Succinato y homeostasis de energía

La microbiota intestinal reside principalmente en el intestino distal. Las investigaciones  que demuestran que la composición genética de la microbiota intestinal es alterada en la obesidad y las enfermedades metabólicas sugieren que los cambios en la microbiota podrían tener un rol en la regulación del metabolismo del huésped. Por otra parte, varios macronutrientes como las proteínas de la dieta también son capaces  de influir en el metabolismo del huésped, especialmente en el metabolismo de la glucosa. En este contexto, el posible rol de la fibra de la dieta, a través de su fermentación por el intestino, es actualmente un tema de mucho interés. La alimentación con fibra induce un cambio en la composición de la microbiota intestinal con un incremento en Bacteroidetes y una disminución en Firmicutes.

   La fibra de la dieta  corresponde  a los oligosacáridos  que no pueden ser metabolizados  por las enzimas intestinales del huésped, pero son metabolizados  por la microbiota en el ciego  y el colon. Los principales productos  de la fermentación  microbiana  son los  ácidos grasos de cadena corta (AGCC): acetato, propionato y butirato.  Estos metabolitos pueden ser usados eficientemente por la mucosa intestinal y/o el metabolismo del huésped. La concentración de AGCC varía a lo largo  del intestino, con la mayor concentración en el colon proximal. En la fibra de la dieta, los fructanos (o fructo-oligosacáridos, FOS) han sido estudiados extensamente. Algunas bacterias, como Bifidobacterium spp, expresan la enzima β-fructofuranosidasa y son capaces de degradar los oligosacáridos. La presencia de FOS en el intestino estimula el desarrollo de esta bacteria. Por ejemplo, un incremneto significativo en Bifidobacterium spp se observa en ratones diabéticos alimentados con fructanos tipo inulina.  El incremento en Bifidobacterium  se correlaciona inversamente con el desarrollo de adiposidad  e intolerancia a la glucosa. Más aún, la suplementación con fructanos induce un incremento de células L que producen GLP-1 en el yeyuno y el colon, lo cual podría ser el origen de los beneficios metabólicos asociados con el GLP-1.

   La producción de AGCC por la microbiota intestinal podría explicar los efectos beneficiosos de la fibra de la dieta. Por ejemplo, ratas y ratones alimentados con una dieta enriquecida con butirato incrementan la termogénesis y el gasto de energía al tiempo que mejoran su tolerancia a la glucosa. En humanos, los estudios  usando la administración aguda y a largo plazo de ester inulina-propionato, el cual puede ser metabolizado a propionato en el colon, demuestran que aumenta significativamente la secreción de GLP-1 y péptido YY (PYY) y concomitantemente se reduce la ingesta calórica y la ganancia de peso. Por otra parte, estudios en roedores indican que el manejo de la glucosa en la vena porta y su captación por el co-transportador de sodio acoplado a glucosa 3 (SGLT3) en las paredes de la vena y la subsiguiente señal al cerebro inician una serie de eventos referidos como la “señal de la glucosa portal”. Esta señal promueve varios beneficios metabólicos, incluyendo la disminución de la ingesta de alimentos y una mejoría en la  sensibilidad a la insulina. La gluconeogénesis intestinal (GNI), una liberación de glucosa por el intestino al sistema porta, podría activar la señal de la glucosa portal  y sus beneficios asociados. La activación de la GNI por el butirato y el propionato subyace a los efectos metabólicos  beneficiosos  de la fibra de la dieta. Esto es un factor clave en manera como la función de la microbiota intestinal puede influir en el metabolismo del huésped.

