regiones cerebrales e impactan múltiples circuitos, tipos de células y moléculas. Esto parece ser secundario a un proceso donde los mecanismos de neuroplasticidad adaptativa resultan inadecuados para compensar el desarrollo del estrés. Esta insuficiencia tiene consecuencias neurales y conductuales, lo cual a su vez demanda un mayor esfuerzo en la adaptación y compensación, hasta que estos mecanismos fallan y se manifiesta  como un desorden devastador.

   El cuadro que emerge de los estudios neurobiológicos de depresión, conjuntamente con los análisis epidemiológicos, pone en relieve la interrelación entre biología del estrés y salud general, la cual es fuertemente influenciada por el contexto social. Esto involucra el curso total de la vida, donde la pobreza así como otras formas de adversidad en la vida temprana, incrementan desproporcionadamente el riesgo para diabetes, depresión, enfermedad cardiovascular, adicción a drogas y, más tarde, demencia. Más aún, el hipocampo y las regiones cerebrales interconectadas como amígdala y corteza prefrontal muestran los efectos sobre la estructura y función que acompañan a estas condiciones. La interacción entre contexto social y biología del estrés nos lleva al concepto de carga alostática, el impacto de la experiencia y el concepto de “exposoma”, lo cual refleja como la totalidad del ambiente social y físico influyen sobre el cerebro y su capacidad para funcionar cognitivamente y afectivamente. La suma total de experiencias puede ser restrictiva y socavar el funcionamiento óptimo, pero al mismo tiempo, la capacidad para adaptarse y remodelar el cerebro puede proporcionar oportunidades para un cambio positivo. Numerosos estudios han revelado el impacto positivo de actividades como el ejercicio regular y el aprendizaje intenso en mejorar el volumen y la actividad del hipocampo y en mediar una mayor resiliencia al estrés.

   En conclusión, la neurobiología del estrés representa la biología básica de los desórdenes afectivos. La desregulación de este proceso provoca un rango de desórdenes afectivos relacionados con el estrés, pero la biología del estrés también ofrece muchas oportunidades para un cambio positivo no solo a través de la intervención médica sino también a través  de estrategias psicosociales con énfasis en la salud general y la salud física como medios para activar la resiliencia. Aunque queda mucho por descubrir, los neurocircuitos fundamentales que subyacen estos procesos han sido delineados, los factores moleculares claves han sido identificados y el impacto de este sistema sobre la neuroplasticidad está bien establecido.

Fuente: McEwen BS, Akil H (2020). Revisiting the stress concept: implications for affective disorders. The Journal of Neuroscience 40:12-21.

El rol de la basigina en la reproducción

La basigina fue descubierta originalmente en 1982 en el laboratorio del Dr C Biswas, donde los investigadores cultivaron fibroblastos de conejo con células tumorales de origen epitelial de ratón y encontraron que estas células incrementaron su producción de colagenasa en comparación con los cultivos de fibroblastos solos. Los investigadores también encontraron que las líneas de células tumorales secretan una proteína que estimulan  la producción de colagenasa por fibroblastos humanos. Esta proteína fue purificada a partir de células de carcinoma de pulmón humano y originalmente fue llamada TCSF (tumor cell collagenase stimulatory factor). Más tarde, el  TCSF fue llamado inductor de metaloproteinasa de matriz extracelular (EMMPRIN) para indicar su rol en la inducción de metaloproteinasa de matriz extracelular en interacciones celulares normales y patológicas. Varios laboratorios identificaron de manera independiente esta proteína en diferentes especies. Así, EMMPRIN es conocida como CD147 y M6 en humanos, basigina y G42 en ratones,  HT7 y neurotelina en pollos y OX-47, MC31 y CE9 en ratas.

