Los opiodes endógenos y la respuesta al estrés

La respuesta al estrés se ha conservado durante la evolución y comprende un conjunto sincronizado de respuestas endocrinas, inmunológicas, autónomas, conductuales y cognitivas necesarias para la supervivencia. Dada la prevalencia  de estresores en el ambiente dinámico de un animal, es esencial contar con mecanismos que limiten la actividad del sistema estrés y promuevan una rápida recuperación de  los niveles pre-estrés. Por ejemplo, la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) por el estrés está bajo una regulación  por retroalimentación  que sirve para restringir y terminar la respuesta.  La disfunción en esta retroalimentación como resultado de estrés crónico o de estrés severo subyace a la relación entre el estrés y muchas enfermedades neuropsiquiátricas  como depresión, desordenes por estrés postraumático, abuso de sustancias y enfermedad de Alzheimer, así como también condiciones médicas como obesidad, enfermedad cardiovascular, trastornos inflamatorios y síndrome de colon irritable. Las diferencias individuales en los componentes del mecanismo de retroalimentación de los glucocorticoides son clave para la potencial vulnerabilidad o resiliencia al estrés. Por ejemplo, las variaciones en el cuidado materno en la vida temprana pueden determinar la sensibilidad individual  de esta retroalimentación  a través de mecanismos epigenéticos que, a su vez, determinan la expresión del receptor glucocorticoide. Aunque la inhibición del eje HHA por los glucocorticoides (GC)  es crítica en la restricción del componente endocrino  de la respuesta al estrés, los circuitos neurales de la respuesta al estrés son regulados de manera diferente.  Así, mientras los GC inhiben la expresión del ARNm de la CRH en las neuronas  del núcleo paraventricular del hipotálamo que inicia la liberación de ACTH por la hipófisis, los GC incrementan el ARNm de CRH en neuronas de la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal, estructuras involucradas en los aspectos conductuales de la respuesta al estrés. Dada la complejidad del sistema estrés, los mecanismos decontra-regulación de los diferentes componentes  de la respuesta al estrés son potenciales puntos  en los cuales las diferencias individuales pueden ser expresadas y por lo tanto pueden ser determinantes en la vulnerabilidad  y/o resiliencia al estrés.  Un mecanismo para contrarrestar la respuesta al estrés involucra a neuromoduladores(o neuromediadores) que actúan en oposición  a los sistemas “pro-estrés”. Algunos neuromediadores caracterizados como opositores del estrés son el neuropéptido Y, los endocannabinoides, las urocortinas y los opiodes endógenos.

El locus coeruleus (LC) es una estructura  compacta de neuronas noráadrenérgicas que sirve como fuente primaria de la noradrenalina (NA) cerebral, especialmente de regiones del cerebro anterior como el hipocampo y la corteza cerebral que gobiernan la memoria, la cognición y las conductas complejas.  Una característica anatómica del LC es su sistema de proyecciones altamente colateralizado que inerva al neuroeje entero. A través de este sistema axonal, el LC influye en la actividad neuronal del cerebro. Las neuronas del LC  descargan espontáneamente  y su tasa tónica se correlaciona positivamente  con el estado de vigilia. La activación  -o inhibición- selectiva  de las neuronas del LC resulta, a nivel de corteza e hipocampo,  en activación -o inhibición- electroencefalográfica (EEC), respectivamente, lo que indica una relación de causalidad entre la tasa de descarga  del LC y el estado de  vigilia.  Además de la descarga espontánea, las neuronas del LC son activadas fásicamente por estímulos multimodales que producen brotes de descargas  seguidos por un período de inhibición.  Las neuronas del LC descargan sincrónicamente durante la activación fásica como resultado del acoplamiento, a través de uniones gap, entre las dendritas de las neuronas del LC en la región peri-LC.  Por el contrario, durante la descarga espontánea o tónica, las neuronas del LC están desacopladas.  La evidencia acumulada  sugiere que los estresores  que inician la respuesta del eje HHA también activan al sistema LC-NA y el funcionamiento paralelo  de estos dos sistemas sirve para coordinar los aspectos endocrinos y cognitivos de la respuesta al estrés.  En respuesta al estrés agudo,  la descarga espontánea del LC incrementa y esto se correlaciona  temporalmente con el EEC cortical indicativo de vigilia.  Más aún, la activación del LC es necesaria para la actividad EEC del cerebro anterior. 

La hormona liberadora de corticotropina  (CRH) es un mediador primario  de la activación del LC inducida por el estrés. Inicialmente, la CRH fue caracterizada  como una neurohormona del núcleo paraventricular del hipotálamo que inicia la secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) en la hipófisis.  Actualmente, hay evidencia de una función paralela de la CRH  como neuromodulador cerebral que coordina respuestas autónomas, conductuales y cognitivas con aspectos endocrinos durante el estrés. De los múltiples receptores de CRH que han sido identificados, el subtipo CRHR1 es el más prominente en el cerebro y el responsable  de la mayoría de los efectos  atribuidos  a la respuesta al estrés, aunque algunos modelos de ansiedad y depresión en roedores también implican al CRHR2.  El sistema LC-NA  es un blanco de la neurotransmisión CRH, los terminales   axónicos  de las neuronas CRH  que derivan de la amígdala  central y el núcleo paraventricularestablecen contacto con las dendritas del LC, particularmente  con las que se extienden  en el  área peri-LC. La mayoría de estas sinapsis  son asimétricas o tipo excitatorias, un tercio de ellas aproximadamente también expresan glutamato y unas pocas expresan GABA.  Las neuronas CRH hipotalámicas  que se proyectan al LC constituyen una población  distinta a la que seproyecta  a la eminencia media para regular  la liberación de ACTH.

