Progesterona: mecanismos no-genómicos en el cerebro

Aunque el rol paradigmático de la progesterona (pregn-4-ene 3, 20-diona) está en la reproducción, también ejerce acciones extra-reproductivas significativas a través de múltiples rutas de señalización no nuclear (no-genómicas). Estas diferentes  funciones incluyen la inmunomodulación, la inhibición de la biosíntesis de colesterol y la neuroprotección.  El mecanismo clásico mediante el cual la progesterona ejerce sus acciones es vía  receptor de progesterona (RP), el cual ha sido descrito  como un factor de transcripción nuclear que actúa  a través de los elementos de respuesta  específicos de progesterona en la región promotora de los genes para regular la transcripción. Existen dos isoformas principales del RP clásico, el RP-B y su variante truncada en el extremo N-terminal, el RP-A. Este último ejerce un control negativo no sólo sobre la transcripción mediada por el RP-B sino también sobre la transcripción mediada por receptores de estrógenos y glucocorticoides. La regulación negativa de la función del receptor de estrógenos por un RP puede explicar, al menos en parte, el mecanismo por el cual las progestinas antagonizan funcionalmente los efectos de los estrógenos. Sin embargo,  la relación entre progesterona y receptor de estrógenos no siempre es antagónica. La progesterona también ejerce efectos vía mecanismos no-nucleares  a través de la activación  de rutas de señalización que pueden ser mediadas por RP distintos, incluyendo los RPs asociados  a membrana.

Los efectos celulares/fisiológicos de la progesterona mediados por el RP clásico generalmente no son rápidos, dado el tiempo requerido para inducir la transcripción de genes y el traslado de esos genes en proteínas. Por el contrario, las acciones no-genómicas son rápidas y ocurren en varios tejidos, incluyendo al cerebro,   a través de mecanismos alternativos. Estos efectos “no-clásicos” de la progesterona pueden  iniciarse   en la superficie celular y activar rutas de  señalización intracelular, a través de la modulación de receptores de superficie, canales iónicos y segundos mensajeros citoplasmáticos. Es conveniente hacer notar que aunque estos efectos son llamados no-genómicos, la activación rápida de kinasas citoplasmáticas puede resultar en efectos tanto independientes como dependientes de la transcripción de genes. Entre las rutas de señalización  no-nucleares activadas por la progesterona están: la kinasa relacionada con señal extracelular (ERK), la  AMPc/proteína kinasa A (PKA), la proteína kinasa G (PKG),  la entrada de Ca²⁺/activación de  la proteína kinasa C (PKC) y la fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K) /Akt. Adicionalmente, la progesterona (o sus metabolitos) puede actuar directa y rápidamente  sobre receptores de neurotransmisores como los receptores GABA _A y sigma-1/2 para regular la función celular.   Con respecto a la señal de Ca²⁺, varios reportes sugieren un enlace funcional entre la progesterona y los niveles intracelulares de Ca²⁺. Las consecuencias de la activación de  estas rutas de señalización son numerosas e incluyen influencias sobre la liberación de neurotrofina, proliferación  del progenitor neural, regulación de los niveles intracelulares  de Ca²⁺ y regulación de la viabilidad celular.

Los efectos neuroprotectores de la progesterona no pueden  explicarse por una sola ruta de señalización porque requieren la activación complementaria de múltiples rutas, incluyendo las que involucran RP de membrana. En efecto, varias líneas de evidencias apoyan el rol de los RP asociados a la membrana celular en la mediación de los efectos de la progesterona sobre el cerebro. Al presente han sido identificadas dos tipos de proteínas asociadas a la superficie  celular: RP de membrana  (mRP) y el componente receptor de membrana de progesterona (Pgrmc). Los mRP (aproximadamente 40 KDa) comprenden tres subtipos: mRP α, β y γ, los cuales pertenecen a la familia  de receptores  acoplados a proteína G.  Recientemente, se han caracterizados en el cerebro dos nuevos subtipos, mRPδ y mRPε. Los mRPs se unen a la progesterona con alta afinidad y median importantes funciones fisiológicas en tracto reproductivo, hígado, tejidos neuroendocrinos y sistema inmune.  Aunque los RP clásicos y los mRPs son co-expresados en algunas regiones cerebrales (hipocampo, corteza, hipotálamo y cerebelo), su perfil de especificidad por el ligando no es idéntico.  Por ejemplo, los mRPs se unen  a la 17α-hidroxiprogesterona y a la 5-dihidroxiprogesterona  con mayor afinidad que los RP clásicos.  En términos de distribución celular, la isoforma mRPα normalmente es expresada  por neuronas, pero no por oligodendrocitos  o astrocitos. Sin embargo, en casos de injuria cerebral traumática,  puede ser expresada por astrocitos, oligodendroccitos y microglía. Este incremento en la expresión de mRP ha sido propuesto para  mediar los efectos anti-inflamatorios de la progesterona en casos de injuria cerebral. Por lo tanto, el complemento de RPs expresado en el cerebro puede ser manejado  por la salud del tejido.