   El succinato es un intermediario  en el ciclo del ácido cítrico donde se encuentra entre succinil–coA y fumarato. En el intestino, la microbiota produce cantidades  importantes de succinato, especialmente a partir de la fermentación  de polisacáridos y oligosacáridos. El succinato producido por la microbiota es un intermediario  en la síntesis de propionato y se acumula en poca extensión debido precisamente a su conversión en propionato. Sin embargo, hay estudios que reportan un marcado incremento en la concentración de succinato en el ciego de ratones alimentados con dietas ricas en  fibra. Los estudios en humanos reportan una concentración de succinato de 1-3 nM en el contenido intestinal y las heces, aproximadamente 2-4% del total de aniones orgánicos en las heces. En ratones, la concentración de succinato en el ciego aumenta considerablemente si la fibra es suplementada con una dieta rica en grasas. Los principales productores de succinato  en el intestino son bacterias del phylum Bacteroidetes. El succinato activa células dendríticas, por lo que actúa como modulador de la inflamación intestinal. En línea con esta idea, un incremento en succinato, inducido por una dieta rica en polifenoles, bloquea el crecimiento y la proliferación de células de cáncer de colon así como también la angiogénesis. Más aún, la colonización de ratones con bacterias Prevotella copri contribuye al mejoramiento  del control de la glucosa, a través de mecanismos dependientes e independientes de succinato.

   Un potencial receptor para succinato, llamado GPR91,  fue descubierto en 2004. Los estudios in vitro indican que el GPR91 también puede unir otros ácidos carboxílicos, pero su afinidad por ellos es mucho menor que para el succinato, lo que sugiere que el succinato es el ligando endógeno del GPR91. El GPR91 es ampliamente expresado en el cuerpo, pero las concentraciones plasmáticas de succinato varían de 2 a 20µM en ratones y humanos. Por lo  tanto, en condiciones fisiológicas, la activación del GPR91 por el succinato solamente es relevante en la luz intestinal.

   El propionato y el succinato han sido descritos  como eficientes sustratos  para la producción de glucosa en el hígado. Esto ha dado lugar  a la hipótesis que, en condiciones in vivo, el succinato podría ser convertido en glucosa por el intestino como ha sido demostrado con el propionato. En efecto, el succinato producido a partir  de la fibra dietética, como el propionato, inicia la señal glucosa en el eje intestino-cerebro y sus beneficios metabólicos, en vez de llegar al hígado para incrementar la producción hepática de glucosa y la glucemia periférica. Sin embargo, esta no ha sido la explicación utilizada para los beneficios metabólicos conferidos al huésped por la fibra. En su lugar,  los mecanismos que explican los beneficios de la fibra se basan en el diálogo con el metabolismo intestinal del huésped que  resulta en la activación de la GNI y su capacidad de señalización hacia el cerebro. En este contexto, hay estudios que reportan que los ratones KO del gen G6pc (el principal gen involucrado en la producción de glucosa) exhiben sobre peso e intolerancia a la glucosa cuando son alimentados con una dieta rica en grasa conjuntamente con fibra o succinato. Este fenotipo se observa  a  pesar de los cambios en la composición de la microbiota intestinal. Por lo tanto, es la capacidad del huésped para usar metabolitos bacterianos (especialmente propionato y succinato) para activar la señal de glucosa en el eje intestino-cerebro y no los cambios en la composición de la microbiota, que maneja los beneficios metabólicos de  AGCC y succinato.

   En conclusión, los ácidos grasos de cadena corta,  como el propionato y el butirato, producidos por la fermentación de  oligosácaridos  por la microbiota intestinal  son mediadores de los beneficios metabólicos de la fibra dietética para el huésped. Estos beneficios metabólicos resultan en la moderación del peso corporal. El propionato y el butirato activan la gluconeogénesis intestinal, una función que ejerce beneficios metabólicos  a través de su capacidad  de señalización en el eje intestino-cerebro. El succinato, precursor del propionato en el metabolismo bacteriano, ejerce propiedades de señalización incluyendo la activación de la gluconeogénesis intestinal. 

Fuente: Vadder F, Mithleux G (2018). Gut-brain signalling in energy homeostasis: the unexpected role of microbiota-derived succinate. Journal of Endocrinology 236: R105-R108.