Los opiodes endógenos han sido implicados en la respuesta al estrés sobre la base de la evidencia de su liberación por estresores y su capacidad para atenuar o minimizar la respuesta al estrés según el receptor específico que es activado. Estos péptidos “similares a morfina” y sus receptores fueron descubiertos y caracterizados en la década de los años 70 del siglo pasado. Distintos genes codifican los precursores  de las tres principales familias de péptidos opiodes;proopiomelanocortina, preproencefalina y preprodinorfina. Los péptidos activos derivados de estos precursores, endorfina, encefalina y dinorfina, producen sus efectos activando los receptores  -acoplados a proteína G- μ, δ y κ, respectivamente. Los opiodes son reconocidos por su capacidad de atenuar el dolor. Sin embargo, esto puede ser la expresión de una función más amplia para contrarrestar el estrés. El dolor puede ser considerado como un estresor que provoca muchas de las respuestas  de los estresores no nocivos, incluyendo cambios en la actividad autónoma, vigilia, conductas evasivas y afecto negativo. Aunque la analgesia de los opiodes atenúa los aspectos sensoriales del dolor, un componente mayor de la respuesta analgésica  involucra el bloqueo del componente afectivo negativo del dolor. La actividad anti-estrés de los opiodes endógenos  puede ser mediada específicamente  por el receptor μ, el cual muestra la mayor selectividad por β-endorfina, endomorfina y  encefalinas. El estrés también incrementa  la expresión de ARNm de preproencefalina en ciertas regiones cerebrales  y de β-endorfina en el plasma. Un mecanismo por el cual los opiodes endógenos pueden contrarrestar  el estrés   es a través  de acciones opuestas a las de la CRH. La encefalina y la CRH están co-localizadas  en muchas neuronas de hipotálamo,  núcleo pre-óptico medial y  núcleo del lecho de la estría terminal. Los blancos celulares de estas neuronas son potenciales sitios  de interacción  entre la CRH y la encefalina.  Adicionalmente, la distribución de CRH y encefalina se superpone  en regiones cerebrales que contienen componentes conductuales y autónomos de la respuesta al estrés, incluyendo al núcleo amigdalar central, el núcleo parabraquial y el núcleo del tracto solitario. 

CRH y encefalina son co-liberadas durante el estrés para regular la tasa de descarga del LC. La remoción de la influencia  CRH y opiode en el LC deja a sus neuronas sin respuesta a los estresores, lo que sugiere que estas aferencias son los reguladores primarios  de la actividad del LC durante el estrés agudo. Aunque pocos axones terminales  en el LC y la región peri-LC  co-localizan CRH y encefalina, las dendritas del LC reciben impulsos convergentes de neuronas CRH y neuronas que contiene encefalina. Los axones terminales CRH y los   que contienen encefalina que convergen  en las neuronas del LC derivan de fuentes diferentes. La inervación encefalina del LC  deriva de los núcleos medulares rostrales incluyendo al núcleo para-gigantocelulary al núcleo prepósito hipogloso. Las lesiones del núcleo central de la amígdala  que disminuyen sustancialmente la inervación CRH del LC y la región peri-LC tienen poco efecto sobre la inervación encefalina del LC. Más aún, muy pocas neuronas (2%) del NPV que se proyectan al LC contienen encefalina. Los opiodes que activan receptores μ en neuronas  del LC  tienen efectos directamente opuestos a los producidos  con la activación del CRHR1. La activación del receptor μ inhibe la formación de AMPc e hiperpolariza las neuronas del LC  a través de un incremento en la conductancia de potasio.Esta inhibición es importante en la recuperación del LC porque disminuye el tiempo para regresar a los niveles pre-estrés.

Durante el estrés agudo, la regulación del LC por receptores μ sirve como un contrabalance adaptativo de los efectos excitatorios  de la CRH y protege al cerebro  de las consecuencias  de un sistema noradrenérgico hiperactivo. Sin embargo, la respuesta opiode, al igual que la respuesta CRH,  debe ser limitada. La persistencia de la influencia opiode puede producir modificaciones en  los circuitos neurales que conducen a la tolerancia y dependencia de opiodes y puede ser la base subyacente para la asociación entre estrés y abuso de sustancias. Un estudio reciente ha demostrado que el estrés social repetido  disminuye la función CRH -y aumenta la del receptor μ- en el LC. El estrés social repetido desvía el balance de la actividad del LC hacia la regulación inhibitoria de los opiodes. Este desbalance producido por el estrés social repetido  puede ser generalizado a otros estresores. Entonces, en contraste con el estrés agudo, donde predomina la excitación CRH en el LC y los opiodes actúan para atenuar esta respuesta y promover la recuperación del LC, con el estrés repetido  disminuye la influencia CRH y el balance de la actividad del LC se desvía a favor de la regulación opiode.  Aunque esto protege contra las consecuencias negativas de un estado hipernoradrenérgico, puede volver al individuo tolerante a la analgesia opiode y vulnerable al abuso de opiodes en un esfuerzo  por evitar los efectos negativos asociados con el estrés crónico.

En contraste con las consecuencias del estrés repetido, las condiciones que disminuyen la influencia opiode en el LC podrían desviar la regulación de la actividad del LC hacia la excitación mediada por CRH y prolongar el tiempo de  recuperación  de la actividad neural después de la terminación del estrés. Esto podría ser expresado como una activación exagerada  del sistema LC-NA que se traduce en un estado de hipervigilia  como el que se observa en los desordenes por estrés post-traumático y otros trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés. La disminución en la influencia opiode puede ocurrir  en individuos  que se vuelven tolerantes a los opiodes como resultado  de abuso o de uso médico prolongado. Consistente con esto, en las ratas tratadas crónicamente con morfina, las neuronas del LC responden con mayor excitación  al estrés hipotensivo. Esto se debe, en parte, a la sensibilización de las neuronas del LC a la CRH. Estos datos implican que la administración crónica de opiodes en humanos  puede sensibilizar al sistema LC-NA a los estresores y esto puede  también ser una base para la morbilidad  por abuso de opiodes y por desordenes por estrés post-traumático. Sin embargo, en contraste con el estrés repetido,  donde el estrés produce mecanismos adaptativos  que predisponen al abuso de opiodes, aquí el abuso de opiodes puede ser el responsable de la predisposición a los síntomas de los desordenes por estrés post-traumático.

Dado el rol inhibitorio de los opiodes en la activación LC-NA durante  el estrés y las implicaciones patológicas de la excesiva  o insuficiente  influencia  de los opiodes, las diferencias individuales en la expresión de encefalina o en la sensibilidad del receptor μ son potenciales determinantes de resiliencia/vulnerabilidad o de patologías. Por ejemplo, la disminución de la función del receptor μ puede predisponer a síntomas de desordenes relacionados con el estrés debido a la disminución de la capacidad para contrarrestar los efectos de la CRH. Por el contrario, los individuos con mayor sensibilidad del receptor μ  podrían protegerse de esos síntomas pero  ser más proclives  al abuso de sustancias.   La densidad, la sensibilidad y el tráfico  de receptores μ así como la expresión de encefalinas son afectadas por el sexo y el estatus hormonal. Las relaciones no están muy claras pero las enfermedades relacionadas con el estrés que se caracterizan por presentar  hipervigilancia son más frecuentes en mujeres mientras que el abuso de sustancias es más frecuente en hombres. La edad es también un potencial determinante  de resiliencia/vulnerabilidad individual. Las diferencias durante el desarrollo en la inervación encefalina del LC o en la expresión del receptor μ en las neuronas del LC pueden contribuir  a la vulnerabilidad al estrés  relacionada con la edad.  Otro potencial  determinante de la variabilidad individual es el gen del receptor μ. Por ejemplo, los individuos con el alelo G118 exhiben menos sensibilidad a la analgesia producida por la morfina. Por otra parte, la inhibición del eje HHA  es mayor en animales  con este alelo, lo que sugiere un incremento en el tono inhibitorio  de los opiodes.