Las proteínas  transmembrana pgrmc1 y pgrmc2  son parte de un complejo multiproteico que se  une a la progesterona y otros esteroides. El  Pgrmc1 (conocido como 25-Dx en ratas y Hpr6 en humanos) fue descubierto en hígado y musculo liso vascular porcinos y más tarde clonado en otras especies, incluyendo humanos. El Pgrmc1 tiene un dominio N-terminal transmembrana y un dominio citoplasmático para la unión de proteínas con  dominios SH2 y SH3 así como también tirosinas kinasas. Esto sugiere un potencial rol del Pgrmc1 como un adaptador involucrado en interacciones de proteínas  y señales de transducción intracelulares.

Los mRPs y los Pgrmc son expresados en altos niveles en el cerebro, pero sus funciones   en los efectos de la progesterona en el sistema nervioso central apenas comienzan a ser reveladas. Por ejemplo, un reporte reciente señala que la alopregnanolona y otros  neuroesteroides se unen a mRPδ y disminuyen la apoptosis inducida por el ayuno en neuronas del hipocampo. Adicionalmente, mRPα, mRPβ y pgrmc1 han sido implicados  en el efecto represor de la progesterona sobre la liberación de GnRH en neuronas hipotalámicas. El efecto positivo de la progesterona sobre la proliferación del progenitor neural puede ser mediado por el Pgrmc1. En el sistema nervioso central, la función de los RPs asociados a membrana  no se limita a las neuronas.  En efecto, la progesterona dispara la liberación del factor neural  derivado del cerebro (BDNF), vía Pgrmc1, en las glías. Es importante señalar que los dos receptores no siempre trabajan de manera independiente. Por ejemplo, la activación de los mRPα y β en el miometrio humano provoca la transactivación del RP-B. Los RP clásicos  pueden también mediar los efectos de la progesterona  a través de mecanismos no-genómicos/extranucleares. El RP-B humano contiene un residuo poliprolina en su dominio amino-terminal que interactúa con el dominio SH3 de Src. Por lo tanto,  el RP citoplasmático puede mediar la activación rápida de c-Src inducida por la progesterona. Los RPs  también  pueden mediar los efectos  de la progesterona  sobre el desarrollo y progresión del cáncer de mama  a través de la activación de las rutas Src/ERK1/2 o PI3K/Akt.

Otro mecanismo por el cual la progesterona puede ejercer efectos neuroprotectores es a través de sus metabolitos, los cuales a su vez, pueden interactuar con receptores asociados a membrana acoplados  a canales iónicos como el receptor GABA_A. Tales metabolitos incluyen a la alopregnanolona (3α, 5α tetrahidroprogesterona) que puede unirse a sitios discretos  en el dominio hidrofóbico  del receptor GABA_A y producir la potenciación de la conductancia de Cl^- inducida por el GABA.  Adicionalmente, la alopregnanolona puede llevar a cabo efectos protectores a través de sus acciones sobre la mitocondria. Por ejemplo, la alopregnanolona  inhibe corrientes asociadas con la permeabilidad mitocondrial. Más aún, la alopregnanolona  ejerce efectos significativos sobre la  neurogénesis. La alopregnanolona puede también ejercer efectos neuroprotectores mediante la regulación del BDNF. 

Por otra parte, se ha demostrado que la progesterona  puede tener influencias no alostéricas sobre el receptor GABA_A. La progesterona puede influenciar al receptor GABA_A vía activación de una ruta de señalización  que a su vez influye en las corrientes disparadas por  el GABA  a través de la fosforilación  de sitios discretos en ciertas subunidades del receptor GABA_A. En vista de la importancia que tiene la regulación  del receptor GABA_A para la supervivencia celular, particularmente en modelos de excitotoxicidad,  la acción de la progesterona sobre este receptor puede ser relevante para su efecto neuroprotector. Otra acción no-clásica de la progesterona  consiste en un efecto protector a través de la interacción con el receptor  sigma 1(σ₁), dado el rol  de este receptor en la neuroproteción.

En resumen, la progesterona tiene una diversidad de tejidos blanco, los mecanismos a través de los cuales ejerce sus efectos son igualmente diversos. Por ejemplo, la progesterona puede activar receptores alternativos, distintos de los clásicos RP, como los receptores asociados a membrana y a través de ellos activar rutas de señalización intracelular que a su vez pueden influir en la función celular. Numerosos reportes apoyan la importancia de estos mecanismos no-genómicos en los efectos de la progesterona sobre el sistema nervioso central, especialmente  aquellos que influyen en la viabilidad celular en el cerebro.

Fuente: Singh M et al (2013). Non-genomic mechanism of progesterone action in the brain.  Frontiers in Neuroscience volume 7, Article 159.