Relevancia metabólica de los adipocitos dérmicos

La descripción del tejido adiposo blanco dérmico (dWAT)  ha cambiado  de una estructura homogénea con un tipo de célula uniforme a una estructura altamente heterogénea con propiedades mecánicas y eléctricas determinadas primariamente por su localización. El depósito  de dWAT en humanos  tiene una geometría  distinta a la de los otros  depósitos de grasa conocidos y presenta una correlación espacial  con la cicatrización hipertrófica. Los dWAT humanos se congregan alrededor  de las unidades pilosebáceas produciendo los “conos dérmicos”. Las unidades pilosebáceas contienen vainas pilosas, folículos pilosos, glándulas sebáceas y músculos pilorectores. Las características morfológicas de los conos dérmicos  dependen del área del cuerpo y la fase del ciclo del folículo piloso.   Cada cono dérmico tiene dos partes; una superior  colocada en la dermis y una parte inferior  (referida como una “bóveda grasa”) que atraviesa la dermis y penetra al tejido adiposo blanco subcutáneo (sWAT). Las unidades de dWAT constituyen estructuras verticales  que se conectan unas con otras  a través de la dermis interfolicular  y tienen un reservorio común de adipocitos en el sWAT. Esta geometría puede influir en las propiedades metabólicas y funcionales  del dWAT pues las unidades individuales pueden interactuar unas con otras, a través de señales paracrinas, produciendo grupos de células. Los adipocitos de estos depósitos de la dermis están involucrados en varios procesos fisiológicos y patológicos como el ciclo del folículo piloso, la curación de las heridas, la fibrosis cutánea, el envejecimiento de la piel, la regulación de la temperatura y la protección contra infecciones de la piel.

El análisis histológico de la piel humana  revela que los conos dérmicos  están presentes  solamente en aquellas áreas del cuerpo donde con mayor frecuencia se pueden producir cicatrices hipertróficas (mejilla, cuello, tórax, abdomen, espalda, glúteos, brazos, antebrazos, dorso de la mano, muslos, piernas, etc) y no se observan en áreas corporales menos proclives a la cicatrización (feto en primeras etapas de desarrollo, palma de la mano, frente, cuero cabelludo, etc). La existencia de estas correlaciones regionales entre  cicatrización y dWAT significa que la estructura y el contenido  del dWAT son diferentes  en las distintas áreas del cuerpo, lo cual a su vez se refleja en las rutas espacialmente variables involucradas en la curación de las heridas, el crecimiento del vello y la fibrosis subcutánea  en estas áreas.  

Si el dWAT está involucrado  en el proceso de curación de las heridas, se puede suponer  que los adipocitos dérmicos están de alguna manera conectados con la cicatrización. El aparecimiento de miofibroblastos  en el tejido dañado  está conectado con su diferenciación  del pool de fibroblastos existente o con la trans-diferenciación mesenquimal  de las células epiteliales. Esta diferenciación  es considerada un proceso irreversible. De acuerdo con este modelo, la única manera  de remover  los miofibroblastos  de baja motilidad del tejido para evitar la cicatrización  es su muerte por apoptosis. Por lo tanto, la apoptosis defectuosa  de los miofibroblastos parece ser la principal causa de la fibrosis y la cicatrización. Sin embargo, estudios recientes  sugieren que este modelo necesita ser revisado. Primero, los miofibroblastos no son células terminalmente diferenciadas y tienen un fenotipo con un alto grado de plasticidad (pueden re –o- desdiferenciarse en otros tipos de células). Segundo, si bien la regulación disfuncional  de la apoptosis de los miofibroblastos puede tener un rol importante, está lejos  de ser la única  razón para la cicatrización  de las heridas de la piel. Por ejemplo, en condiciones de excesiva cicatrización, como el desarrollo de queloides, los miofibroblastos desaparecen completamente después de la fase de granulación  y no están presentes en las cicatrices maduras.  Tercero, el tejido adiposo está directamente involucrado en la activación de fibroblastos en la herida. Cuarto, los miofibroblastos pueden emerger  a partir de progenitores intradérmicos derivados del tejido adiposo. Más aún, una nueva ruta, la transición adipocito-miofibroblasto (TAM), puede contribuir  significativamente a la fibrosis. Estos puntos colocan a los progenitores adipogénicos y a los adipocitos maduros con un importante rol en la curación y cicatrización de las heridas,  y sugieren un rol metabólico directo para estas células.

Como cualquier otro depósito de tejido adiposo, el dWAT contiene stem cells, preadipocitos y adipocitos maduros. La activación de precursores adipogénicos y de la adipogénesis permite a los adipocitos dérmicos poblar la piel herida conjuntamente con los fibroblastos. Los adipocitos inmaduros no sólo son necesario, sino también suficientes para el ciclo del folículo piloso. Las stem cells pueden diferenciarse en miofibroblastos  o en células similares a los fibroblastos usando factores de crecimiento presentes en el lecho de la herida. En este contexto, el factor de crecimiento transformante β (TGFβ)  puede estimular el fenotipo miofibroblástico, mientras el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) reduce esta conversión. Los miofibroblastos a su vez pueden rediferenciarse en células similares a fibroblastos, lo cual permite que estas células  desaparezcan  sin necesidad de apoptosis cuando finaliza el proceso de curación de la herida.

Un modelo bien caracterizado  de fibrosis dérmica involucra la administración  subcutánea de inyecciones diarias  de bleomicina por dos semanas. Esto provoca un incremento progresivo en el engrosamiento de la dermis y depósito de colágeno, lo cual termina en fibrosis dérmica asociada con una marcada atenuación  de la capa adiposa intradérmica. La pérdida de adipocitos intradérmicos  después del tratamiento con bleomicina no puede ser explicada solamente por apoptosis  intradérmica. Los autores proponen  que la fibrosis dérmica puede aparecer  a través de la transdiferenciación de los adipocitos dérmicos. Otro estudio reporta  que la molécula  similar a resistina α (RELMα/FIZZ1) puede causar  la supresión  de genes específicos de adipocitos, provocando la desdiferenciación al tiempo que induce la expresión de actina de músculo liso α (αSMA) y colágeno tipo I, lo cual refleja una transición a miofibroblastos. La transición adipocito-miofibroblasto puede ser de primaria importancia para la fibrogénesis cutánea. Esto tiene implicaciones adicionales en el contexto de la pérdida de tejido adiposo  que frecuentemente se correlaciona  con fibrosis en la lipodistrofia secundaria a paniculitis, enfermedades autoinmunes y caquexia por cáncer.