Si bien el LC es un sitio preponderante de las interacciones opuestas opiodes/CRH, en el cerebro hay otros puntos de convergencia en los cuales un balance opiode/CRH alterado puede resultar en patología. Por ejemplo, en el serotoninérgico núcleo dorsal del rafe, las interacciones CRHR1/receptor μ son análogas a las interacciones en el LC. En este núcleo, CRHR1 y receptor μ tiene efectos opuestos sobre las neuronas GABA, mientras el CRHR1  activa  las neuronas GABA e indirectamente inhibe a las neuronas  5-HT, el receptor μ inhibe las neuronas GABA e indirectamente  excita las neuronas 5-HT.

En conclusión, en el ambiente dinámico que vivimos constantemente nos exponemos a diversos estresores. Para responder a esos agentes y mantener la homeostasis, se activa una respuesta  coordinada  de los sistemas nerviosos central y periférico, esencial para la supervivencia. Sin embargo, el inicio inapropiado  de la respuesta al estrés o su continuación después que el estresor ha desaparecido  tiene consecuencias patológicas que se relaciona con diversas enfermedades médicas y neuropsiquiátricas.  Los neuromoduladores endógenos con actividad anti-estrés tienen  acciones opuestas a los sistemas que responden al estrés. La co-regulación de la actividad del LC por los neuromoduladores CRH (pro-estrés)  y encefalina (anti-estrés) debe ser balanceada para producir  una respuesta adaptativa al estrés.  Cada sistema proporciona múltiples puntos  en los cuales las diferencias individuales  pueden conferir vulnerabilidad o resiliencia al estrés.  En el estrés agudo, los impulsos CRH y opiodes convergen en el LC pero con predominio CRH, lo cual produce la descarga del LC en modo tónico alto  que favorece la vigilia. Los opiodes endógenos, por su parte,  restringen la excitación del LC y promueven la recuperación después de la desaparición del estresor.  En el estrés repetido, la influencia CRH disminuye y el balance se inclina a favor  de la regulación opiode. Aunque esto protege contra un estado hiperactivo del sistema LC-NA, puede conducir al individuo al abuso de opiodes.

Fuente: Valentino RJ y von Bockstaele E (2015). Endogenousopioids: the downside of opposing stress. Neurobiology of Stress 1: 23-32.

Acciones metabólicas de las hormonas FGF15/19 y FGF21

Los FGF (fibroblastgrowthfactors) constituyen una familia  de 22 proteínas  que regulan diversos procesos biológicos: crecimiento, desarrollo, diferenciación y reparación de heridas.  La mayoría de FGF tienen alta afinidad por el heparan sulfato de la matriz extracelular y por ello funcionan localmente como factores autocrinos o paracrinos. Por el contrario, los FGF endocrinos (FGF15/19, FGF21 y FGF23) tienen poca o ninguna afinidad por el heparan sulfato  y por lo tanto  entran en la circulación y funcionan como hormonas.  FGF15 y FGF19 son los ortólogos de ratón y humano, respectivamente. El FGF23 es producido principalmente por el tejido óseo y regula los niveles  de fosfato. FGF15/19 y FGF21 regulan importantes aspectos del metabolismo. El FGF15/19 regula diversos aspectos de la  respuesta postprandial, es expresado en los enterocitos del ileum, donde es inducido por el receptor nuclear farsenoide X (FXR) en respuesta  a la recaptación postprandial de ácidos biliares. A través de la circulación venosa portal, el FGF15/19 llega al hígado y actúa  inhibiendo la síntesis de ácidos biliares y la gluconeogénesis, y promoviendo la síntesis de glucógeno y proteínas.  El FGF15/19 también estimula  el llenado de la vesícula biliar.

El FGF21 es expresado en múltiples tejidos incluyendo hígado, tejido adiposo marrón, tejido adiposo blanco y páncreas.  Sin embargo, en condiciones fisiológicas normales, todo el FGF21 circulante parece  derivar del hígado. La base molecular para esta secreción selectiva no es conocida. En el hígado,  el FGF21 es inducido en situación de ayuno prolongado por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas α (PPARα) y por la proteína H unida al elemento de respuesta de AMPc (CREB-H). El FGF21 interviene en diversos aspectos de la respuesta al ayuno. Entre ellos, el FGF21  estimula en el hígado la oxidación  de ácidos grasos, la cetogénesis y la gluconeogénesis al tiempo que suprime la lipogénesis.  El FGF21 también es inducido en el hígado por dietas cetógenicas, deficientes  en aminoácidos y bajas en proteínas a través de  mecanismos  dependientes de PPARα y factor de transcripción activante 4 (ATF4), lo cual sugiere que el FGF21 juega un rol en la regulación de la homeostasis energética en respuesta al estrés nutricional.  Los niveles circulantes de FGF21 aumentan en roedores y humanos obesos, una situación que  puede  reflejar un estado inducido de resistencia a la hormona.

En el tejido adiposo marrón, el FGF21 es inducido por el PPARγdurante la transición  entre el estado de ayuno  y el  estado alimentado como parte de  un asa que incrementa el almacenamiento de ácidos grasos.  En el tejido adiposo blanco, el FGF21 es inducido por la exposición al  frío y la estimulación del receptor adrenérgico β3 por el factor de transcripción  activado por el estrés, ATF2, y contribuye a la termogénesis.  En el músculo esquelético, el FGF21 es inducido en condiciones de disfunción mitocondrial por el ATF4. El FGF21 también es expresado en páncreas endocrino y exocrino inducido por daño químico. La inducción del FGF21 por múltiples factores de transcripción  sensibles a nutrientes proporciona una explicación para la expresión tejido-específica del FGF21 en contextos nutricionales.

Los receptores de FGF (FGFR)  tienen un dominio extracelular de unión con el ligando, un dominio transmembrana y un dominio tirosina quinasa intracelular.  Hay cuatro FGFR (FGFR1-4) y dos variantes (b y c) de los FGFR1-3.  La señal de los FGF endocrinos requiere un correceptor de la familia de proteínas transmembrana Kloto. El FGF23 requiere αkloto y los FGF 15/19 y FGF21 requieren βkloto para unirse a su receptor.  La unión del FGF a su receptor activa las quinasas 1 y 2 reguladas por señal extracelular (ERK1/2) y otras quinasas intracelulares. βkloto es esencial para la mayoría, si no todas, las funciones fisiológicas y farmacológicas  de FGF15/19 y FGF21.  El FGF15/19 se une a la proteína βkloto para formar un complejo con FGFR1c, 2c y 4. El FGF21 forma complejo con βkloto y FGFR1c, 2c o 3c pero no con FGFR4. La proteína Βkloto tiene un patrón de expresión más restringido que los FGFR.