   La basigina es una proteína transmembrana tipo 1, glucosilada, que pertenece a la familia inmunoglobulina (Ig). El peso molecular de la basigina varía entre 43 y 66 kDa dependiendo del estatus de glucosilación y el peso molecular no glucosilado es de 27 kDa. Diferentes patrones de glucosilación de basigina se encuentran en diversos tipos de células y contribuyen a sus múltiples funciones fisiológicas.  La forma completa de la basigina humana es de 269 aminoácidos y su estructura consiste de un dominio glucosilado extracelular, un dominio transmembrana y un dominio citoplasmático corto. La isoforma más abundante es la basigina-2, donde el dominio extracelular es de 176 aminoácidos, con 77 aminoácidos formando el dominio extracelular similar a Ig 1 (EC1) y 99 residuos formando el dominio extracelular similar a Ig 2 (EC2). Estas dos asas similares a Ig  se mantienen unidas por puentes disulfuros. La región extracelular contiene tres sitios de glucosilación unidos a N-terminal en los residuos Asn y es importante para la estimulación metaloproteinasa (MMP). El dominio transmembrana es altamente conservado entre especies como humano, ratón, rata y pollo mostrando secuencia de aminoácidos casi idéntica en esta región. Este dominio contiene un residuo de ácido glutámico y una leucina en el medio, lo cual es importante para asociación con otras moléculas transmembrana. El dominio citoplasmático corto es de aproximadamente 40 aminoácidos, tiene un sitio de unión para factor inducible por hipoxia (HIF)  y está involucrado en el inicio de varias rutas de señalización.

   Hay cuatro isoformas diferentes en humanos, concretamente basigina-1, -2, -3 y -4, las cuales resultan por “splicing” alternativo. La única diferencia entre ellas es el dominio extracelular. La isoforma basigina-1 tiene tres dominios similares a Ig en su porción extracelular y expresada específicamente en el epitelio retiniano. La basigina-2 es la única isoforma que es secretada y es expresada en células tumorales, tejidos reproductivos  y fibroblastos. Basigina-3 y basigina-4 son isoformas cortas con solamente un dominio similar a Ig en la región extracelular. Estas dos isoformas son menos abundantes y originalmente fueron identificadas en células del estroma endometrial y células de carcinoma cervical. La basigina-3 sirve como inhibidor endógeno de la basigina-2 vía hetero-oligomerización. La basigina-4 es sobre expresada en cáncer cervical y promueve la proliferación de células de cáncer cervical.

   La basigina es inusual en comparación con otras glucoproteínas de membrana plasmática en  términos de su nivel relativo de glucosilación, contiene 15-15 kDa de glucanos, lo cual es mayor que lo observado típicamente en una glucoproteína de membrana plasmática con tres sitios de N-glucosilación. Las formas altamente glucosiladas de basigina han sido frecuentemente reportadas y son funcionalmente relevantes. El primer dominio Ig de basigina y la N-glucosilación de sus dominios extracelulares son críticos para la actividad estimulante de MMP de la basigina. Un mecanismo de regulación del estatus de glucosilación de la basigina es a través de caveolina-1, la cual es un componente central de las caveolas de la membrana plasmática. Los experimentos de mutagénesis demuestran que basigina EC2, pero no la glucosilación, es requerida para la interacción con la caveolina-1. La caveolina-1 inhibe la conversión de la forma de baja glucosilación  de la basigina en la forma  altamente glucosilada y también bloquea la actividad inductora de MMP de la basigina.

   Además de la forma unida a la membrana plasmática, la basigina también existe en una forma soluble. Esto ha sido apoyado por el hallazgo que las células tumorales que expresan basigina regulan al alza la producción de MMP por las células del estroma localizadas en -o alrededor de- el tumor. Dos mecanismos para generar una forma soluble de basigina han sido reportados. Uno es el producto del clivaje de la basigina que carece de C-terminal y el otro es la liberación de la basigina completa a través de microvesículas en células tumorales y células uterinas. Estas formas solubles de la basigina retienen la capacidad para inducir la producción de MMP y estimulan la angiogénesis, lo cual sugiere que la basigina puede ejercer su efecto sobre las células de una manera paracrina o en sitios distantes.

   La basigina tiene muchas funciones fisiológicas, pero es mejor conocida por. (1) su rol en la remodelación tisular a través de la regulación de MMP, (2) la estimulación de la angiogénesis, (3) su rol en el metabolismo energético glucolítico a través del traslado de transportadores monocarboxilo (MCT) a la membrana celular, (4) sus efectos estimuladores sobre la activación de linfocitos y macrófagos.

   Desde su descubrimiento, está  demostrado que la basigina es un inductor de MMP en una variedad de tipos de células, su dominio EC1 interactúa con MMP para mediar la expresión y actividad de MMP-1, -2. -3 y -9  y MT1-MMP y MT2-MMP. La inducción de MMP-1 y MMP-2 por la basigina depende de la glucosilación de la proteína pues la basigina desglucosilada falla en estimular su producción. Los estudios también demuestran que la basigina es importante en la promoción de la progresión del tumor a través de la estimulación de la angiogénesis. La sobre expresión de basigina promueve la angiogénesis y crecimiento del tumor induciendo la expresión de VEGF y MMP en humano y ratón. Los estudios también demuestran que en células endoteliales, la basigina regula al alza a factor inducible por hipoxia-2α, VEGF-2 y las formas solubles de VEGF para regular directamente el proceso de angiogénesis.