Hay factores adicionales que pueden ser críticos para el proceso local de fibrosis. Por ejemplo, el factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF, también conocido como CCN2) puede inducir la diferenciación de células mesenquimales/estromales (MSC)  en fibroblastos en la médula ósea humana. Más aún, los niveles de expresión de CTFG se correlacionan  con la cantidad  de fibrosis peri-adipocito en WAT de individuos obesos.

Otro proceso fisiológicamente importante es la reestructuración de la almohadilla grasa de la glándula mamaria durante la lactancia, un proceso que se mantiene incompletamente entendido.  En la fase final del embarazo y en el postparto, muchos adipocitos desaparecen en los lóbulos que producen la leche y reaparecen durante  la involución de esas estructuras. Algunos estudios sugieren como posible mecanismo una transición de adipocitos a células epiteliales. Otra posibilidad es la apoptosis de los adipocitos. Una tercera posibilidad es la TAM. Tanto la transición adipo-epitelial  como la TAM tienen roles importantes en procesos que involucran al dWAT. Por ejemplo, los procesos de remodelación epitelial-mesenquimal están fuertemente involucrados  en el ciclo del folículo piloso, especialmente durante la fase de crecimiento activo en el extremo distal del folículo piloso. Esto se correlaciona con el desaparecimiento de adipocitos dérmicos durante la fase media y la masiva producción de estas células  durante la fase tardía  del ciclo, cuando el proceso de remodelación epitelial-mesenquimal es fuertemente suprimido. Por su parte, la TAM está involucrada en la formación de las llamadas “cintas de tejido conectivo”, las cuales son rastros fibrovasculares residuales  que representan la transición en la parte inferior del folículo piloso.

En el feto, el tejido adiposo se desarrolla progresivamente  de la semana 14 a la semana 24 de gestación, mientras los folículos pilosos aparecen  alrededor de la semana 10. Entonces, si la TAM está involucrada en la cicatrización  dérmica por curación de la herida, este proceso debe estar completamente ausente durante el primer trimestre de la gestación, lo que explicaría la carencia de formación de cicatriz durante el proceso de curación de la herida en ese tiempo.  Por otra parte, la mucosa oral, otra área que no forma cicatriz  en ningún estadio del desarrollo  o en el adulto no contiene ningún tejido adiposo intradérmico.  La mucosa oral contiene la lámina propia, una delgada capa de tejido conectivo situada debajo  del epitelio.  Por lo tanto, la falta de cicatrización   en la mucosa oral  también se correlaciona  con la ausencia   de adipocitos dérmicos en este tejido.   

El conocimiento actual sobre las propiedades metabólicas del dWAT deriva principalmente  de estudios en roedores, los cuales sugieren un importante rol del dWAT en la termorregulación que incluye la involución y expansión  de la capa de dWAT en respuesta a los cambios  en la temperatura ambiente. En comparación con el sWAT, el dWAT  puede responder a otros factores  y de diferentes maneras. Mientras el sWAT normalmente responde a la exposición al frío con la liberación de ácidos grasos  y la inducción de la “marronización”  del WAT, el dWAT reacciona  con una significativa expansión  de su grosor. Este efecto es reversible al menos en el rango  de temperaturas fisiológicas.  Más aún, este proceso alcanza  una respuesta máxima  y “saturación”, es decir, no progresa hacia una mayor expansión  con disminuciones mayores de la temperatura.  Otro efecto metabólico del dWAT está relacionado con el ácido hialurónico (AH), el cual es abundante en la dermis y proporciona una estructura de matriz extracelular que es diferente  a la del sWAT. Un posible rol del AH consiste en conferir al adipocito resistencia   al estímulo lipolítico. Estos ejemplos  sugieren que dWAT y sWAT no sólo tienen estructuras diferentes, sino también  reaccionan  diferentemente  a las manipulaciones extrínsecas.  

Con relación a los efectos hormonales en la piel, hay una marcada interacción de los adipocitos dérmicos con los andrógenos. Después de la gonadectomía, el dWAT incrementa su grosor en ratones machos y hembras, mientras que el tratamiento con dihidrotestosterona causa su reducción, lo cual podría estar relacionado con inhibición de la diferenciación  de adipocitos. La reducción de dWAT se correlaciona con inhibición del crecimiento del folículo piloso. Otra hormona relevante en este contexto es la hormona tiroidea, la cual induce la expresión de proteína desacopladora 1 (UCP 1) en el WAT a través del receptor TR-β. La hormona tiroidea también es un regulador de la adipogénesis  y puede estar involucrada  en la proliferación  y diferenciación  de los preadipocitos. Surge, entonces, la pregunta  si algunos efectos conocidos de la hormona tiroidea sobre la piel, como el incremento del grosor dérmico,   están conectados con el dWAT. Por lo tanto, es posible que algunos efectos hormonales en la piel no sean mediados directamente por fibroblastos y keratinocitos, sino indirectamente  a través de la modulación de dWAT.

Recientes observaciones sugieren que los adipocitos dérmicos  están involucrados  en la protección  de la piel contra las infecciones. En ratones, la infección de la piel con Stafilococus aureus causa una significativa expansión del dWAT  e induce la producción de catelicidina (un péptido antimicrobiano) por los adipocitos dérmicos. Más aún, los ratones con alteraciones en la adipogénesis tienen una reacción inmune disminuida contra esta bacteria. Diversos estudios sugieren  que los péptidos antimicrobianos  están involucrados  en la patogénesis del acné. Dado que la catelicidina ejerce efectos proinflamatorios, la sobre expresión  de este péptido provoca inflamación local en la piel. Por el contrario, la pobre expresión  de catelicidina como resultado de una débil -o ausencia de– respuesta  del dWAT puede estar relacionada con la supresión de la respuesta inmune en la piel. Si los adipocitos dérmicos  de humanos producen péptidos antimicrobianos es algo que aún se mantiene en investigación.

En conclusión, el dWAT tiene importante participación  en procesos como respuesta inmune, curación y cicatrización de heridas, crecimiento del folículo piloso y termorregulación. Las contribuciones metabólicas del dWAT han sido atribuidas, al menos en parte, a sus propiedades de aislante térmico y a su respuesta a la exposición al frío. En este contexto, el dWAT emerge como un tejido involucrado en las reacciones hormonales en la piel y en el crecimiento del folículo piloso.

Fuente: Kruglikov IL y Scherer PE (2016). Dermal adipocytes: from irrelevance to metabolic targets? Trends in Endocrinology and  Metabolism 27: 1-10.