Βkloto y FGFR4 son abundantemente expresados en el hígado, donde el FGF15/19 suprime la síntesis de ácidos biliares y la gluconeogénesis. El FGF15/19 inhibe la síntesis  de ácidos biliares reprimiendo la transcripción del gen  que codifica a la enzima colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) que cataliza la primera etapa de la síntesis de ácidos biliares. En los hepatocitos, el FGF15/19 tiene varios efectos  similares a los de la insulina, incluyendo la estimulación de la síntesis de glucógeno y proteínas y la supresión  de la expresión de genes gluconeogénicos.  Sin embargo, a diferencia de la insulina, el FGF15/19 inhibe la síntesis de ácidos grasos. Adicionalmente, el FGF15/19 también estimula la proliferación de hepatocitos a través de un mecanismo dependiente de FGFR4. El FGF21 tiene efectos dramáticos  sobre el metabolismo hepático que incluyen la inducción  de la oxidación de ácidos grasos, la cetógenesis y la gluconeogénesis, así como la supresión de la lipogénesis. El FGF21 tiene efectos coordinados  sobre la expresión de genes que son consistentes con estos efectos metabólicos en el hígado. Sin embargo, a diferencia del FGF15/19, muchos de los efectos  del FGF21 en el hígado parecen ser indirectos. Esta posibilidad se ve apoyada por el hecho de que  la expresión de FGFR1, FGFR2 y FGFR3 es poca o nula en el hígado. 

El tejido adiposo, blanco y marrón, expresa βkloto  y FGFR1c en niveles altos. El FGF21 induce la fosforilación de ERK1/2 y la expresión de genes involucrados en la captación de glucosa, la lipogénesis, la lipolisis  y otros aspectos del metabolismo  de los lípidos en adipocitos blancos. Entre los genes inducidos por el FGF21 en los adipocitos blancos está el gen que codifica a la proteína desacopladora 1 (UCP1), la cual se localiza principalmente en adipocitos marrones donde causa desacoplamiento entre la respiración y la termogénesis. La llamada “marronización” del tejido adiposo blanco ocurre en los depósitos subcutáneos de este tejido que son inervados por el sistema nervioso simpático y contribuye a los efectos termogénicos del FGF21. La expresión y secreción de adiponectina, una hormona que regula la homeostasis de la glucosa y los ácidos grasos también es inducida por el FGF21 en los adipocitos blancos. La adiponectina es requerida para la completa eficacia metabólica del FGF21. En los adipocitos marrones, el FGF21 estimula la captación de glucosa y la expresión de genes termogénicos. A nivel molecular, el FGF21 incrementa la fosforilación  del factor de transcripción CREB, el cual regula directamente la transcripción  del gen UCP1. El FGF21 también incrementa la fosforilación de un segundo factor de transcripción, el transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3), el cual regula la respiración mitocondrial. Estos datos sugieren un importante rol del FGF21 en la promoción de la termogénesis en el tejido adiposo marrón. La administración de FGF19 también induce la fosforilación de ERK1/2 en el tejido adiposo blanco.

En el sistema nervioso, la proteína βkloto tiene un patrón  de expresión mucho más restringido que los FGFR. En el hipotálamo, la proteína βkloto es expresada en el núcleo supraquiasmático (NSQ), regulador del ritmo circadiano, y en el núcleo paraventricular (NPV), el cual es activado en respuesta a varios estrés fisiológicos. La proteína βkloto también es expresada en   el área postrema y en el núcleo solitario en el cerebro anterior y en el ganglio nodoso de la periferia. Todos estos núcleos forman parte del complejo dorsal del vago, el cual funciona como centro de integración para el sistema nervioso autónomo. FGF15/19 y FGF21  no son expresados en el cerebro adulto, aunque el FGF15/19 es expresado en el sistema nervioso durante el desarrollo. El FGF21 cruza la barrera hematoencefálica por difusión simple y está presente en el liquido cerebroespinal humano y en el hipotálamo de ratones en ayunas donde induce la fosforilación de ERK1/2.  La inyección i.c.v.  de FGF21 incrementa el gasto energético y la sensibilidad a la insulina en ratas con obesidad inducida por dieta. La administración central de FGF21 es suficiente para promover la gluconeogénesis  hepática en ratones delgados, lo cual demuestra que el FGF21 puede actuar directamente sobre el cerebro.  El FGF15/19 cruza la barrera hematoencefálica menos eficientemente que el FGF21. Sin embargo, la inyección i.c.v. de FGF15/19 mejora la tolerancia a la glucosa e incrementa la tasa metabólica  en ratones obesos a través de un mecanismo independiente de la insulina.  En ratas, la inyección i.c.v. de FGF15/19 mejora la tolerancia a la glucosa, disminuye la ingesta de alimentos y causa pérdida de peso.  Un trabajo reciente  reporta que la proteína βkloto es requerida para muchas de las acciones crónicas del FGF21 en ratones delgados, incluyendo sus efectos sobre la cetogénesis, el crecimiento, la conducta circadiana y la reproducción femenina. El FGF21 actúa en el sistema nervioso  para estimular la descarga nerviosa simpática del tejido adiposo marrón, lo cual induce la oxidación de ácidos grasos y la termogénesis. Estos efectos requieren que el FGF21  actúe sobre el hipotálamo. El FGF21 también puede estimular la descarga simpática en el tejido adiposo blanco para inducir la “marronización” de los adipocitos blancos y la lipólisis requerida  para la cetogénesis hepática.

En el hipotálamo, el FGF21 afecta la expresión  de dos neuropéptidos claves: arginina vasopresina (AVP) y hormona liberadora de corticotropina (CRH). En ratones delgados, la administración crónica de FGF21 reduce la expresión del gen avpen el NSQ y, en ratones hembras, los reducidos niveles de AVP causan niveles bajos de hormona luteinizante, la cual es secretada por la hipófisis e induce la ovulación.  Por lo tanto, la administración  de FGF21 bloquea el ciclo estral de la rata y este efecto anovulatorio del FGF21 puede ser contrarrestado  con la administración i.c.v. de AVP.  Además de la disminución de AVP, la administración de FGF21 induce la expresión de CRH en el hipotálamo. La CRH a su vez incrementa la secreción de hormona adrenocorticotropa por la hipófisis, la cual estimula la secreción de glucocorticoides en las adrenales y la gluconeogénesis hepática. Por otra parte, la CRH también aumenta la actividad nerviosa simpática en el tejido adiposo marrón. Por lo tanto,  la inducción de CRH representa un mecanismo por el cual el FGF21 incrementa glucocorticoides/gluconeogénesis y termogénesis/pérdida de peso. La CRH también inhibe el crecimiento y la reproducción femenina, por lo que también puede contribuir  a los efectos del FGF21 en estos procesos. Estudios recientes sugieren que el FGF21 induce la expresión de CRH en el NPV  a través de acciones directas e indirectas. El FGF21 induce la expresión del gen CRH en las neuronasdel NPVque expresan βklotoactivando al factor de transcripción CREB de la misma manera   como induce la UCP1 en el tejido adiposo marrón. El FGF21 también puede regular la expresión de CRH en el NPV indirectamente con su acción sobre el NSQ porque la regulación de CRH mediada por el NSQ es la base de las fluctuaciones diarias  en las concentraciones de glucocorticoides.