   Otra clase de moléculas de unión de basigina son los transportadores MCT. Los MCT constituyen una familia de transportadores involucrados en el paso a través de la membrana plasmática de lactato, piruvato y cetonas y juegan un rol importante en la homeostasis metabólica en diversos tipos de células y tejidos. Hay cuatro isoformas (MCT1-MCT4), cada una con distintas afinidades por la basigina. Los estudios han confirmado que la basigina es una proteína chaperona para MCT1 y MCT4 y es responsable del traslado de estos MCT a la membrana celular donde se mantienen unidos uno con otro. El MCT1 y la basigina se co-localizan y forman un heterodímero. El MCT1 se une preferencialmente  a la basigina; sin embargo, cuando la basigina está ausente el MCT1 también puede unirse a embigina, un miembro de la familia Ig. La asociación de basigina y MCT a través del dominio transmembrana es importante en células con una alta tasa glucolítica bajo condiciones  hipóxicas, lo cual provoca excesiva producción de ácido láctico como los tumores altamente invasivos. El incremento en el flujo glucolítico es crítico para células  rápidamente proliferantes en procesos fisiológicos normales como la implantación del embrión y el desarrollo de la placenta. Además de los MCT, la basigina también interactúa con CD98 a través de su cadena pesada. El CD98 está asociado directamente con LAT1. El LAT1 es un transportador de aminoácidos que forma con la basigina el complejo basigina-CD98-LAT1involucrado en la regulación de adhesión, transporte de aminoácidos y metabolismo energético. Más aún, la estructura de la basigina permite la interacción con otras proteínas para transducción de señal y regulación de funciones fisiológicas. Estas proteínas incluyen las integrinas α3-β1 y α6-β1, caveolina-1 y ciclofilina A (CyP-A).

   La basigina actúa a través de diferentes rutas de señalización que tienden a ser célula-específicas. Varios estudios han demostrado que la basigina a través de la ruta de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK) para activar la quinasa regulada por señal extracelullar (ERK1/2). La ruta de señalización ERK1/2 está involucrada en la proliferación e invasión mediadas por basigina de cánceres gástricos. La expresión de basigina se correlaciona fuertemente con MMP-1, -2 y -9 así como también con p38. La basigina también sirve como un receptor de superficie celular para la CyP-A y es un componente esencial en la cascada de señalización iniciada por la CyP-A que culmina en la activación de la ERK1/2. La CyP-A es una proteína de la familia inmunofilina, expresada intracelularmente,  que juega un rol en el plegamiento de proteínas. Sin embargo, estudios recientes señalan que la CyP-A también es  secretada por las células y funciona en la quimiotaxis y la señalización celular a través de su receptor basigina. La unión de la CyP-A a la basigina resulta en una respuesta pro-inflamatoria. Las proteínas CyP-A y CyP-B estimulan la fosforilación de ERK1/2. Por otra parte,  la basigina también puede actuar a través de la ruta de señalización fosfoinositido 3-quinasa (PI3K)-Akt. Adicionalmente, la basigina puede formar complejos con las integrinas α3β1 y α6β1 promoviendo la interacción célula-célula. En las células cancerosas, la interacción basigina-integrina activa la ruta de señalización quinasa de adhesión focal (FAK)-PI3K que coopera con la activación de quinasas de la familia Src y estimula la producción de MMP, lo cual promueve la invasión del cáncer. Las integrinas β1 también forman complejos con basigina y CD98 y juegan un rol en la producción de MMP. Varios estudios han demostrado que la basigina está involucrada en la ruta de señalización Wnt-β-catenina y en la regulación de la ruta cadena ligera del factor nuclear kappa (NFκB), aumentador de células B activadas.