Rol de la peroxiredoxina durante el ejercicio

La producción aguda de sustancias reactiva de oxigeno y nitrógeno (RONS) en respuesta al ejercicio es un área de investigación muy activa en los últimos 20  años. En el músculo esquelético, las propiedades oxidantes  de las RONS han sido implicadas en el acoplamiento excitación-contracción (a través de la regulación de la señal de calcio), la liberación de enzimas, la modulación de la biogénesis mitocondrial post-ejercicio y la expresión de genes citoprotectores (Ej: proteínas de shock térmico y antioxidantes). Las RONS pueden ser producidas durante el ejercicio por una variedad de tipos de células, incluyendo músculo esquelético, células inmunes y células endoteliales. Las enzimas nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa y óxido nítrico sintetasa (NOS)  producen superóxido (O₂*^-) y óxido nítrico (NO*), respectivamente, con oxidantes secundarios como peroxinitrito (ONOO^-) formado por la reacción entre  O₂*^- y NO*, y peróxido  de hidrógeno (H₂O₂), por la conversión  de O₂*^- a H₂O₂ por la enzima antioxidante superóxido dismutasa (SOD) o por dismutación espontánea. El rol de las RONS en la adaptación (redox mediada) al ejercicio aún no es completamente entendido pero la evidencia acumulada implica a la oxidación reversible de los residuos cisteína  de varias proteínas. La producción aumentada de H₂O₂  en los tejidos activos durante el ejercicio oxida cisteína tioles, lo cual puede facilitar  las adaptaciones fisiológicas.  La peroxiredoxina (PRDX) es una proteína oxidoreductasa con un grupo “tiol” ionizado (-SH) que permite la catálisis  de H₂O₂ un millón de veces más rápida que cualquier otra proteína que contiene tiol.   De acuerdo con el rol del H₂O₂ en la mediación de rutas de señalización redox durante el ejercicio, la PRDX puede ser un importante transductor de los niveles de H₂O₂ inducidos por el ejercicio.

La cisteína, uno de los aminoácidos menos abundante en la estructura primaria de las proteínas, contiene un grupo sulfidrilo (-SH) o tiol terminal altamente electronegativo. El grupo tiol de muchas cisteínas es un blanco  para las RONS, la oxidación reversible del grupo tiol de la cisteína o el anión tiolato (-S^-, tiol desprotonado) puede formar disulfuros inter -o intra- moleculares, los cuales pueden dirigir a una variedad de eventos celulares como metabolismo y señales  de transducción. En este contexto, los oxidantes 2-electrón (H₂O₂  y ONOO^-) oxidan proteínas redox críticas o tioles celulares de bajo peso molecular  como glutatión.  En muchos casos, la oxidación de cisteína puede cambiar la estructura y/o función  de una proteína redox activa.

El H₂O₂ es una RONS pequeña no cargada que puede  oxidar proteínas tioladas para formar el intermediario ácido sulfénico (-SOH) que rápidamente reacciona con otros residuos cisteína reducidos  (-SH o –S^-) para formar enlaces disulfuro  inter o intra- moleculares. El H₂O₂ es altamente oxidable debido a la presencia  de un enlace peróxido (O-O), sin embargo su reducción química puede ser limitada por su alta energía de activación. Esto da al H₂O₂ una gran selectividad en sus reacciones con proteínas tiol/tiolatos. Las proteínas sensibles a redox como las fosfatasas (PIP1B y PTEN), quinasas (ATM) y factores de transcripción (STAT3, Nrf-2 y NF-κB) tienen  cisteína tiol que puede ser oxidada específicamente por el H₂O₂, lo cual implica perturbaciones en los niveles de H₂O₂ durante el ejercicio.

Los estudios en animales  han demostrado que el H₂O₂ puede oxidar cisteínas tioles  que facilitan la contracción muscular. El H₂O₂ también puede   tener un rol en el control del flujo sanguíneo  durante el ejercicio alterando la producción de NO a través de la NOS endotelial (eNOS). Hay evidencia de incremento en la actividad  y expresión de la eNOS en animales  después de ejercicio aeróbico agudo y de larga duración, respectivamente. El efecto del H₂O₂  en la perfusión vascular  durante el ejercicio  es a través de la proteína quinasa C, la cual es sensible a redox.  Adicionalmente, el H₂O₂ puede tener un rol importante en la adaptación metabólica  post-ejercicio incrementando la expresión de  factores de transcripción ricos en tioles y sensibles a redox como PGC-1α y FOXO3a.

Una variedad de hipótesis tratan de explicar cómo el H₂O₂ puede actuar como una señal intracelular. El foco principal está en los mecanismos  que pueden explicar  la acumulación  transitoria y localizada  de H₂O₂  a través de la inactivación  de la glutatión peroxidasa (GPx), la catalasa y la PRDX, o en sitios donde estas proteínas no están presentes. En este contexto, las enzimas que generan H₂O₂ como la NADPH oxidasa pueden estar colocalizadas con proteínas  tioles de menor reactividad (quinasa y fosfatasas) para generar “hot spots” de H₂O₂ que permitan la oxidación de proteínas  y por consiguiente la señalización celular. La familia de proteínas PRDX ha recibido mucha atención  debido  a su alta abundancia  y al recambio catalítico de H₂O₂. En particular, las modificaciones post-translacionales (fosforilación de serina y treonina, glutationilación, nitración de tirosina, acetilación o s-nitrosilación  o sitios de aminoácidos no catalíticos de la PRDX o sobre-oxidación  del sitio activo tiol) pueden manejar la acumulación  de H₂O₂ en dominios celulares específicos, dependiendo de la isoforma PRDX activa.  Estas modificaciones  pueden inhibir la actividad tiol PRDX y redirigir  la señal H₂O₂ inicial hacia un cambio en la función celular  a través de la oxidación  de proteínas tioles de señalización  como PTP1B, PTEN o ATM. Esto coloca  a la PRDX como un regulador negativo  de la señal H₂O₂ en un mecanismo conocido como modelo “floodgate”. Sin embargo, un trabajo reciente demuestra que la PRDX tiene un rol directo  en la translación de equivalentes oxidantes de H₂O₂ en el factor de transcripción STAT3 rico en cisteína. Después de la exposición a H₂O₂, el intermediario –SOH de la PRDX-2  forma directamente un disulfuro mixto con STAT3, iniciando su translocación al núcleo. Esto implica que la PRDX puede actuar como un “relevo redox” con respecto a los niveles celulares aumentados de H₂O₂.