En conclusión, FGF15/19 y FGF21 regulan el metabolismo y sus procesos relacionados  durante períodos de disponibilidad de energía fluctuantes. Las dos hormonas causan pérdida de peso  y mejoran la sensibilidad  a la insulina y los parámetros lípidos en modelos de roedores y primates. La administración farmacológica  de FGF15/19 o FGF21  a roedores obesos  incrementa el gasto energético sin disminuir la ingesta de alimentos, mejora la sensibilidad a la insulina, revierte la esteatosis hepática y disminuye los niveles circulantes y hepáticos de triglicéridos y colesterol. El FGF21 tiene similares efectos farmacológicos  en monos obesos resistentes a la insulina. Adicionalmente, se ha demostrado que el FGF21 mejora los parámetros metabólicos, incluyendo pérdida de peso y niveles de insulina y lípidos en pacientes obesos con diabetes tipo 2.  El FGF21 incrementa el gasto energético  a través de su acción coordinada sobre el tejido adiposo y el hipotálamo para movilizar glucosa y lípidos, y para estimular la actividad nerviosa simpática vía arginina vasopresina  y hormona liberadora de corticotropina. Estos efectos del FGF21 requieren de la proteína βkloto y de uno de los receptores FGFR como el FGFR1c. De esta manera, el FGF21 proporciona combustible (oxidación de sustratos) y descarga β-adrenérgica  para manejar la producción de  calor en el estado obeso.  El FGF15/19 actúa directamente sobre el hígado a través de βkloto y FGFR4 para disminuir la síntesis de ácidos biliares. Adicionalmente, el FGF15/19 suprime la producción hepática de glucosa y lípidos y también puede mejorar los parámetros metabólicos con sus acciones en el tejido adiposo y el sistema nervioso central.

Fuente: Owen BM et al (2015). Tissue-specific actions of the metabolic hormones FGF15/19 and FGF21.Trends in Endocrinology and Metabolism 26: 22-29.

Rol del PACAP en la función neuroendocrina de la hipófisis anterior

El PACAP (pituitary adenilate cyclase-activating polypeptide) fue aislado de extractos de hipotálamo como un neuropéptido con capacidad para estimular la producción  de AMPc en células de la hipófisis anterior.  El PACAP  es el miembro más conservado de la superfamilia péptido intestinal vasoactivo-secretina-glucagón y está presente  en dos formas amidadas, PACAP27 y PACAP38, que derivan de una misma proteína  precursora codificada  por el gen Adcyap1.  La estructura primaria  del PACAP ha sido determinada en varias especies de mamíferos y en algunos vertebrados no mamíferos como aves y peces. EL PACAP  se une a tres subtipos de receptores: el receptor PACAP tipo 1 (PAC1R), y los receptores de polipéptido intestinal vasoactivo tipo 1(VPAC1R) y tipo 2 (VPAC2R). Estos receptores pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G y son expresados en el sistema nervioso central  y en órganos periféricos. El principal receptor para las acciones del PACAP es el PCAC1R que se acopla predominantemente con la proteína Gs e induce la producción rápida de AMPc, el cual activa la proteína quinasa A (PKA). El PACAP también tiene la capacidad para estimular la producción de inositol fosfato a través del acoplamiento del receptor con la proteína Gq, lo cual resulta en el incremento de la concentración intracelular de Ca²⁺.  La amplia distribución del PACAP y su receptor  sugiere que se  trata de un péptido multifuncional.  En efecto, el PACAP ejerce sus funciones en los sistemas inmune, óseo, cardiaco, gastrointestinal, respiratorio, endocrino  y  nervioso central y periférico. El PACAP y su receptor también son expresados  en las gónadas, estimula la secreción de testosterona en las células de Leydig y modula la espermatogénesis en testículo y la esteroidogénesis en las células granulosas de ovario.

En el hipotálamo, la expresión de PACAP ha sido localizada en los cuerpos celulares de neuronas de los núcleos paraventricular, supraóptico y arcuato  y los axones de estas neuronas se dirigen hacia los capilares de la circulación porta-hipofisiaria a través de los cuales  establecen  relación con la hipófisis anterior.  El PACAP  está presente en la sangre portal en mayor concentración que la circulación general. El patrón de liberación de PACAP (continuo o pulsátil) no ha sido bien caracterizado.  La evidencia sugiere que el PACAP estimula la liberación  de hormona de crecimiento, ACTH, LH, FSH, prolactina y TSH en las células de la hipófisis anterior.  La liberación de  hormona estimulante de α-melanóforos por las células melanotropas del lóbulo intermedio de la hipófisis también es estimulada por el PACAP. Aunque inicialmente se consideraba al PACAP  como un neuropéptido hipotalámico-hipofisiotrópico, su distribución en la hipófisis anterior sugiere que puede actuar como un clásico factor hipotalámico de liberación y como un factor autocrino-paracrino.  En la rata, la expresión de PACAP en las células de la hipófisis anterior  cambia marcadamente  dependiendo del género, la hora del día y el estado del ciclo estral.  Durante el diestro hay relativamente pocas células secretoras de PACAP, pero su número incrementa sustancialmente en el pro-estro, lo que sugiere que el PACAP juega un rol en la secreción de gonadotropinas  durante el periodo periovultorio.