   En los testículos, la basigina es expresada en células de Sertoli, células de Leydig y células germinales de todos los estadios y es reconocida como crítica para la espermatogénesis. Los ratones machos Bsg-knockout  muestran severos defectos en la espermatogénesis. Estos animales experimentan paro espermatogénico en la transición de espermatocito a espermátide, provocando una carencia completa de espermatozoides maduros y por consiguiente infertilidad. La espermatogénesis se detiene en el estadio de espermátide redonda y las interacciones entre gametos y  células de Sertoli son alteradas. Entre las potenciales causas de la insuficiencia de la espermatogénesis en los ratones Bsg-KO está un marcado  incremento en el número de células apoptóticas en el testículo. La posición de estas células apoptóticas en el epitelio seminífero así como su morfología indican que  fueron espermatocitos. Por otra parte,  la expresión de N-caderina está marcadamente reducida en los túbulos seminíferos y, por tanto, la integridad de la barrera hemato-testicular está afectada. Adicionalmente, la co-localización de basigina con MCT 1 y MCT2 en espermatozoides apoya un rol de la basigina como proteína chaperona para la inserción adecuada de los MCT en la membrana plasmática. Entonces, la basigina es necesaria para la espermatogénesis y la fertilidad y parece jugar varios roles funcionales importantes en el testículos.

   La expresión de basigina en el ovario ha sido confirmada en varios estudios aunque con algunos hallazgos conflictivos. Mientras algunos estudios en ratones determinaron que la expresión de basigina está presente en las células granulosas del cúmulus y en un bajo nivel en  el cuerpo lúteo y el estroma del ovario, otros estudios reportan que la basigina es expresada solamente en las células endoteliales del cuerpo lúteo durante la gestación temprana y después desaparece. Sin embargo, estudios recientes  demuestran que la expresión de basigina está presente en las células granulosas de folículos en todos los estadios de desarrollo y en cuerpo lúteo. La expresión de basigina no parece ser dependiente de estrógenos en  ovario de ratones hembras pues no es  alterada en ratones receptor de estrógeno (ER)-KO. Mientras la expresión de basigina ha sido confirmada en los ovarios de varias especies, una función específica de la basigina en el ovario aún no ha sido identificada.

   La basigina es expresada en el útero y parece jugar un rol importante durante la implantación embrionaria. Los ratones hembras adultas Bsg-KO son infértiles y la causa de la infertilidad parece ser un endometrio uterino que no es permisivo para la implantación del embrión. La expresión de basigina en el epitelio uterino es dependiente de estrógenos y ERα mientras en las células del estroma uterino es regulada al alza por la progesterona. La basigina también está presente en el endometrio humano donde su expresión es dependiente del ciclo menstrual. La expresión de basigina en células epiteliales es  más fuerte durante la fase proliferativa cuando los receptores de estrógenos  presentan su máxima expresión en estas células. Por el contrario, en la fases secretora y menstrual, la expresión de basigina disminuye en paralelo con una pérdida en la expresión de  receptores de estrógenos. Por otra parte, los fibroblastos del estroma uterino muestran un incremento en la expresión de basigina durante la fase secretora cuando los niveles de progesterona y  receptor de progesterona son altos. Varios estudios in vitro han investigado el rol funcional de la basigina en las células endometriales. El tratamiento de cultivos de células del estroma uterino humanas con basigina recombinante estimula la producción de MMP, incluyendo MMP-1, -2 y -3, a través de la unión de la proteína recombinante con la basigina en la membrana plasmática. Esta unión homofílica permite la activación de la ruta de señalización ERK1/2. En las células epiteliales uterinas, la basigina se encuentra en microvesículas y la regulación de la producción de MMP en el endometrio es a través  de una comunicación paracrina entre las células epiteliales y las células del estroma.

   La expresión de basigina en el embrión es crítica para la implantación y puede jugar  un rol en el metabolismo del embrión a través de su efecto sobre los MCT o en la adherencia del embrión al epitelio uterino. La presencia de la expresión de basigina  en las células del trofoblasto placentario ha sido confirmada en placentas humanas a término y es baja en placenta de pacientes con preeclampsia. Los estudios funcionales determinaron que la pérdida de la expresión de basigina reduce la interacción entre trofoblasto y células endometriales, la invasión de células del trofoblasto y la sincitialización; así como también la producción de MMP-2 y -9 y activador del plasminógeno por las células del trofoblasto. Los niveles de basigina son mayores en la sangre de mujeres diagnosticada con preeclampsia que en las mujeres con embarazo normal sano. La basigina también es expresada en las membranas extra-embrionarias particularmente en el epitelio amniótico.