Varios factores pueden influir en la capacidad de una cisteína redox activa para reducir H₂O₂ por ataque nucleofílico. La accesibilidad del H₂O₂ al dominio catalítico tiol/tiolato y factores estructurales (aminoácidos adyacentes en la cadena polipeptídica) que afectan la densidad electrónica pueden alterar el potencial (Em) del grupo tiol. Los residuos cisteína que tienen bajo Em  son oxidados más fácilmente y las isoformas alternativas de una misma proteína redox activa pueden contener residuos cisteína con diferentes Em y por consiguiente propensión alternativa para la oxidación.  La sensibilidad a la oxidación de una cisteína redox activa está también determinada, al menos en parte, por el pH, lo cual relaciona a la solución y al microambiente en que se encuentra la cisteína. Los residuos ácidos adyacentes a una cisteína alteran la sensibilidad de esa cisteína a la oxidación presumiblemente  a través de la protonación  (-S^- a –SH). La protonación de una cisteína redox en pH fisiológico está determinada por la pKa  del grupo tiol. Todos estos factores explican el amplio rango de sensibilidad  de las proteínas tioles  a las fluctuaciones en las concentraciones de H₂O₂. En particular, la PRDX  tiene  un recambio  de H₂O₂ casi un millón de veces mayor  que proteínas fosfatasas como la PTP1B.

La PRDX es una proteína oxidoreductasa (160-220 aminoácidos) localizada en el citosol (isoformas I, II y VI), el retículo endoplásmico (isoforma IV) y las mitocondrias (isoformas III y V). La forma nativa de las  PRDX I-IV es decamérica, con PRDX V y VI incapaces de formar oligómeros. La cisteína catalítica (-S^-) de todas las PRDX puede convertir H₂O₂, ONOO^- y otros sustratos peróxido en H₂O  a través de la oxidación  del tiolato  en un intermediario –SOH, antes de reaccionar con una cisteína tiol (-SH). En este sentido, la forma –S^- actúa como el “sensor redox” vía ataque nucleofílico y es el blanco para la oxidación, mientras la  –SH es la forma de resolución por naturaleza.  El mecanismo de resolución –SOH  determina las subclases  de la familia PRDX que incluyen la cisteína típica-2 (PRDX I-IV), la cisteína atípica-2 (PRDX V) o la cisteína-1 (PRDX VI), donde los disulfuros mixtos son formados a través  uniones intermoleculares  con un tiol vecino (molécula PRDX o proteína tiol), unión intramolecular con un tiol nativo o unión intermolecular con GSH, respectivamente. Estos enlaces disulfuros son reducidos por los antioxidantes TRX (PRDX I-IV), GSH-S-transferasa (PRDX V) y GSH (PRDX VI) en reacciones bioenergéticamente favorables. Otras enzimas antioxidantes como catalasa, GSH y GPx tienen roles prominentes y definidos en la catálisis de H₂O₂. Estas enzimas trabajan en sinergia con la PRDX para modular la señal peróxido. La estructura de la PRDx y su alta afinidad por el H₂O₂ para formar  intermediarios –SOH y resolver dímeros dan a esta proteína antioxidante  un rol único en la transducción activa de la señal peróxido  en una respuesta biológica dinámica. El análisis estructural de la PRDX ha revelado una red de adhesión de hidrogeno alrededor del sitio activo  que favorece la unión  de sustratos peróxido y la catálisis. Un tiolato catalítico desprotonado (debido a un bajo valor pKa) acoplado con la polarización del enlace peróxido (O-O) ha permitido estimar que la PRDX reacciona aproximadamente con el 99% del H₂O₂ citoplasmático. Dado que no se conoce receptor para H₂O₂, la PRDX con su cisteína altamente reactiva y específica  puede ofrecer un punto de control  para manejar los gradientes de H₂O₂ con precisión en respuesta al ejercicio.

La evidencia disponible sugiere que el H₂O₂ juega un rol crucial en la mediación de la función tisular durante el ejercicio y en la modulación de la adaptación metabólica post-ejercicio a través de rutas  sensibles a redox. La PRDX podría favorecer la formación de intermediarios –SOH en respuesta a la alta producción de H₂O₂ durante el ejercicio. Por otra parte, la evidencia acumulada  sugiere que la fuente citoplasmática de RONS, más que la mitocondrial, predomina durante el ejercicio. Por lo tanto, la oxidación de PRDX puede actuar como un mecanismo fisiológicamente conservado para la translación de señales contráctiles de los oxidantes inducidos por el ejercicio a factores de transcripción asociados con la supervivencia celular, facilitando la respuesta adaptativa al ejercicio. Estudios in vitro demuestran que los factores de transcripción asociados con la adaptación al ejercicio, propiamente STAT3 y p38, son responsables de esta ruta de señalización. En la exposición a H₂O₂, la PRDX-2 puede formar disulfuros mixtos con STAT3, mientras la PRDX-1 incrementa la fosforilación de p38. Está bien documentado que la activación de STAT3 y p38 está relacionada con un incremento en el anabolismo muscular y la biogénesis mitocondrial después del ejercicio, respectivamente.

Los niveles aumentados  de dimeros oxidados de PRDX (I-IV) y monómeros sobre-oxidados han sido reportados  en células inmunes y eritrocitos después del ejercicio. En condiciones de estrés oxidativo, el decámero PRDX puede exponer una cisteína oxidada que resuelve con una TRDX tiol vecina para formar un dímero oxidado estable. La oxidación de la PRDX favorece este estado  y los niveles incrementan después de ejercicio de resistencia. Un estudio reciente indica que la glutationilación  de residuos cisteína no catalíticos puede facilitar la secreción extracelular de PRDX dimerizada  por células inmunes, lo que sugiere que puede actuar como una señal extracelular del estrés. Más aún, hay evidencia que las células del músculo esquelético también pueden incrementar su secreción  de PRDX en respuesta al daño. En este sentido, la PRDX extracelular puede actuar como de manera paracrina o endocrina  entre células bajo estrés redox durante el ejercicio. Adicionalmente, la PRDX puede unirse a receptor TOR4 en células inmunes  e incrementar la transcripción  de citoquinas inflamatorias (ej: IL-1β) vía NF-κB. Esto indica un aspecto adicional  de comunicación extracelular en el estrés redox celular, con las células inmunes infiltrando y reparando al músculo esquelético después del ejercicio.

