Los ácidos grasos  y el sistema canabinoide endógeno

El sistema canabinoide endógeno está implicado en la homeostasis y en la ingesta hedónica de alimentos, la activación del sistema produce un incremento en el hambre. Específicamente, el N-araquidonoíletanolamida(o anandamida, AEA) yel 2-araquidonoíl glicerol (2-AG), ambos derivados del ácido araquidónico, se unen a dos tipos de receptores de canabinoides: CB₁ y CB₂,  para estimular la ingesta de alimentos a través de la activación  de rutas de señalización en  sistema límbico, hipotálamo,  y cerebro anterior.  CB₁ y CB₂ pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G.  El AEA  es un ligando para el CB₁, con baja afinidad  por el CB₂, mientras que el 2-AG  se une a ambos receptores.  La modulación de la función de los receptores de canabinoides  puede ocurrir  través  de modificaciones en la ingesta de ácidos grasos.

Los canabinoides endógenos (o endocanibinoides) son productos de los ácidos grasos de la dieta y aunque originalmente se pensaba que eran generados por demanda,  actualmente se sabe que el AEA puede ser almacenado en gotas de lípidos intracelulares. Dado que las grasas de la dieta son la única fuente  de los ácidos grasos requeridos para la síntesis de los canabinoides endógenos, es posible que las grasas consumidas puedan modular los niveles circulantes de endocabinoides.  Las recomendaciones dietéticas promueven el consumo de grasa de origen vegetal en detrimento de las grasas de origen animal, lo cual produce un incremento en la ingesta de ácidos grasos poli-insaturados, especialmente de ácido linoleico. En los humanos, el ácido linoleico es fácilmente  convertido en ácido araquidónico, vía ácido γ-linoleico y ácido eicosatetranoico,  una ruta que depende de la acción  de dos enzimas desaturasas y una enzima elongasa.  El ácido araquidónico puede ser convertido en AEA por varias rutas, incluyendo la condensación  de ácido araquidónico  y etanolamida mediante la actividad  de la enzima ácido graso amida hidrolasa. Esta enzima es también la responsable  de la degradación del AEA, por lo que su acción  es capaz de disminuir la activación del receptor de canabinoide a través de una reducción  en la disponibilidad del  agonista. Otra ruta anabólica, considerada como la principal fuente de AEA,   involucra la biosíntesis  de N-araquidonoílfosfatidiletanolamina, el cual puede ser convertido en AEA  y ácido fosfatídico  por la enzima N-acilfosfatidiletanolaminafosfolipasa D. Hay varias rutas  por las cuales se puede sintetizar 2-AG. Una de esas rutas involucra la conversión de diacilglicerol  en 2-AG,  vía diacilglicerol lipasa,con el diacilglicerol producido a partir  de fosfatidilinositol, fosfatidilcolina  o ácido fosfatídico, los dos últimos sintetizados por la fosfolipasa C y fosfatasas, respectivamente.  La fosfolipasa  C también es capaz  de convertir fosfatidilinositolbifosfato a diacilglicerol y lisofosfatidilinositol a 2-AG, aunque esto requiere  una isoforma específica de la fosfolipasa C.

La evidencia acumulada en los últimos años indica que existen claras asociaciones entre el peso corporal  y la modulación del sistema endocanabinoide. La más común deestas asociaciones  es que los niveles circulantes de 2-AG  aumentan significativamente en individuos obesos cuando se los compara con controles delgados. Hay también correlaciones positivas entre el 2-AG  y el índice de masa corporal, la circunferencia de la muñeca y la adiposidad intra-abdominal. Esto puede deberse a que la actividad de la monoacilglicerol lipasa, la enzima que degrada al 2-AG, no incrementa con el índice de masa corporal. El incremento  en 2-AG puede también ser un resultado del aumento de actividad de la enzima diacilglicerol lipasa en la obesidad, lo cual ha sido demostrado en adipocitos de animales y humanos. El peso corporal también influye en la expresión de los receptores de canabinoides, se han encontrado correlaciones significativas entre la expresión de CB₁ y el índice de masa corporal, el porcentaje de grasa corporal y la presencia de síndrome metabólico (independiente del índice de masa corporal). Los individuos obesos o con sobrepeso a menudo presentan disrregulaciones del sistema endocanabinoide en tejidos periféricos que afectan el metabolismo  de la glucosa y los lípidos. La captación deglucosa en los adipocitos aumenta con el tratamiento  con 2-AG o AEA. Más aún, la expresión de CB₁  aumenta en los adipocitos durante la diferenciación y esto es perpetuado por condiciones de hiperglucemia. La estimulación crónica  de CB₁  puede dar lugar a un ciclo con diferenciación aumentada de los adipocitos  y esto a su vez incrementar la expresión de CB₁.