Modelos de secreción pulsátil de insulina

La secreción de insulina en roedores, perros y humanos es pulsátil con un período promedio de aproximadamente cinco minutos. Esta pulsatilidad, según algunos estudios,  aumenta la acción de la insulina en el hígado. La pulsatilidad en la secreción de insulina refleja oscilaciones  en la concentración intracelular de las células β del páncreas, lo cual a su vez refleja la actividad eléctrica de la célula. En los islotes intactos comúnmente se observan varios tipos de oscilaciones. Las oscilaciones lentas tienen períodos entre 4 y 6 minutos. Las oscilaciones rápidas se observan con períodos de menos de 1 minuto. Las oscilaciones rápidas pueden formar “oscilaciones compuestas”  en episodios repetidos con el mismo rango de las oscilaciones lentas puras. Las oscilaciones de Ca²⁺ reflejan un tipo de actividad eléctrica llamado “estallido compuesto”. Tanto las oscilaciones lentas como las oscilaciones compuestas de Ca²⁺  tienen períodos consistentes con las mediciones de insulina plasmática en ratones. En las células β humanas, la mayoría de oscilaciones eléctricas reportadas son de tipo rápidas, pero también se observan oscilaciones lentas en la concentración de Ca²⁺ y con periodicidad similar a la secreción pulsátil de insulina. Los islotes humanos tienden a tener potenciales de acción más grandes que los roedores debido a las prominentes corrientes de Na⁺ pero la similitud de los períodos de oscilaciones lentas sugiere que los mecanismos subyacentes son similares en roedores y humanos. En la investigación de los mecanismos biofísicos  de las oscilaciones en la actividad de las células β han surgido varias clases de modelos (cualitativos y matemáticos). Por ejemplo, el modelo oscilador integrado (MOI) combina características de modelos previos y satisface todas las pruebas experimentales.

   En 1983, Chay y Keizer publicaron un modelo de secreción de insulina a partir del cual surgieron otros modelos. El aspecto central de ese modelo es la retroalimentación negativa lenta, un mecanismo para oscilaciones en el cual una elevación del Ca²⁺ libre intracelular activa canales de K⁺ dependientes de Ca²⁺  (canales K_Ca). De acuerdo con este modelo, el aumento intracelular de Ca²⁺ durante el “estallido” (burst) de la fase activa y su disminución durante la fase silente manejan el burst a través de su acción sobre los canales K_Ca. Este modelo fue exitoso en reproducir el patrón de burst rápido (período de 15 seg) así como la respuesta de la célula a los cambios en la glucosa. Esto es, con bajos niveles de glucosa la célula β es silente y a niveles altos en los burst produce un tren continuo de impulsos. En el régimen de burst, los incrementos en el nivel de glucosa aumentan la duración de la fase activa con relación  a la duración de la fase silente, conocida como “fracción plateau”.  Después de la publicación de este modelo, se reportaron los canales de K sensibles a ATP (canales K_ATP) en las células β e inmediatamente se reconoció su importancia en la secreción de insulina. La existencia  de estos canales aumentó la posibilidad que las oscilaciones en el metabolismo podrían ser un mecanismo subyacente en la actividad eléctrica de la célula, el nivel de Ca²⁺ y la secreción de insulina.  