Una característica única de la cisteína catalítica de la PRDX  es la capacidad  del tiolato para reaccionar con una segundo y una tercera molécula de H₂O₂, provocando los estados de oxidación ácido sulfínico (-SO₂H) y ácido sulfónico (SO₃H). Esta sobre oxidación ocurre en una tasa  que rápidamente provoca la formación de monómeros sobre oxidados. Los monómeros PRDX sobre oxidados han sido reportados durante y después del ejercicio en células mononucleares y eritrocitos de sangre periférica, respectivamente. La formación de PRDX sobre-oxidada depende de la intensidad del ejercicio con mayores concentraciones  de peróxido durante el ejercicio de alta intensidad.

En conclusión, el ambiente redox en las células es una red compleja de RONS transitorias que trabajan en estricta cooperación con los antioxidantes celulares y de la dieta. El H₂O₂  es una molécula no cargada, difusible que puede actuar de manera autocrina, paracrina y endocrina durante el ejercicio. La PRDX es una proteína  con una diversidad de funciones  en las células de los mamíferos, pero con una función fundamental como tiol peroxidasa que permite la catálisis del H₂O₂.

Fuente: Wadley AJ et al (2016). An unexplored role for peroxiredoxin in exercise-induced redox signalling? Redox Biology 8: 51-58.

Ritmos circadianos y metabolismo

De las cianobacterias a los humanos, la mayoría de organismos  tienen ritmos fisiológicos  con ciclos de aproximadamente 24 horas.  En los mamíferos, virtualmente cada tejido o función fisiológica exhibe oscilaciones diurnas. A nivel sistemático, estos patrones están temporalmente  coordinados por redes neuronales y químicas  que a su vez son mantenidas  por diversos mecanismos en el sistema nervioso central. Un aspecto central  de estos ritmos  está es la ritmicidad circadiana del núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, el cual es entrenado por la luz. El otro ritmo dominante  es el ciclo sueño/vigilia  manejado por el sistema circadiano y la homeostasis del sueño.

El NSQ es el marcapaso circadiano dominante. La luz ambiental es detectada por células ganglionares especializadas que se proyectan a las neuronas del NSQ a través del tracto retinohipotalámico, así como también  por rutas multisinápticas indirectas. A su vez, la descarga del NSQ es mediada por variaciones circadianas  de sus neuronas o por la liberación  de péptidos, incluyendo a arginina vasopresina (AVP), polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), péptido liberador de gastrina (GRP), factor de crecimiento transformante-α (TGFα), proquineticina 2 y citoquina similar a cardiotrofina. Estos factores solubles y difusibles  sincronizan y modulan la actividad  del sistema nervioso autónomo y la liberación de hormonas del hipotálamo, lo cual a su vez ayuda  a mantener las vigorosas oscilaciones de proteínas circadianas en los tejidos periféricos.

La homeostasis sueño/vigilia ha sido más difícil de estudiar. Sin embargo, el sueño es esencial para el mantenimiento de la salud metabólica, pues facilita la remoción de productos  de desecho y la restauración  de metabolitos necesarios.  Aunque el ciclo sueño/vigilia y las señales del NSQ están estrechamente  relacionados, el sueño es altamente influenciado por  un homeostato del sueño similar a la oscilación de un reloj de arena. Por ejemplo, un factor neural del sueño (“S”) aumenta durante la vigilia y disminuye durante el sueño, regulando el tiempo, la cantidad y la intensidad del sueño. La melatonina, una hormona derivada de la glándula pineal, juega un importante rol en la sincronización  del ciclo sueño/vigilia y el reloj circadiano.

Las rutas por las cuales el sistema circadiano central y el ciclo sueño/vigilia controlan la liberación de hormonas, las oscilaciones  de los relojes periféricos y el metabolismo en otros tejidos  aún son activamente investigadas. Las señales neuronales y neurohumorales  del NSQ  y las regiones del cerebro involucradas en la regulación del sueño pueden afectar la actividad del hipotálamo e influir en la liberación pulsátil  de varias hormonas, las cuales a su vez  afectan la liberación intermitente  de hormonas hipofisarias. Varias hormonas liberadas por la hipófisis son circadianas, con niveles circulantes que oscilan durante el día. Por ejemplo, los niveles plasmáticos  de hormona estimulante de la tiroides (TSH), prolactina y hormona del crecimiento son altos durante la noche y normalmente tienen una oscilación de aproximadamente 24 horas. En sujetos no diabéticos, la respuesta a una carga de  glucosa es muy diferente según el momento del día, independientemente de la ruta de administración, resulta en niveles plasmáticos de glucosa más  altos  en la noche que durante el día.  Los niveles postprandiales de insulina también oscilan durante un período de 24 horas, incrementándose hacia la noche y disminuyendo en la mañana. Más aún, la sensibilidad a la insulina  es circadiana, aunque no mediada por el hipotálamo.

El conocimiento de la influencia del reloj circadiano sobre el metabolismo  ha tenido un avance significativo con el descubrimiento  de las proteínas reloj, las cuales actúan como relojes biológicos. Estas proteínas, que son expresadas en casi todas las células eucariotas así como en algunos organismos procariotes, permiten que cada célula individual tenga un mecanismo autónomo y auto sostenido para funcionar en un ciclo de 24 horas. Estos osciladores circadianos se caracterizan por: (i) períodos sostenidos y persistentess  bajo condiciones estables, (ii) capacidad para entrenar estímulos externos, (iii) no ser afectados por grandes variaciones de temperatura. Las oscilaciones circadianas son manejadas  por circuitos de retroalimentación negativa de activadores como CLOCK,  BMAL1 (brain and muscle ARNT-like 1) y receptor orfan relacionado con el receptor de ácido retinoico (ROR), así como también por inhibidores como  criptocromo (CRY), período (PER) y REV-ERB (receptor nuclear1D1/2, NR1D1/2) que actúan como reguladores master. En conjunto, estas proteínas producen una célula autónoma, con ritmo transcripcional auto-sostenido  de sus propios niveles de proteínas y control de la expresión circadiana  de muchos genes. Ellas son capaces  de sincronizar temporalmente eventos externos relevantes como la luz, la temperatura y la alimentación.  

El metabolismo  es altamente circadiano, coordinado no sólo por  los ritmos circadianos autónomos de la célula sino también por ciclos alimentación/ayuno, los cuales manejan conjuntamente los programas genómicos. Los reguladores de la homeostasis de nutrientes como la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), la proteína ligadora del elemento de respuesta a AMPc (CREB) y el homólogo 1 de v-AKT/oncogene viral  de timoma murino (AKT/PKB) son manejados por los ritmos diarios  de alimentación/ayuno y están  acoplados con proteínas circadianas. Por ejemplo, la AMPK, sensible al ayuno, puede fosforilar al CRY y prepararlo para su degradación, un mecanismo por el cual el ayuno influye sobre el reloj circadiano. Por otra parte, la alimentación tiene un gran impacto en la expresión rítmica de genes en el hígado. Por ejemplo, la activación del CREB inducida por  AMPc regula hacia arriba  la transcripción de Per, conectando la oscilación circadiana transcripcional con receptores acoplados a proteína G (GPCR) que usan AMPc como segundo mensajero. Más aún, la termogénesis postprandial puede ser activada  por factores de shock térmico, los cuales modulan la transcripción  de componentes reloj. Entonces, los ritmos la alimentación y el ayuno tienen  un profundo impacto sobre la expresión rítmica  de genes hepáticos.