Las dietas  con alto contenido de grasas son capaces de modular los niveles circulantes de los endocanabinoides con respecto a su composición de ácidos grasos.  En animales, las dietas ricas en grasas (aproximadamente 40% de energía)  producen incrementos significativos en los niveles de AEA y 2-AG debido a la disminución de la actividad de las enzimas monoacilglicerol lipasa y ácido graso amida hidrolasa  y al aumento de la acción de la N-acilfosfatidiletanolaminafosfolipasa D. La investigación sobre los efectos de las grasas saturadas sobre el sistema endocanabinoide es extremadamente limitada. Sin embargo, un estudio reciente reporta que ellauroiletanolamida, precursor del ácido laurico,  es capaz de parar la síntesis de  AEA en basófilos de  rata. Esto es apoyado por estudios en humanos que han encontrado que la infusión intraduodenal de ácido laurico disminuye el apetito y la ingesta de energía. El ácido graso mono-insaturado más estudiado con relación a la síntesis de endocanabinoides  es el ácido oleico, el principal ácido graso del aceite de oliva.  El ácido oleico es el precursor de la oleoíletanolamida (OEA), la cual reduce los niveles de grelina y neuropéptido Y, disminuyendo por consiguiente  la ingesta de alimentos. La administración oral de OEA  en ratones  resulta en la disminución  de la ingesta de alimentos y de la masa de tejido adiposo indicando una reducción de agonistas  CB1. También se observa disminución del contenido delípidos en el hepatocito, y de los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol. Más aún, la OEA incrementa la saciedad,  a través de la activación  del PPARα, y  disminuye los niveles circulantes de ácidos grasos (precursores de la síntesis de endocanabinoides), a través de un incremento en la β-oxidación.  La OEA también disminuye la captación y oxidación de ácidos grasos  en el músculo esquelético sin afectar la utilización de glucosa. El rol de los ácidos eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) de la dieta en la modulación de la síntesis de endocanabinoides ha sido investigado extensamente debido a su capacidad para desplazar al ácido araquidónico de los fosfolípidos de las membranas y reducir su síntesis, lo cual resulta en una mayor producción de eicosapentaenoíletanolamida  y docosahexaenoíletanolamida. El DHA es capaz de contrarrestar  la conversión de ácido araquidónico en AEA  y de detener la transferencia de ácido araquidónico a la posición n-1 de los fosfolípidos, a partir de la cual el ácido araquidónico puede ser convertido en AEA. Los estudios en humanos y animales  han encontrado que la suplementación DHA/EPA resulta en una disminución  de los niveles cerebrales de 2-AG y de la masa corporal, además de prevenir el desarrollo de obesidad. Esto puede ser debido a un incremento de la β-oxidación y a la reducción en la producción de AEA y 2-AG por lo que disminuye la estimulación del receptor CB₁ y, por consiguiente, disminuye el apetito y la ingesta de alimentos.

El ácido linoleico modula la síntesis  de endocanabinoides por su capacidad  de convertirse en ácido araquidónico  en el cuerpo humano. El contenido deácido linoleico en la dieta occidental ha aumentado significativamente en los últimos años  como resultado del mayor uso  de aceites de soya y de maíz en la producción de alimentos. Estos cambios en la dieta  resultan en una desviación de la relación de ácidos grasos n3/n6,   con mayor consumo degrasas poli-insaturadas en la forma de ácido linoleico, precursor del AEA.  Las dietas ricas en ácido linoleico promueven la obesidad  en animales y humanos y se correlacionan con aumentos de la glucemia e insulina en ayunas y resistencia a la insulina. Un estudio reciente  señala que el ácido linoleico   de en una dieta rica en grasas (60% de energía  en forma de lípidos) causó un incremento de ácido araquidónico  en hígado y eritrocitos de ratones. Esto se tradujo en incrementos en los niveles  de 2-AG y AEA,  de la ingesta de alimentos y de la adiposidad, posiblemente como resultado de la mayor activación del receptor canabinoide. Estos cambios fueron abolidos  con la adición en la dieta de ácidos grasos poli-insaturados n-3 en valores comparables a los de ácido linoleico, demostrando la capacidad de los ácidos grasos poli-insaturados n-3 de desplazar el ácido araquidónico y por lo tanto de disminuir la producción de endocanabinoides.

En resumen, los endocanabinoides son productos de las grasas de la dieta y la manipulación de los ácidos grasos de la dieta ha demostrado resultados positivos con respecto a la modulación de los endocanabinoides y la actividad del receptor CB₁ que, debido a su rol en el apetito, afectan la ingesta de energía y por lo tanto el peso corporal.  Así, los ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico son capaces de desplazar el ácido araquidónico (precursor de los endocanabinoides) de las membranas celulares, reduciendo la producción de AEA y 2-AG. De manera similar, la oleoíletanolamida, un producto derivado del ácido oleico, induce saciedad, disminuye las concentraciones circulantes de ácidos grasos, incrementa la β-oxidación de ácidos grasos y es capaz de inhibir la acción de AEA y 2-AG en el tejido adiposo.

Fuente: Naughton SS et al (2013). Fatty acid modulation of the endocannabinoid system and the effect on food intake and metabolism.International Journal of Endocrinology, Article ID 361895.