   En conclusión, la basigina es una proteína glucosilada de la membrana plasmática que sirve como centro de interacciones con otras proteínas que son importantes para la adhesión, el metabolismo celular y la angiogénesis. La basigina es un potente inductor de MMP y factores angiogénicos como el VEFG. La basigina es también una proteína chaperona para transportadores de metabolitos en la membrana plasmática como los MCT y es un importante regulador del metabolismo celular. Los estudios en animales y humanos han demostrado que la basigina es expresada en testículo, ovario, útero y placenta y es necesaria para la  fertilidad normal en hombres y mujeres.

Fuente: Li K, Nowak RA (2020). The role of basigin in reproduction. Reproduction 159: R97-R109.

Procalcitonina y sepsis

La sepsis, la causa de muerte líder globalmente, tiene una incidencia estimada de 18 millones de casos por año en el mundo y una tasa de mortalidad de 30% aproximadamente. La creciente incidencia de sepsis y el aumento en el costo del tratamiento hacen del diagnóstico seguro y el tratamiento agresivo, una prioridad para los sistemas de salud. Las más importantes intervenciones para mejorar la supervivencia en los pacientes con sepsis son la administración apropiada y oportuna de antibióticos y la atención en las horas iniciales después del desarrollo de la sepsis. El diagnóstico temprano es fundamental para el pronto  inicio  del tratamiento. Clásicamente, la sepsis ha sido definida como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) causado por infección microbiana documentada o sospechada; sin embargo, la identificación del organismo causante de la infección no siempre es preciso. Por tanto, la diferenciación de sepsis de SIRS no infeccioso puede ser muy difícil. El tiempo de administración de antibióticos después de la identificación de la sepsis es reconocido como un indicador clave de rendimiento en el manejo de la sepsis. Sin embargo, el uso inapropiado e innecesario de antibióticos puede ser perjudicial y es una de las principales causas que subyacen al incremento de la tasa de resistencia a los antibióticos.

   Los métodos de cultivo con microbios aislados siguen siendo el procedimiento estándar para el diagnóstico de infección a pesar de su baja sensibilidad. Los cultivos de sangre son negativos en más de 2/3 de los casos y los cultivos en general son negativos en más de 1/3 de los casos de sepsis. Adicionalmente, los cultivos microbianos tienen un retardo inherente para la disponibilidad de resultados que potencialmente dificulta la implementación de intervenciones oportunas y efectivas. En comparación con las técnicas de aislamiento microbiano, el uso de los biomarcadores tiende a incrementar en las etapas tempranas de la sepsis, pues pueden ser examinados instantáneamente con un rápido resultado y mostrar niveles aumentados de expresión en la sepsis que permiten diferenciarla del SIRT no infeccioso. Estas características potencialmente podrían permitir un diagnóstico seguro y oportuno para un tratamiento adecuado de la sepsis. En las últimas décadas, las investigaciones se han orientado en la búsqueda  del “biomarcador ideal” en sepsis. Este biomarcador debe poseer una alta precisión diagnóstica (alta sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo). En febrero de 2017, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de procalcitonina para guiar el tratamiento en infecciones del tracto respiratorio inferior y sepsis. La procalcitonina, cuando es usada en combinación con información clínica adicional, ha demostrado ser una prometedora herramienta en el diagnóstico y manejo de pacientes con sepsis.

   El precursor intracelular de calcitonina, conocido como procalcitonina (PCT), fue descubierto en 1975 durante el estudio de la biosíntesis de calcitonina en las glándulas del último braquial de pollo. En 1981, una molécula similar fue descubierta en carcinoma medular de tiroides de humanos, lo cual permitió la descripción de la estructura exacta de la PCT, un péptido codificado por el gen CALC-1 del cromosoma 11. El nivel de  PCT en individuos sanos es mucho más bajo que la detección umbral e inicialmente se encontró que aumenta en pacientes con carcinoma medular de tiroides o carcinoma pulmonar de células pequeñas. Los niveles elevados de PCT en pacientes con infecciones bacterianas fueron reportados por primera vez en 1983. Desde entonces, la PCT ha sido un importante biomarcador  en el contexto de la sepsis cuyo uso ha ido en aumento.