Si bien la síntesis y secreción de gonadotropinas (LH y FSH)  por las células gonadotropas de la hipófisis anterior es regulada predominantemente por la hormona liberadora de gonadotropinas  (GnRH) del hipotálamo, esas células también son reguladas por el PACAP, solo o en sinergia con la GnRH.  Sin embargo, la capacidad del PACAP para  inducir la liberación  de las subunidades de las gonadotropinas  es modesta comparada con la de la GnRH.  Adicionalmente, el PACAP regula la expresión de los genes que codifican las subunidades de las gonadotropinas. Por otra parte, el PACAP incrementa la expresión de su recptor PAC1R en las células gonadotropas.  Un estudio reciente reporta que tanto la GnRH como el PACAP incrementan la expresión de folistatina, la cual regula negativamente la expresión del gen de la subunidad β de la FSH  a través de la inhibición del efecto de la activina en las células gonadotropas.  GnRH y PACAP interactúan en las células gonadotropas, la GnRH incrementa la expresión de PACAP y PAC1R, mientras el PACAP incrementa la expresión del receptor de GnRH. El PACAP ejerce sus efectos activando principalmente la ruta AMPc/PKA. Por el contrario, el receptor de GnRH se acopla principalmente con la proteína Gq, lo cual activa  la fosfolipasa C y  produce elevación de la concentración intracelular de Ca²⁺ y activación de la proteína quinasa C (PKC). La PKC a su vez activa la cascada de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK). Aunque GnRH y PACAP  incrementan los niveles de AMPc de manera independiente, la GnRH previene  la acumulación de AMPc estimulada por el PACAP en las células gonadotropas.  Sin embargo, GnRH y PACAP cooperan para incrementar la producción de inositol fosfato.  

La GnRH es liberada por el hipotálamo  de una manera pulsátil, pero el patrón de pulsos varía fisiológicamente en función del estatus hormonal y el estadio del ciclo reproductivo.  Más aún, la frecuencia de los pulsos de GnRH juega un rol crítico en la tasa de liberación de gonadotropinas por la hipófisis anterior.  Una frecuencia alta de pulsos de GnRH incrementa los pulsos de secreción de LH, mientras una frecuencia baja  disminuye la secreción de LH pero incrementa la de FSH.  En la rata, la subunidad α,  común en ambas  gonadotropinas, es transcripta preferencialmente  con frecuencias altas de pulsos de GnRH (un pulso cada 8-30 minutos), la transcripción del gen de la subunidad LHβ se ve favorecida por frecuencias intermedias (un pulso cada 30-60 minutos) y la transcripción del gen de la subunidad FSHβ es favorecida por frecuencias bajas (1 pulso cada 120-240 minutos).   La activación  de la quinasa regulada por señal extracelular  (ERK) es requerida para la expresión de los genes de las subunidad de gonadotropinas inducida por GnRH.

GnRH y PACAP  modulan  sus funciones en las células gonadotropas cambiando los niveles de sus receptores. La expresión del gen del PACAP aumenta predominantemente con pulsos de GnRH de baja frecuencia. Similarmente, la expresión de PAC1R es más pronunciada cuando las células son estimuladas con pulsos de GnRH de baja frecuencia.  Las concentraciones elevadas  de PAC1R potencian la acción de la GnRH  sobre la expresión de genes de las subunidades de gonadotropinas.  Estos datos sugieren que las células gonadotropas  funcionalmente alteradas por pulsos de GnRH de baja frecuencia, para producir más PACAP y expresar más PAC1R, tienen mayor capacidad para producir gonadotropinas. Asimismo, apoyan la hipótesis que establece que el PACAP  media la producción de gonadotropinas dependiente de la frecuencia  de pulsos de GnRH, como factor autocrino/paracrino.  La GnRH también afecta la expresión de su receptor, el número de receptores de GnRH  aumenta  con pulsos de GnRH de alta frecuencia.

No está claro si el PACAP es liberado por el hipotálamo de manera pulsátil como la GnRH. Sin embargo, cuando las células gonadotropas son estimuladas con PACAP de una manera pulsátil se observa que la expresión de las subunidades específicas de las gondotropinas ocurre  de manera dependiente de la frecuencia de pulsos de PACAP.  Similar a la estimulación pulsátil de GnRH, las frecuencias relativamente elevadas de pulsos de  PACAP incrementan la expresión de la subunidad LHβ y las frecuencias bajas de pulsos de PACAP  incrementan la expresión de la subunidad FSHβ.

El PACAP puede modular las funciones reproductivas actuando sobre las neuronas GnRH, aunque los resultados reportados son contradictorios. La inyección intraventricular, o en el hipotálamo medial,  de PACAP suprime la pulsatilidad de GnRH en animales ovariectomizados. Por el contrario, en ratas machos, la inyección icv de PACAP incrementa los niveles de GnRH. Más aún, la administración de PACAP en ratas recién nacidas retarda la pubertad. Aunque es difícil interpretar los resultados experimentales con relación a un efecto directo del PACAP sobre las neuronas GnRH del hipotálamo, estas observaciones  sugieren que el PACAP  afecta la actividad de esas neuronas. En apoyo  de un efecto directo  sobre las neuronas GnRH, un estudio reciente reporta que en situación de sobre expresión de PAC1R,  el PACAP estimula las rutas ERK y AMPc/PKA. Adicionalmente, se ha demostrado que el PACAP potencia el efecto de las kisspeptinas, neuropéptidos  que juegan un rol esencial en la regulación   de las neuronas GnRH.

En conclusión,  el PACAP  fue identificado originalmente  como un activador hipotalámico de la producción de AMPc en las células de la hipófisis anterior. El PACAP y su  receptor PAC1R son expresados en el sistema nervioso central y en órganos periféricos. En la hipófisis anterior, el PACAP estimula la síntesis y la secreción de las hormonas hipofisiarias actuando como factor hipotalámico de liberación y como factor autocrino-paracrino. De acuerdo con  la evidencia acumulada con relación al rol  del PACAP en el control central de las funciones reproductivas, especialmente a nivel de hipófisis e hipotálamo, el PACAP tiene la capacidad  para estimular la expresión de los genes de las subunidades  de las gonadotropinas, y sensibilizar las células gonadotropas de la hipófisis anterior  a la acción de la GnRH, un componente crucial de la secreción de gondotropinas,  a través del incremento del número de receptores de GnRH.  A su vez, la GnRH estimula la expresión de PACAP y PAC1R en las células gonadotropas. Adicionalmente, la presencia de PAC1R potencia la acción  de la GnRH sobre la expresión  de las subunidades de las gonadotropinas en las células gonadotropas.  PACAP y PAC1R también están involucrados  en la regulación específica de la expresión de genes de subunidades de gonadotropinas inducida por estimulación pulsátil de GnRH. Es posible que la actividad de las neuronas GnRH del hipotálamo sea modulada por el PACAP, los estudios in vivo apoyan este rol del PACAP.

Fuente: Kanasaki H et al (2015). Role of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in modulating hypothalamus-pituitary neuroendocrine functions in mouse cell models.  Journal of Neuroendocrinology 27: 1-7. 