   Las dos principales clases de modelos para las  oscilaciones  de las células β pueden ser dividas en aquellos modelos en los cuales las oscilaciones de Ca²⁺  conducen las oscilaciones en el metabolismo (oscilaciones manejadas por Ca²⁺) y los modelos en los cuales las oscilaciones en el metabolismo conducen las oscilaciones  de Ca²⁺ (oscilaciones manejadas por metabolismo). Los modelos que constituyen la primera clase difieren en los componentes biofísicos específicos más importantes para la actividad eléctrica y las oscilaciones de Ca²⁺. En todos los casos, sin embargo, la actividad eléctrica del burst refleja la retroalimentación lenta negativa  a través de uno o más procesos lentos (variable s). Durante la fase activa, s aumenta lentamente y termina en espiga mientras durante la fase silente disminuye lentamente y eventualmente se vuelve lo suficientemente  pequeña para permitir que la actividad eléctrica comience nuevamente. En algunos modelos, las oscilaciones metabólicas ocurren como resultado de la producción de ATP dependiente de Ca²⁺ o el consumo de ATP dependiente de Ca²⁺ por las bombas de Ca²⁺. En otras variantes, la retroalimentación negativa lenta que maneja el burst no es proporcionada directamente por el Ca²⁺ sino por la inactivación de canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje o por la acumulación de  Na⁺ posiblemente mediada por el intercambiador Na⁺/Ca⁺, lo cual a su vez activa las bombas Na⁺/K⁺ o una combinación de estos mecanismos iónicos. En todos estos casos, las oscilaciones metabólicas son debidas a oscilaciones de Ca²⁺.

   La idea alternativa que las oscilaciones metabólicas manejen las oscilaciones de Ca²⁺ en las células β está basada en la observación  que las oscilaciones en la glucolisis pueden ser medidas en extractos de músculo y se deben a la isoforma muscular (PFK-M) de la enzima  fosfofructoquinasa (PFK). En esta etapa, la fructosa 6-fosfato (F6P) es convertida en fructosa 1,6-bisfosfato (FBP) un activador alostérico  de la actividad de la PFK-M. Esta misma isoforma está presente en las células β y es la isoforma más activa de la PFK. La hipótesis es que las oscilaciones glucolíticas ocurren en células β estimuladas por glucosa y provocan oscilaciones en la producción de ATP, lo cual modula canales K_ATP, manejando el burst eléctrico y las oscilaciones de Ca²⁺.

   El modelo del oscilador dual (MOD) combina elementos  de las dos principales  clases de modelos  y postula que las oscilaciones de Ca²⁺ manejan el burst eléctrico rápido en las células β, mientras las oscilaciones glucolíticas, cuando están activas, manejan el burst lento. El burst rápido es un episodio manejado por la retroalimentación  de Ca²⁺ en los canales K_Ca, mientras el conjunto de episodios es controlado por las oscilaciones glucolíticas y la acción ATP/ADP  sobre los canales K_ATP. El modelo ha sido modificado recientemente para agregar la retroalimentación negativa de Ca²⁺ sobre la ruta metabólica. El modelo oscilador integrado (MOI) se basa en el MOD pero agrega una retroalimentación de Ca²⁺ en la glucolisis. El metabolismo de la glucosa  involucra varias deshidrogenasas activadas por Ca²⁺ en la producción de NADH y FADH₂. En particular, la piruvato deshidrogenasa (PDH) que convierte piravato en acetil–CoA es fuertemente activada por Ca²⁺.

   En el MOD, las oscilaciones glucolíticas son manejadas por la retroalimentación del producto FBP sobre su enzima sintética, PFK-M. Esta retroalimentación positiva resulta en la producción regenerativa  de FBP hasta que su precursor P6P es sustancialmente depletado. Esta depleción reduce grandemente la producción de FBP hasta que el sustrato  es nuevamente producido. Este proceso de crecimiento, declinación y renovación resulta en oscilaciones con períodos de 5 minutos aproximadamente. La glucosa es el impulso primario del sistema, si es baja, la tasa de producción de FBP también será baja para producir oscilaciones glucolíticas. Si el nivel de glucosa es alto, la P6P no será depletada y la producción de PBP será alta y monoosciladora. Solamente con valores intermedios de glucosa ocurrirán oscilaciones lentas. El piruvato es metabolizado en las mitocondrias para formar ATP, lo cual inhibe a la PFL-M y disminuye la tasa de glucolisis. El ATP también cierra los canales K_ATP y su concentración es reducida por Ca²⁺.