   En individuos sanos, la PCT es producida en las células C de la glándula tiroides a partir de la pre-procalcitonina por una endopeptidasa en el retículo endoplásmico. Posteriormente, la PCT es degradada para formar N-terminal procalcitonina, C-terminal (catacalcina) y calcitonina activa. Como toda la PCT formada en las células C es degradada en los productos antes mencionados y  nada de PCT entra en la circulación, el nivel plasmático de PCT en sujetos sanos está por debajo del nivel detectable. Más aún, ninguna enzima plasmática es capaz de degradar la PCT una vez que entra en la circulación; por lo que se mantiene sin cambios con una vida media de 25-30 horas. Durante la inflamación y la sepsis, la producción de PCT sigue una ruta completamente diferente cuyos detalles no son completamente entendidos. Varios estudios han demostrado la producción de PCT en respuesta a liposacáridos (LPS) bacterianos u otras endotoxinas y marcadores inflamatorios como IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-2, etc. La presencia de PCT en el plasma de pacientes tiroidectomizados durante una infección bacteriana apoya la noción que un órgano distinto a la tiroides es la fuente de PCT en la sepsis bacteriana. Algunos estudios sugieren la expresión del gen CALC-1 en múltiples tejidos en respuesta a la sepsis, mientras otros sugieren que órganos específicos como hipófisis, células neuroendocrinas en los pulmones, intestino, área esplácnica, hígado o hipotálamo son la fuente de PCT en la sepsis.

   El uso de la  PCT en el manejo de la sepsis tiende a aumentar. Los pacientes con niveles plasmáticos altos de PCT o aquellos cuyos niveles plasmáticos se mantienen altos por largo tiempo a pesar del tratamiento tienden a tener un mal pronóstico en comparación con los pacientes con niveles bajos de PCT o pacientes cuyo nivel de PCT disminuye  después del inicio del tratamiento con antibióticos. Mientras el uso de la PCT como herramienta diagnóstica para la sepsis o para decidir el inicio del tratamiento con antibióticos ha sido controversial, la evidencia que apoya el uso de PCT en la discontinuación de antibióticos es fuerte. La PCT es un biomarcador para el diagnóstico temprano de sepsis en pacientes críticamente enfermos. Varios estudios apoyan el uso de PCT para el diagnóstico de sepsis mientras otros recomiendan su uso para descartar sepsis. La PCT tiene un buen valor predictivo negativo para la infección bacteriana, especialmente bacteremia,  aunque la evidencia actual no sugiere un umbral confiable para descartar la bacteremia. La PCT es detectable en el suero pocas horas después de su inducción, alcanza un pico a las 24 horas, y si el tratamiento es adecuado, los niveles comienzan a disminuir aproximadamente 50% por día. Si el tratamiento no es adecuado, la PCT se mantiene elevada o aumenta posteriormente. El incremento inicial en los niveles de PCT es más prominente en las infecciones bacterianas que en las infecciones virales o en SIRS no infeccioso.

   Un meta-análisis de 25 estudios con 2966 pacientes concluye que la PCT puede ser usada como una prueba diagnóstica rápida y temprana de sepsis en adultos críticamente enfermos no inmunocomprometidos. Sin embargo, el rol de la PCT en la detección de sepsis en pacientes inmunocomprometidos es controversial y los estudios muestran resultados conflictivos. Por otra parte, la PCT ha demostrado una precisión  aceptable para el diagnóstico de infecciones bacterianas en pacientes sépticos con cirrosis hepática en comparación con pacientes con función hepática normal. Si bien la PCT no es un marcador perfecto para el diagnóstico de sepsis, es una de las pruebas disponibles más prometedoras. Sin embargo, a pesar de la creciente evidencia que apoya la utilidad de la PCT, su uso como herramienta diagnóstica en la sepsis sigue siendo cuestionable debido a su sensibilidad relativamente baja.

   Varios estudios han demostrado que la administración de antibióticos basada en un algoritmo PCT disminuye la tasa de exposición a antibióticos y los efectos adversos asociados con antibióticos sin diferencias significativas en los resultados clínicos. Sin embargo, estos estudios no diferencian la ventaja de incorporar la PCT en la decisión para iniciar antibióticos versus discontinuación de antibióticos. Un meta-análisis que evalúa el rol de la PCT en la iniciación de antibióticos demuestra un beneficio en la disminución de exposición a antibióticos comparado con el cuidado estándar sin ningún beneficio en la morbilidad y mortalidad asociado. Otros estudios sugieren que la PCT es más útil para guiar la decisión con respecto a la discontinuación de antibióticos que para decidir sobre su iniciación. Las guías de la  Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la American Thoracic Society (ATS) para el tratamiento de la neumonía adquirida en comunidad, la neumonía asociada con ventilador y la neumonía adquirida en hospital se manifiestan en contra del uso de PCT en la decisión para iniciar antibióticos. De acuerdo con la información disponible actualmente, el uso de PCT en la decisión para iniciar antibióticos no es recomendable.