Las células endoteliales y el sistema IGF

Los factores de crecimiento similares a insulina 1 (IGF1) y 2 (IGF2) tienen una significativa secuencia homologa entre sí  y con la proinsulina. En roedores, la expresión  del igf2 disminuye rápidamente  en la mayoría de tejidos después del nacimiento, mientras la expresión del igf1 se mantiene relativamente alta, lo cual ha llevado  a algunos autores a considerar al IGF2 como un “factor de crecimiento prenatal” y al IGF1 como un “factor de crecimiento postnatal”.  Sin embargo, la expresión del IGF2 persiste postnatalmente en humanos y sus niveles circulantes son mayores que los del IGF1, lo que sugiere que también tiene un rol postnatal.  El IGF1 es el mediador de muchos de los efectos promotores de crecimiento de la hormona de crecimiento (HC) y su expresión es regulada por la HC. Por el contrario, la expresión del IGF2 es bastante independiente de la HC. Los IGF promueven la proliferación y supervivencia de muchos tipos de células  e incrementan la diferenciación  celular. 

Los IGF también tienen efectos metabólicos similares a los de la insulina, disminuyen la glucosa plasmática en humanos y roedores e incrementan la captación de glucosa en las células. La mayoría de las acciones de los IGF son mediadas por el receptor IGF1 (IGF1R), un receptor tirosina quinasa compuesto por dos heterodímeros con una significativa homología  con el receptor de insulina (IR). La unión  de un IGF al IGF1R resulta en la activación  de diversas rutas de señalización como la Ras/Raf/ERK y la PI3K/Akt.  Algunas acciones metabólicas de los IGF son mediadas por el IR y  algunas acciones proliferativas del IGF2, pero no del IGF1, son mediadas por la isoforma A del IR. Los receptores híbridos IGF1/IR  han sido identificados en muchas células y contienen  un heterodímero  de cada receptor.  Estos receptores tienen más preferencia por  el IGF1 que por la insulina, pero su significado fisiológico permanece incierto. El receptor IGF2/manosa 6-fosfato media algunas acciones del IGF2, pero predominantemente actúa como un receptor de aclaramiento.

Las acciones  de los IGF son finamente reguladas por una familia de seis proteínas ligadoras (IGFBP) de alta afinidad. Estas proteínas  tiene tres dominios, con un alto grado  de homología en los dominios N y C terminales que contiene los determinantes de unión de los IGF.  El dominio ligador entre los extremos N y C no está muy conservado entre las IGFBP y contiene sitios para modificaciones post-translacionales (glucosilación y fosforilación) que confieren especificidad a las acciones de las IGFBP. El dominio ligador también contiene sitios para la proteólisis  por proteasas como  las metaloproteasas de matriz. Casi todos  los IGF circulantes están unidos a IGFBP como complejos binarios  o grandes complejos ternarios  con IGFBP3 o IGFBP5 y una subunidad ácido lábil, lo cual limita su biodisponibilidad.  Los complejos ternarios incorporan aproximadamente  80% de los IGF circulantes, pero no pueden cruzar las paredes capilares. Los IGF libres y los complejos binarios  dejan la circulación  y entran en los tejidos. Las IGFBP se localizan en diferentes compartimentos de los tejidos después que dejan la circulación. En la mayoría de situaciones, las IGFBP inhiben las acciones  de los IGF, pero también pueden potenciarlas bajo las mismas condiciones. Además de los IGF, las IGFBP pueden unir otras proteínas, especialmente a través  de los dominios ligador y C-terminal. Las IGFBP son expresadas por muchos tejidos con especificidad  por tipo de célula.

Las células endoteliales forman una monocapa  en la pared de los vasos sanguíneos que constituye una barrera que regula el paso  de biomoléculas y células como los leucocitos entre la circulación y los tejidos. El endotelio es metabólicamente activo y tiene un rol fisiológico esencial. Las células endoteliales regulan el tono vascular y el flujo sanguíneo mediante la síntesis de mediadores como el óxido nítrico, regulan la trombosis  a través de la síntesis  de proteínas claves e interacción con las plaquetas y regulan la respuesta inflamatoria modulando las interacciones de las células inflamatorias con las paredes de  los vasos sanguíneos.   Las células endoteliales juegan un rol clave en la formación de nuevos vasos  por angiogénesis y vasculogénesis. Las células endoteliales responden  al factor de  crecimiento del endotelio vascular (VEGF)  a través de receptores específicos como VEGFR1 y VEGFR2, componentes esenciales de estos procesos. Muchas acciones de las células endoteliales son mediadas por la síntesis  de proteínas de la matriz extracelular, factores anti-trombosis y pro-coagulantes, mediadores inflamatorios, proteasas y factores vasomotores. En particular, las células endoteliales sintetizan y/o responden a numerosos factores de crecimiento, incluyendo al factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento epidermal, el factor de crecimiento transformante β y los IGF.  Las células progenitoras endoteliales derivan  de la médula ósea o de las paredes de los vasos, promueven la reparación del vaso  y previenen la disfunción  endotelial.  Ellas pueden diferenciarse  para formar un nuevo endotelio o actuar como fuente paracrina  de citoquinas y factores de crecimiento para  facilitar la reparación endotelial. Los niveles de células progenitoras endoteliales disminuyen durante el envejecimiento y los niveles bajos se correlacionan con patologías vasculares. 

Las células endoteliales muestran considerable heterogeneidad  dependiendo del tipo de vaso,  el tamaño del vaso y el lecho vascular en el cual residen. Por ejemplo, las células endoteliales de los grandes vasos  están unidas por uniones estrechas y forman una capa continua, mientras el endotelio tiene “gaps” de diferentes tamaños en diferentes tejidos.  Hay también marcada variación inter-individual en las propiedades de las células endoteliales aún cuando deriven del mismo vaso. La heterogeneidad de las células endoteliales  se debe a una combinación de influencias del microambiente local, que son cambiantes, y a efectos epigenéticos, que son más estables.  Las células endoteliales se pueden encontrar  en estado de quietud o en estado activado.  Las células en estado de quietud contribuyen al mantenimiento del estado  no-trombótico con la secreción  de vasodilatadores como protaciclina y  NO, el cual difunde a las células de músculo liso adyacentes y producen su  relajación. Las células endoteliales son activadas por una variedad de estímulos como citoquinas que generan especies reactivas de oxígeno, lo cual resulta en un fenotipo pro-trombótico, pro-inflamatorio. 