   En el MOI, el Ca²⁺  regula el flujo glucolítico a través de la estimulación  de PDH. Cuando el Ca²⁺ en el citosol es bajo, el flujo glucolítico será reducido, causando acumulación de FBP. Cuando el Ca²⁺ es alto, el flujo glucolítico será alto, causando disminución de FBP. Cuando el Ca2+ oscila, el flujo de FBP es bajo durante la fase baja de la oscilación y durante la fase alta de la oscilación, el flujo de FBP es alto. La producción de ATP es inherente con  este curso de tiempo, aumenta cuando el Ca²⁺ es bajo y disminuye cuando el Ca²⁺ es alto. Aunque el MOI  genera oscilaciones de ATP cuando el Ca²⁺  libre  oscila, los pulsos de FBP y ATP  se pueden predecir cuando el Ca²⁺ no oscila libremente. Por ejemplo, con niveles bajos de glucosa, la actividad eléctrica es mínima y el Ca²⁺ es bajo y posiblemente con pequeñas fluctuaciones. Generalmente, las oscilaciones glucolíticas no ocurren cuando la glucosa es baja y no hay burst de actividad eléctrica, pero en algunos casos pueden  resultan pulsos de FBP y ATP. Otros modelos en los cuales las oscilaciones metabólicas son manejadas por oscilaciones de Ca²⁺ también tienen oscilaciones de ATP.

   En conclusión, la secreción de insulina por las células β del páncreas  ocurre de manera pulsátil, con períodos de 5 minutos aproximadamente. Hay varios mecanismos para las oscilaciones de Ca²⁺ que guardan relación con las oscilaciones de insulina de 5 minutos aproximadamente. El MOI integra características de múltiples modelos. En este modelo,  el Ca²⁺  intracelular actúa sobre la ruta glucolítica en la generación de oscilaciones. El MOI sugiere que las oscilaciones metabólicas se deben a oscilaciones glucolíticas intrínsecas manejadas por la enzima alostérica PFK-M. El MOI también sugiere que un mecanismo no glucolítico también puede ser responsable de las oscilaciones lentas de Ca²⁺.  

Fuente: Bertram R et al (2018). Closing in on the mechanisms of pulsatile insulin secretion. Diabetes 67:351-359.

Leptina y sistema nervioso autónomo

La regulación de la homeostasis energética es controlada por el sistema nervioso central (SNC). Algunas áreas  claves como el hipotálamo y el tallo cerebral reciben señales del estatus energético y nutricional transmitidas desde la periferia, por ejemplo leptina, insulina, grelina, hormonas tiroideas y esteroides gonadales, entre otras. La información de estas señales es integrada en el SNC y modula diferentes aspectos del balance energético como la ingesta de alimentos, el gasto de energía y el metabolismo periférico, así como también otros procesos fisiológicos, incluyendo funciones cardiovasculares y hemodinámicas, por ejemplo la presión arterial. Este control es ejercido principalmente por dos sistemas complementarios: el sistema endocrino y el sistema nervioso autónomo (SNA).

   El SNA inerva varios órganos/tejidos periféricos: tejido adiposo blanco (TAB) y marrón (TAM), hígado, páncreas, intestino, riñón, glándulas adrenales y músculo esquelético. El SNA tiene dos ramas, sistema nervioso simpático (SNS) y parasimpático (SNP). Tradicionalmente, el SNS ha sido asociado con respuestas catabólicas y el SNP con respuestas anabólicas. En algunas condiciones fisiológicas el SNS y el SNP pueden ser activados o inhibidos al mismo tiempo, pero generalmente cuando uno es activado el otro es inhibido.