El rol del ritmo de alimentación diurno en el metabolismo  ha sido demostrado  a través de la disrupción  de la actividad circadiana normal por alteración de factores externos como la luz y el tiempo  de alimentación. Por ejemplo, cuando experimentalmente las ratas nocturnas son sometidas regularmente a actividad  durante el día desarrollan obesidad  y otros disturbios metabólicos. Por otra parte, la exposición a la  luz en la fase de oscuridad del ciclo luz/oscuridad incrementa el tiempo  de consumo de alimentos en ratones salvajes. Adicionalmente, la alteración del tiempo de alimentación, a través de limitar el acceso a la comida a períodos cortos de tiempo, puede separar los efectos de la luz en el NSQ de los ritmos alimentación/ayuno  en los tejidos periféricos.  Restringir la alimentación  al tiempo diurno en animales nocturnos como los ratones  provoca ganancia de peso. Estos hallazgos  demuestran que, aún sin manipulaciones genéticas de los ratones, se puede inducir obesidad y otros disturbios metabólicos cuando el reloj circadiano y el ritmo alimentación/ayuno están desincronizados. Hay evidencia que este fenómeno también existe en humanos.

La asincronía circadiana y metabólica  también ha sido estudiada a nivel poblacional en trabajadores con cambios de horario. Las personas que trabajan fuera del tiempo diurno típico están particularmente predispuestas  a la obesidad y el síndrome metabólico.  Posiblemente esto se debe  a un desacoplamiento  de los sistemas reloj y el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. (HHA).  Otros factores que afectan  la oscilación cíclica normal  de este eje HHA (estrés crónico o tratamiento con dosis altas  de glucocorticoides) también pueden provocar síndrome metabólico, aunque no está claro si están específicamente relacionados con la asincronía circadiana.  Los estudios de laboratorio en humanos han demostrado que la asincronía entre el tiempo alimentación/ayuno y el reloj circadiano puede provocar obesidad y otros trastornos metabólicos. El trabajo nocturno induce una reducción  de aproximadamente 12-16%  en el gasto energético diario. Los niveles de leptina y péptido YY, señales de saciedad, también disminuyen. Los individuos sometidos a este régimen durante 10 días presentaron glucosa postprandial elevada, insulina elevada e incremento de la presión arterial.

Algunos estudios en humanos sugieren que restaurar el ciclo alimentación/ayuno con el ritmo luz/oscuridad puede provocar una pérdida de peso beneficiosa. Por ejemplo, en una cohorte de pacientes  sometidos  a tratamiento  de pérdida de peso, las personas que consumían sus calorías  más tempranamente en el día perdieron más peso  que los que comían  más tarde. Otro estudio con mujeres obesas que consumían una dieta isocalórica durante el desayuno o la cena, demostró  que las mujeres que consumían un desayuno de alto contenido calórico tenían mejor nivel de glucosa en ayunas, sensibilidad a la insulina y perfil lipídico que las mujeres que consumían la cena rica en calorías.  Múltiples estudios demuestran que la alimentación restringida en tiempo (ART), donde la ingesta de alimentos  es  restringida a la fase de tiempo activo, tiene significativos beneficios metabólicos. La ART previene la obesidad y mejora la homeostasis de la glucosa y los lípidos y tiene efectos beneficiosos  sobre  órganos metabólicos como hígado, corazón y tejido adiposo marrón. Estos efectos son acompañados con una oscilación sincrónica y más robusta  entre los efectores circadianos y los reguladores metabólicos  que son entrenados por el ciclo alimentación/ayuno.

El impacto de la ART  sobre la obesidad tiene implicaciones importantes en la relación   del metabolismo con los ritmos circadianos. El tiempo de la ingesta de alimentos tiene tanto impacto sobre la homeostasis energética como el contenido nutricional de la dieta y las señales intestinales. Los recientes avances  del efecto de la cirugía bariátrica sobre  hormonas intestinales como las incretinas o el impacto de la obesidad  sobre la composición y función  de la microbiota intestinal han  incrementado el interés en el rol de las señales intestinales  en el metabolismo. Los péptidos orexigénicos o anorexigénicos del intestino  tienen la capacidad  para afectar la utilización  de energía en otros órganos.

El NSQ  puede influir en la conducta de alimentación  a través de conexiones directas con los núcleos hipotalámicos  que controlan el apetito. Sin embargo, si la luz entrena al ciclo circadiano de las neuronas del NSQ, ¿cuál es el agente que conduce los ciclos de alimentación  en el intestino? El intestino es el mediador entre la comida ingerida y todos los demás órganos y tiene un elaborado mecanismo que transmite información crucial  acerca del tamaño y la composición  de la comida  a través de  señales endocrinas, inflamatorias y neuronales. Es un órgano altamente circadiano. Un agente que potencialmente pueda entrenar los ciclos de alimentación en el intestino tiene que  ser una  sustancia  que oscile con la alimentación en la luz intestinal o en el tejido intestinal, y que tenga un impacto  sobre el metabolismo del huésped. Los potenciales agentes identificados  que reúnen ese perfil incluyen nutrientes luminales, incretinas, ácidos biliares y  microbiota intestinal.  

Los nutrientes luminales como ácidos grasos y almidones pueden activar una compleja cascada de señalización  en el eje intestino-cerebro que proporciona retroalimentación a los centros de saciedad en el cerebro suprimiendo la alimentación y el apetito y alterando la producción endógena   de nutrientes específicos en otros órganos. Esta señal puede ser conducida por los nutrientes solos o  conjuntamente con la liberación de péptidos por las células enteroendocrinas. Estas células contienen múltiples receptores dependientes  de nutrientes, muchos de los cuales son GPCR que pueden disparar  fluctuaciones en el calcio intracelular y por consiguiente la secreción de péptidos como gastrina, péptido YY, incretinas,  colecistoquinina, serotonina, neurotensina o secretina. Estos péptidos pueden activar neuronas entéricas aferentes o trabajar  de manera endocrina. Estudios recientes demuestran que las sustancias ingeridas oralmente pueden afectar la función del reloj circadiano y la homeostasis de energía. Estos estudios no sólo sugieren que la expresión de genes circadianos y el metabolismo del huésped pueden ser afectados por los suplementos ingeridos, sino también que otros compuestos de la dieta  pueden potencialmente influir en la ritmicidad del reloj circadiano.