Los niveles de expresión de los IGF en las células endoteliales  son bajos.  El IGF1R es expresado por células endoteliales de vasos grandes y pequeños en niveles mayores que el IR. Las células endoteliales también expresan  receptores híbridos IGF1/IR y sus niveles son regulados  por la abundancia de cada uno de los holoreceptores. El receptor IGF2/manosa 6fosfato también es expresado por las células endoteliales.  Las células endoteliales de  microvasos y vasos grandes  expresan IGFBP2, IGFBP3, IGFBP4, IGFBP5  e IGFBP6 con predominio de  IGFBP2 e IGFBP3  en las células de los microvasos y predominio de IGFBP3 e IGFBP4  en las células de los grandes vasos.

Las células endoteliales son metabólicamente activas y el IGF1 incrementa la captación de aminoácidos y glucosa  en las células endoteliales de microvasos. En las células endoteliales de retina las rutas MAPK, proteína quinasa C y PI3K están involucradas  en la captación de glucosa  mediada por IGF1.  El IGF1 estimula la migración  de células endoteliales en microvasos y vasos grandes, pero no tiene efecto sobre la proliferación de células endoteliales.  Las células endoteliales  forman tubos  que parecen  vasos cuando crecen en la matriz extracelular y el IGF1 aumenta este efecto. El IGF1 activa las rutas ERK y PI3k en las células endoteliales de aorta de bovino, pero  sólo la PI3K es requerida para inducir la formación  de tubos.  Hay evidencia de que el IGF1 actúa como vasodilatador  in vivo.  En adultos hipertensos no tratados, los bajos niveles plasmáticos de IGF1 están asociados a una función endotelial reducida. El IGF1  estimula la producción de NO  a través de la activación de la PI3K y la NO sintetasa endotelial.  Por otra parte, el IGF1 aumenta la respuesta inflamatoria inducida por TNF en células endoteliales de aorta, pero inhibe la misma respuesta   en células endoteliales de arterias coronarias. La aparente contradicción entre estos datos puede reflejar las diferencias en los fenotipos de  las células endoteliales de diferentes lechos vasculares. El envejecimiento de las células endoteliales está asociado con un fenotipo pro-inflamatorio, pero el IGF1inhibe el envejecimiento de células endoteliales de aorta inducido por el estrés oxidativo.

Similar al IGF1, el IGF2 promueve la migración  de células endoteliales y la formación de tubos, pero no tiene efecto sobre la proliferación celular. Adicionalmente, el IGF2 promueve la invasión de células endoteliales a través de la matriz extracelular e incrementa la expresión de la metaloproteasa de matriz 2 (MMP2).  La depleción del IGF1R puede contribuir a la apoptosis  de células endoteliales  inducida por la glicación de productos finales, la cual incrementa con la diabetes y el envejecimiento. Los microvasos contienen el microARN 223 (miARN223), el cual es tomado por las células endoteliales y provoca la disminución de los niveles de IGF1R.  El receptor IGF2/manosa 6 fosfato media la migración de células endoteliales  y la formación de tubos inducidas por el IGF2.  Este receptor, además de IGF2, une otros ligandos y su interacción con el mini-plasminógeno media la apoptosis de células endoteliales inducida por TGFβ.

La vasculogénesis  se refiere a la formación de nuevos vasos sanguíneos  a partir de células progenitoras durante la embriogénesis. Por el contrario, la angiogénesis  se refiere al desarrollo de nuevos vasos  pero a partir de otros pre-existentes.  La angiogénesis procede  a través  de varios estadios que comienzan con la movilización  de células endoteliales por señales pro-angiogénesis. Estas células endoteliales proliferan hasta formar un nuevo vaso. La anastomosis entre los vasos resulta en la formación de un asa  y, una vez que comienza el flujo sanguíneo,  los vasos se remodelan y maduran.  La hipoxia es uno  de los mayores estímulos angiogénicos y los factores inducibles por hipoxia (HIF) regulan la transcripción  de genes angiogénicos claves como el VEGF.  EL HIF1 contiene dos subunidades, HIF1A y ARNT. La subunidad HIF1A   incrementa en situación  de  hipoxia y es el principal determinante  de la actividad transcripcional.  HIF1 y HIF2 juegan importantes roles en el desarrollo de los vasos sanguíneos. La angiogénesis está involucrada  en el proceso de numerosas enfermedades. Por ejemplo,  la inadecuada formación de vasos sanguíneos  contribuye al daño isquémico del infarto de miocardio y la angiogénesis aumentada  está implicada en el desarrollo de las metástasis cancerosas.

Aunque las rutas VEGF son las mediadoras centrales de la angiogénesis, los IGF también juegan un rol importante. IGF1 e IGF2  estimulan la expresión de HIF1A e induce la síntesis de VEGF a través de rutas dependientes –e independientes- de HIF1.  Si bien la mayoría de acciones angiogénicas de los IGF son mediadas por el IGF1R, el IGF2 también promueve la angiogénesis vía IR.  Los IGF están involucrados en el desarrollo vascular temprano, los embriones humanos expresan IGF1, IGF2 e IGF1R a partir de la cuarta semana de gestación. Los roles de las IGFBP en la angiogénesis también han sido estudiado y, en general, IGFBP4 IGFBP5 e IGFBP6 inhiben la angiogénesis, mientras IGFBP2, la aumenta. La angiogénesis es alterada  en el corazón diabético y un estudio reciente demuestra que los cardiomiocitos  de ratas diabéticas  secretan exosomas  que contienen miARN 320, el cual es tomado por las células endoteliales. Este microARN  disminuye la expresión  de IGF1 e inhibe la migración de células endoteliales  y la formación de tubos.

En conclusión, las células endoteliales juegan un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis y constantemente son expuestas a los IGF circulantes. Ellas expresan IR e IGF1R y responden a los IGF en concentraciones  suficientes para activar  estos receptores.  Sin embargo, la respuesta a los IGF es limitada por varios mecanismos. Un mecanismo es la unión de la gran mayoría  de IGF circulantes  a IGFBP  en complejos binarios y terciarios, lo cual restringe la accesibilidad  al receptor.  Los IGF circulantes acceden a los tejidos atravesando el endotelio de los capilares  mediante una ruta paracelular, es decir,  vía uniones gap entre las células endoteliales.  Los IGF juegan un significativo en la fisiología de las células endoteliales promoviendo la migración celular, la formación de tubos y la producción del vasodilatador NO. Estas acciones son moduladas por una familia de seis IGFBP. Los IGF también  incrementan el número y función  de células endoteliales progenitoras, lo cual puede contribuir  a la protección contra la ateroesclerosis. La evidencia  sugiere que los efectos  de los IGF pueden ser tanto protectores como patogénicos  en muchas enfermedades.  En general, la angiogénesis, a la cual contribuyen los IGF, es importante para la reparación  de tejido en situaciones  como el infarto de miocardio pero perjudicial en los canceres.  

Fuente: Bach LA (2015). Endothelial cells and the IGF system. Journal of Molecular Endocrinology 54: R1-R13.