   El tejido adiposo es inervado por el SNS, mientras la inervación de algunos depósitos de grasa por el SNP  es aún controversial. El hígado y el páncreas son inervados por nervios esplácnicos del SNS y el nervio vago del SNP; los músculos esqueléticos también reciben inervación de SNS y SNP. Aunque la base anatómica del control autónomo de los tejidos periféricos está bien establecida, el mecanismo molecular y, particularmente, las redes moleculares que controlan la activación y/o inhibición  diferencial del SNS y el SNP sobre órganos /tejidos metabólicos se mantiene elusivo. En este contexto, un estudio reciente mediante una combinación de métodos anatómicos, fisiológicos, electrofisiológicos y genéticos, demuestra que la leptina, una hormona producida por los adipocitos,   modula tejidos periféricos a través del SNA. Los autores demuestran que dos poblaciones celulares del núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, las neuronas proopiomelanocortina (POMC) y péptido relacionado con el agouti (AgRP), modulan el SNA de una manera específica, mediante diferentes efectos de la leptina. Las neuronas del ARC provocan esos efectos modulando las neuronas pre-autónomas simpáticas y parasimpáticas en otros núcleos como el paraventricular (NPV), el dorsomedial (NDM)  y el ventromedial (NVM).  Los resultados indican que las neuronas POMC y AgRP contribuyen al incremento inducido por leptina en el SNP hepático (pero no SNS, el cual depende únicamente de las neuronas AgRP) y que el incremento del SNS en las regiones lumbar, esplácnica y renal (pero no adrenal) es mediada por neuronas POMC (pero no AgRP). El efecto de la leptina sobre la inervación simpática de la glándula adrenal es independiente de las neuronas POMC y AgRP.

   La importancia de estos hallazgos es que por primera vez las neuronas POMC y AgRP son implicadas diferencialmente en la mediación de los efectos  de la leptina sobre la actividad de nervios autónomos en varios tejidos y órganos periféricos.  Esto es relevante por varias razones. Las neuronas POMC y AgRP son conocidas por regular diferencialmente el balance energético. El sistema melanocortina central modula la homeostasis energética a través de las acciones anoréxicas de la hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH), la cual es un producto de la degradación de la POMC, y la acción orexigénica del AgRP, antagonista del receptor melanocortina.  Cinco receptores melanocortina (MC1R-MC5R) han sido identificados hasta el presente. Los efectos de la α-MSH y el AgRP relacionados con la alimentación son mediados vía MC3R y MC4R. Las hormonas circulantes como leptina, insulina, grelina hormonas tiroideas y esteroides gonadales actúan sobre las neuronas POMC proporcionando información del estatus energético desde la periferia. Por ejemplo, la leptina incrementa la actividad de las neuronas POMC, a través de la estimulación de la expresión de su gen y la secreción de α-MSH, al tiempo que  disminuye la liberación de AgRP, provocando anorexia.  Más aún, las neuronas POMC y AgRP del ARC se inhiben mutuamente.

   El efecto de las neuronas POMC y AgRP  sobre el TAB ha sido estudiado extensamente, ambas neuronas son  importante para la regulación de la termogénesis. Sin embargo, el hecho que solamente las neuronas AgRP medien los efectos de la leptina sobre el TAM incrementando la actividad del SNA indica que la lipólisis y la “marronización” del TAB son independientes de neuronas POMC. Un razonamiento similar puede ser aplicado al efecto de la leptina central sobre  el metabolismo hepático. Por otra parte, el efecto de la leptina sobre el SNA lumbar, esplácnico y renal, relevante para la modulación de la presión arterial, es dependiente de neuronas POMC. Si esta regulación divergente es específica para la leptina o si también aplica para otras señales hormonales es algo que requiere más investigación.

   La relevancia de esta regulación específica en el contexto de las enfermedades humanas es algo intrigante. Los pacientes con deficiencia de leptina, POMC y MC4R exhiben obesidad y alteraciones en la regulación metabólica periférica. Por lo tanto es posible que además de la hiperfagia y la disminución del gasto energético, estos fenotipos podrían estar relacionados con acciones de las neuronas POMC y AgRP mediadas por el SNA sobre órganos específicos.

   En conclusión, la leptina actúa en el hipotálamo para modular la actividad del SNA sobre varios órganos y tejidos periféricos. Las neuronas POMC y AgRP del ARC del hipotálamo modulan diferencialmente las dos ramas del SNA. Las neuronas del ARC provocan este efecto diferencial modulando las neuronas pre-autónomas simpáticas y parasimpáticas en otros núcleos del hipotálamo.