Las incretinas como el GLP-1 pueden también servir como el agente que entrena la conducta de alimentación. El GLP-1 es una hormona intestinal que incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa y es liberado durante la alimentación, específicamente cuando el alimento entra al intestino delgado. En ratones, la liberación de GLP-1 es circadiana, con mayores cantidades en la noche, y altamente entrenada por la conducta de alimentación.  El GLP-1 afecta la saciedad en el sistema nervioso central y puede influir en la homeostasis metabólica afectando la expresión hepática de genes. La activación del receptor de GLP-1 en hepatocitos incrementa la producción de AMPc y la expresión de  PPARα y acetil CoA oxidasa, involucrados en la oxidación de ácidos grasos.

Los ácidos biliares son secretados en la luz intestinal para facilitar la digestión de los lípidos. Ellos son ligandos endógenos  del receptor farnesoide X (FXR) cuya activación es la principal etapa  reguladora en el control del metabolismo del colesterol y los ácidos biliares. Los niveles circulantes de ácidos biliares y la ruta FXR exhiben conducta circadiana y son inducidos por la alimentación. El TGR5, otro receptor de ácidos biliares, también juega un importante rol regulador  en el metabolismo del huésped. La activación del TGR5 puede provocar pérdida de peso. Esto es mediado por un incremento en la actividad del receptor de hormona tiroidea en el tejido adiposo marrón, lo cual incrementa el gasto energético.

La microbiota intestinal  es esencial para la normal expresión de genes en el intestino. En ratones, la composición de la microbiota intestinal fluctúa cíclicamente. Además de la dieta, la estructura dinámica de la microbiota intestinal responde a muchos controles separados en el huésped incluyendo género, tiempo de alimentación, disrupción conductual del reloj circadiano  y mutaciones de genes reloj. Una microbiota intestinal disfuncional  puede afectar adversamente al metabolismo del huésped  a través de la activación  de rutas inflamatorias, influyendo en la activación de GLP-1 o cambiando el perfil de los ácidos biliares luminales.

En conclusión, el metabolismo es un proceso altamente dinámico, controlado por tres redes sistémicas oscilantes: oscilaciones neuronales centrales circadianas entrenadas por la luz, la homeostasis sueño/vigilia y el ritmo alimentación/ayuno. Estas redes afectan procesos celulares a través de proteínas circadianas, las cuales están debidamente coordinadas  con reguladores metabólicos celulares. Estas redes oscilantes  conjuntamente con hormonas e impulsos neuronales sincronizan órganos distantes y procesos celulares discordantes.

Fuente: Zarrinpar A et al (2016). Daily eating patterns and their impact in health and disease. Trends in Endocrinology and Metabolism 27: 69-83.

Testosterona y masa muscular

La administración de testosterona induce la activación  de células miogénicas, provocando un incremento en el número  mionuclear  e hipertrofia muscular, sin cambios en la proporción de tipos de fibras. Múltiples estudios  en humanos y animales han encontrado que el incremento  en masa muscular inducido por la testosterona es al menos parcialmente  debido a hipertrofia de fibras musculares, demostrada por un incremento dosis-dependiente  en el número mionuclear y el área de corte transversal  de fibras tipo I y tipo II. Las proporciones relativas  de fibras tipo I, tipo II y mixtas, así como el número total  de fibras musculares permanecen sin cambios. La administración de testosterona también incrementa el número de células satélites  en modelos animales y hombres jóvenes y viejos. Las células satélites son el precursor quiescente  de los mioblastos, las células miogénicas que al proliferar  producen crecimiento  muscular y regeneración. La actividad  de las células satélites  puede ser medida por dos marcadores: antígeno nuclear  de  célula proliferante, un marcador inmunohistoquímico  de entrada en el ciclo celular, y miogenina, un factor  miogénico de regulación de la diferenciación terminal  de mioblastos en miotubos y miofibras.  El hallazgo de células satélites positivas con ambos marcadores  más el incremento en la expresión de “notch”, una molécula de señalización clave en la proliferación de células satélites, dan peso  a la hipótesis  que la testosterona  ejerce sus efectos anabólicos promoviendo la replicación y activación  de células satélites, lo cual resulta en un incremento en el número  y la actividad de estas células. Los cambios ultraestructurales en las células satélites  incluyen incrementos en  el área celular  y el  área mitocondrial, disminución de la relación núcleo-citoplasma y cambios estructurales como una mayor  cantidad de retículo endoplásmico y más vesículas pinocíticas. Es posible que la testosterona (y por tanto, la deprivación de andrógenos) también pueda  afectar  otros tipos de células  en el músculo esquelético, como fibroblastos, vasos sanguíneos y neuronas motoras. Los fibroblastos  han sido implicados  en la regulación de la activación de las células satélites y la regeneración muscular.

El término sarcopenia generalmente  describe la pérdida de masa muscular, fuerza muscular y la alteración funcional que ocurre con el envejecimiento. Sin embargo, la relación entre masa muscular y fuerza muscular  no es muy clara, algunos estudios demuestran que la disminución  de masa muscular explica  menos del 10% de la reducción en la fuerza muscular  en adultos mayores. Por otra parte, los músculos son regulados por neuronas motoras y es difícil  separar la patología muscular primaria de la patología del sistema nervioso central o periférico, principales contribuyentes de la pérdida de fuerza muscular.  Por lo tanto, la pérdida de masa muscular  y de fuerza muscular deben ser definidas separadamente,  con la sarcopenia referida a la específicamente a la pérdida de masa muscular, y el término “dinapenia” referido a la pérdida de fuerza muscular. Esto tiene implicaciones funcionales, la dinapenia está asociada con  la alteración de la función física más fuertemente que la sarcopenia. Adicionalmente, la obesidad a menudo está asociada con ambas condiciones y esta asociación puede ser descrita como obesidad sarcopénica (obesidad y pérdida de masa muscular)  u obesidad dinapénica (obesidad y pérdida  de fuerza muscular),  la cual tiene mayor impacto negativo sobre el estatus funcional.