   En algunos estudios el uso de PCT para guiar la discontinuación de antibióticos no muestra un beneficio en la mortalidad con niveles bajos (1 ng/dl). Este nivel potencialmente puede provocar la administración innecesaria de antibióticos. Sin embargo,  otros estudios demuestran una reducción significativa en la mortalidad con el uso de PCT en pacientes crónicamente enfermos. Por ejemplo, un estudio con  6708 participantes demuestra que una estrategia basada en el uso de PCT en el tratamiento de infecciones respiratorias resulta en un menor riesgo de mortalidad, menor consumo de antibióticos y menor riesgo de efectos colaterales relacionados con antibióticos. Sin embargo, otros estudios han fracasado en demostrar una reducción en riesgo de diarrea relacionada con Clostridium difficile y la emergencia de resistencia a los antibióticos. Sobre la base de los datos disponibles varios autores sugieren que la PCT puede ser incorporada en el manejo de la sepsis y usada en la decisión de discontinuar los antibióticos en pacientes apropiados.

   Los datos para una comparación directa entre la PCT y otros marcadores de sepsis son limitados. Mientras la PCT tiene mayor seguridad diagnóstica que la presepsina, ésta puede indicar los cambios en el curso clínico (mejoría o empeoramiento de la sepsis) mucho más rápidamente. La sensibilidad de la presepssina es 0,88, mientras la de la PCT es 0,75. Por otra parte, la especificidad de la presepsina es de 0,58 mientras la de la PCT es 0,75. La proteína C reactiva (PCR) es un reactante de fase aguda y un marcador sensible para la inflamación y el daño tisular. La lenta variación de los niveles de PCR constituye una limitación en comparación con la PCT. Por tanto, un valor normal de PCR podría introducir un retardo inaceptable en el inicio del tratamiento apropiado con antibióticos. En comparación con la PCR, la PCT tiene un mejor valor predictivo para la admisión de pacientes en unidades de cuidados especiales y la duración del uso intravenoso de antibióticos. Adicionalmente, la PCT tiene mayor sensibilidad y especificidad, particularmente en enfermedades autoinmunes y malignas con relación al uso de corticoesteroides y agentes inmunosupresores.

   A pesar de ser el biomarcador más aceptado en sepsis, la PCT está lejos de ser un biomarcador ideal. La PCT tiene muchas limitaciones que deben ser tomadas en cuenta cuando se incorpora la PCT en el manejo de un paciente potencialmente séptico. Niveles falsamente bajos de PCT han sido reportados en  infecciones localizadas como celulitis, apendicitis, absceso y empiema. La interpretación de los niveles de PCT puede presentar dificultades en pacientes con trauma severo, quemaduras extensas, insuficiencia multi-órganos,  tumores de los islotes pancreáticos y carcinoma medular de tiroides. Es también importante saber que el daño celular de cualquier clase sin infección, puede resultar en elevación de PCT. Los niveles elevados de bilirrubina y triglicéridos (>1000 mg/dl) también interfieren con la medición de PCT. Por otra parte, los niveles plasmáticos de PCT aumentan en pacientes con función renal dañada. Considerando la alta incidencia de insuficiencia renal  en pacientes admitidos en hospitales y unidades de cuidado crítico, la utilidad de la PCT puede ser limitada.

   En conclusión, la PCT es un prometedor biomarcador para la detección temprana de sepsis bacteriana con un buen valor predictivo negativo para bacteremia. La evidencia acumulada apoya el uso de la PCT para la discontinuación de antibióticos, mientras los datos para el inicio del tratamiento con antibióticos no son consistentes. La mayor parte de los estudios demuestra que el uso de PCT resulta en una menor exposición a antibióticos y un menor riesgo de efectos colaterales relacionados con antibióticos sin comprometer los resultados clínicos. No obstante, la PCT debe ser usada siempre en conjunción con los hallazgos clínicos.

Fuente: Paudel R et al (2020).  Procalcitonin: a promising tool or just another overhyped test? International Journal of Medical Sciences 17: 332-337.