Fuente: López M (2018). Central leptin and  autonomic regulation: a melanocortin business. Molecular Metabolism 8: 211-213.

Apelina-13 y cardioprotección

La apelina-13, péptido C-terminal biológicamente activo de la preproapelina, es un efectivo agente mimético expresado principalmente en cardiomiocitos y células endoteliales coronarias del corazón insuficiente. Aunque la expresión endotelial del receptor de apelina (APJ) acoplado a proteína G, puede ser modulado independientemente de su ligando es bien conocido que la apelina-13 puede activar la ruta de señalización  del APJ miocárdico a través de la fosforilación simultanea de las siguientes rutas de señalización intracelular: (i) la ruta fosfatidilinositositol 3- quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (Akt), óxido nítrico (NO), guanosina monofosfato cíclico (cGMP), canal de potasio sensible a ATP (K_ATP) mitocondrial o glucógeno sintetasa 3β para inhibir la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial; (ii) la quinasa relacionada con la señal extracelular ½ (ERK1/2) para inhibir la apoptosis celular inducida por el estrés del retículo endoplásmico.

   Las investigaciones recientes indican que el aumento de la formación intracelular de NO es el mecanismo clave involucrado en el proceso de recuperación cardiaca inducido por el sistema apelina/APJ. Aunque la apelina-13 ayuda a incrementar los niveles de NO en el corazón post-infarto, el rol de la señal PI3K/Akt  en la protección del corazón contra la isquemia no está muy claro. La incertidumbre puede atribuirse a investigaciones que demuestran cardioprotección sin la activación selectiva de la ruta PI3K/Akt y al ambiente fisiopatológico del miocardio isquémico que varía dependiendo de la extensión y el progreso de la lesión cardiaca. Por otra parte, es conocido que la administración sistémica de apelina-13 puede estimular el gasto urinario y causar pérdida de volumen plasmático y alteración del balance de líquidos debido a la inhibición de la liberación de vasopresina.

   Un estudio reciente aclara el rol de la señal PI3K/Akt y revela una nueva ruta de conexión con el sistema apelina-13/APJ en el corazón infartado. En particular la fosforilación de la PI3K inducida simultáneamente por las rutas: metaloproteínasa de matriz (MMP)/receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), dependiente de apelina, y Src-EGFR, independiente de apelina, las cuales son activadas regularmente por otros ligandos de receptores acoplados a proteína G, incluyendo adenosina, acetilcolina, bradiquinina y opioides. En este estudio, los investigadores observaron infarto de gran tamaño y contractura dependiente de sobre carga en presencia de apelina-13 después de la inhibición de Src, EGFR y MMP. Sin embargo,  la recuperación de la función contráctil inducida por apelina-13 fue totalmente abolida solamente por la inhibición de Src. Los investigadores también descubrieron que la activación de la Src quinasa por la apelina-13 inhibe al homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), un regulador negativo de PI3K/Akt.

   El APJ también ha sido detectado en el núcleo por lo que no se puede descartar que la apelina-13 sea translocada al núcleo y regule la transcripción de genes involucrados en la cardioprotección.  Desde una perspectiva terapéutica, la capacidad de la apelina-13 exógena para inducir efectos moleculares en la remodelación cardiaca abre nuevas avenidas para los antagonistas de la disfunción contráctil en la isquemia cardiaca, la quimioterapia basada en platino o endotoxinas, sin impactar el consumo de oxigeno miocárdico y la sobre carga ventricular o la homeostasis de líquidos.

   En conclusión, en el período postisquémico temprano, la apelina-13 limita la pérdida de cardiomiocitos y el tamaño del infarto, al tiempo que preserva la función cardiaca  a través de la recuperación de la presión diastólica final del ventrículo izquierdo.

Fuente: Lionetti V y Monasterio G (2018). Cardioprotection gain with apelin-13: a matter of signalling. Acta Physiologica 222: 1-3.