La masa muscular  es el resultado de un balance dinámico  entre rutas de señalización  que regulan la síntesis  y la degradación de proteínas. Por lo tanto, es lógico pensar que la pérdida de masa muscular pueda resultar de la disminución de la síntesis de proteínas, del incremento de la degradación de proteínas o de una combinación de ambos.   Estas rutas de señalización son complejas y pobremente  entendidas, pero al parecer la testosterona es un modulador clave  de la comunicación entre ellas.  En general, se acepta que los andrógenos, el eje hormona del crecimiento/factor de crecimiento similar a insulina 1 (GH/IGF1) y la folistatina (una proteína extracelular) activan rutas anabólicas. Por el contrario, la miostatina (un potente regulador negativo del desarrollo de la masa muscular y miembro  de la familia del factor de crecimiento transformante β) y las ligasas de ubiquitina regulan rutas  que resultan en la degradación de músculo esquelético.

El rol de la testosterona  en el músculo esquelético es variado y complejo, con muchos aspectos pobremente entendidos. Gran parte del conocimiento actual deriva  de la identificación de genes regulados por testosterona y su expresión diferencial. La evidencia acumulada sugiere que la testosterona ejerce su efecto anabólico en el músculo esquelético a través de: (1) la activación de células satélites, (2) la estimulación de la ruta Akt-mTOR mediada por el IGF1, (3) la inhibición de la actividad de la miostatina (parcialmente vía folistatina). 

En primer lugar, la testosterona puede incrementar la masa de células musculares a través de la activación  de células satélites vía receptor de andrógenos (AR). Los efectos exactos  de la testosterona sobre la proliferación y la diferenciación  de células satélites (y su forma activa, los mioblastos) no son completamente claros. Sin embargo, los datos de diversos estudios sugieren que los andrógenos incrementan el número de células satélites y están asociados con incrementos en la activación de células satélites. Esto es complicado porque muchos factores como óxido nítrico, folistatina, interleuquina 6 (IL-6) y la señal “notch” pueden contribuir  a la activación de células satélites.  Por otra parte, el incremento en el número de células satélites puede ser debido  a una combinación  de múltiples causas, como replicación aumentada, inhibición de la apoptosis e incremento de la diferenciación  de “stem cells” multipotentes en el linaje miogénico. El concepto de testosterona como modulador de la determinación del linaje miogénico ha sido demostrado experimentalmente. Estos experimentos han demostrado  que la activación de “stem cells” mesenquimales multipotentes por los andrógenos  promueve la diferenciación miogénica pero inhibe  la adipogenesis,  lo cual afecta tanto al linaje adiposo como al linaje muscular. En los estados  de deficiencia de andrógenos, puede ocurrir lo contrario, causando obesidad sarcopénica. La evidencia de modelos animales sugiere  que la activación de AR reprime la translación  de los genes responsables de la transición de  proliferación a diferenciación de mioblastos, manteniendo a los mioblastos en su estado proliferativo por más tiempo.  

En segundo lugar, la estimulación del eje GH/IGF1 inducida por los andrógenos provoca la activación de la ruta anabólica Akt-mTOR.  Los estudios que abordan el efecto de la administración de testosterona sobre los niveles de IGF1  y el impacto de éste  sobre la masa muscular no son completamente concordantes, pero hay consenso que el IGF1 es un importante mediador  de los efectos anabólicos de la testosterona, principalmente a través de la promoción de la proliferación y diferenciación  de mioblastos, así como influyendo en la activación y/o el número de células satélites.  El eje GH/IGF1 puede también  modular la expresión de miostatina, pero los datos  son  limitados.  Un potencial mecanismo para la pérdida de masa muscular en la terapia de privación de andrógenos  es que la disminución de los niveles de IGF1 puede reducir la actividad anabólica estimulada por Akt/mTOR.  En modelos animales, la deficiencia de andrógenos inducida por castración ha sido asociada con supresión de la actividad Akt/mTOR y niveles aumentados de FoxO (catabolic forkhead box), lo cual podría provocar disminución del crecimiento muscular. Otra interacción identificada  es la remoción por la testosterona  de la regulación hacia abajo  de la proteína quinasa activada por 5´AMP (AMPK), cuya activación provoca atrofia muscular. Por lo tanto, la alteración del balance entre AMPK y mTor  potencialmente resulta en pérdida muscular neta.

En tercer lugar, la testosterona puede ejercer su efecto anabólico a través de la represión de la expresión y/o actividad de la miostatina, lo cual inhibe la degradación muscular pues la miostatina actúa como represor del inicio de la translación.  Hay abundante evidencia  de la importancia de la miostatina como regulador negativo del crecimiento muscular. Los andrógenos reducen la expresión de miostatina, pero  si esto ocurre por inhibición directa o indirectamente a través de otro mediador es incierto y no todos los estudios son concluyentes. Varios estudios han demostrado que la miostatina disminuye  la activación de la ruta anabólica Akt/mTOR  vía factores de transcripción FoxO para inducir atrofia de músculo esquelético y es conocido la deprivación de andrógenos induce la expresión  de esos factores. La folistatina, una glucoproteína autocrina, ha sido implicada en la mediación de los efectos promiogénicos de la testosterona por inhibición  de la señal miostatina. El ejercicio  y la contracción muscular  pueden estimular la liberación de mioquinas, como la folistatina y la señal Akt.

La testosterona puede también actuar a través del incremento -o activación- de las rutas de señalización notch. Este un hallazgo reciente, y el compromiso exacto de la testosterona aún no está claro. La señal notch  es esencial para la proliferación de células satélites y la progresión miogénica, y puede ser parte  del mecanismo  de activación de las células satélites por la testosterona. Está demostrado que la expresión de notch incrementa después de la administración de testosterona, pero no está claro  si se trata  de un efecto directo  o si es el resultado  de  regulación parcial por otros elementos  de la cascada metabólica  del músculo esquelético.  Por otra parte,  varios estudios sugieren que factores no genómicos como la modulación  de la actividad quinasa y el incremento de la captación de calcio contribuyen al crecimiento muscular pero los mecanismos exactos  aún no han sido determinados. Como la testosterona es aromatizada a estradiol en los tejidos, es difícil determinar  la extensión en la cual  las acciones anabólicas de la testosterona son debidas a la actividad del  AR o  del receptor de estrógenos.

En conclusión, dado que el músculo esquelético es uno de los órganos que más responde a los andrógenos,  no es sorprendente  que las acciones de la testosterona sean complejas e involucren múltiples rutas celulares.

Fuente: Rooy C et al (2016). Targeting muscle signaling pathways to minimize adverse effects of androgen deprivation.  Endocrine-Related Cancer 23: R15-R26.