Tolerancia inmunológica en el embarazo

La tolerancia inmunológica  materno-fetal es un evento natural por el cual el sistema inmune materno no inicia una repuesta contra el antígeno semialogénico representado por el feto. El término tolerancia materno-fetal puede resultar confuso por cuanto no es el feto el que está en contacto directo con el tejido materno, sino la placenta.  La placenta es la fuente principal de antígenos y al mismo tiempo es el blanco directo de la respuesta inmune materna. En los humanos, el modo de placentación hemocorial permite que el contacto entre la madre y la placenta ocurra a través de dos superficies distintas.  (1) La superficie externa de la placenta está embebida en la decidua materna, una capa de estroma especializado derivado del endometrio que proporciona el soporte físico para el desarrollo de la placenta. La yuxtaposición de la placenta y la decidua crea la interfase materno-fetal, el lugar donde es más obvio el contacto entre el trofoblasto placentario y los leucocitos uterinos (principalmente células “Killer” naturales deciduales (dNK) y macrófagos). (2) La sangre materna proveniente de las arterias espirales uterinas  invade los espacios lacunares y baña directamente al trofoblasto de las vellosidades placentarias. Cerca de la superficie de la placenta, el trofoblasto extravelloso invade las arterias espirales y reemplaza al endotelio, facilitando la remodelación vascular necesaria para el adecuado aporte sanguíneo al feto. Esta segunda interfase permite que los antígenos expresados por la placenta puedan ser liberados directamente en la circulación materna para modular sistemáticamente la respuesta inmune materna.

En el primer trimestre del embarazo, aproximadamente 30-40%  de la decidua está constituida por células inmunes maternas, la mayoría de ellas son células dNK (70%), pero también están presentes macrófagos (<30%), células T (<20%) y células dendríticas (DC, <2%). Las células dNK difieren de su contraparte periférica no sólo en el fenotipo sino también en su función aparente. Típicamente, las células dNK son CD56 ^brightCD16^-, mientras que las NK periféricas son CD56^dim/CD16⁺. El CD16 está  involucrado  en la lisis de las células blanco. Entonces, la ausencia de CD16 en las dNK reduce la citotoxicidad de estas células, desviando su función hacia la producción de citoquinas. La mayoría de las células dNK  se localizan en el sitio de la invasión del trofoblasto –la decidua basal- y liberan  factores de crecimiento y quimiocinas que aumentan la invasión. Las células dNK también   promueven el establecimiento de la circulación placentaria a través de factores angiogénicos, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y el interferón-γ (IFNG), que inducen el desarrollo vascular.  Las células dNK pueden ser activadas o inhibidas por ligando expresados por el trofoblasto extravelloso. EL principal ligando es el HLA-C paterno, la única molécula clase 1 clásica del complejo mayor de histocompatibilidad expresada en la superficie del trofoblasto.  La molécula HLA-C es reconocida por el receptor similar a inmunoglobulina (KIR) en la superficie de la célula dNK y su acción inhibe la capacidad lítica de la dNK.  La proporción de células dNK que expresan KIR es mucho mayor que su contraparte periférica. Por otra parte, en el embarazo temprano, las dNK producen IFNG que actúa de una manera autocrina estimulando la producción de IGNG, VEGF, angiopoyetina2 y prostaglandina F, creando un medio proangiogénico. El IFNG también activa la producción de óxido nítrico, un compuesto que estimula la vasodilatación e inhibe la proliferación de células de músculo liso vascular. Ahora bien, el IFNG puede tener efectos proliferativos o citotóxicos, según sea la densidad relativa de sus dos receptores: IFNGR1 e IFNGR2, los cuales son expresados en la superficie del trofoblasto durante el embarazo.

La cercanía entre las células maternas y el trofoblasto fetal podría activar repuestas inmunes adaptativas. Sin embargo, la función inmune adaptativa es restringida durante el embarazo para proteger al feto. Esta restricción es mediada primariamente por la supresión de la respuesta  de los linfocitos “helper” 1 (Th1) y el incremento de células T reguladoras (T_reg). Las células presentadoras de antígenos (células B, células T CD4⁺) pueden diferenciarse en linfocitos Th o células T_reg. El tipo de célula presentadora de antígeno conjuntamente  con las citoquinas del medio y la dosis de antígeno, determinan la ruta de diferenciación de las células T. Durante el embarazo, la dosis de antígeno es expresada por las proteínas no maternas en el trofoblasto de la interfase materno-fetal.  Por tanto, el trofoblasto influye en la diferenciación de los linfocitos T CD4⁺ en Th1, Th2, Th17 o células T_reg. Las células Th1 promueven la citotoxicidad a través de la producción de IL2 e IFNG y tiende a ser inhibidas  en los embarazos normales. Las células Th2 son predominantes en el segundo y el tercer trimestre de un  embarazo normal y  producen IL4, IL5 e IL10 que protegen al feto de ser rechazado  al inhibir la diferenciación de las células T DC4⁺ en células Th1. Adicionalmente, la alta concentración de progesterona durante el embarazo desvía la diferenciación de las células Th hacia el fenotipo Th2. Por otra parte, el embarazo normal se caracteriza por un incremento en el número de células Treg en la interfase materno-fetal que producen IL-10 y factor de crecimiento transformante β (TGFB) que favorecen la tolerancia. Las célula Th17, implicadas en patologías autoinmunes e inflamatorias, producen IL17, una citoquina proinflamatoria. En el embarazo temprano, la producción de IL17 está a cargo de las células T CD4⁺ de la decidua, pero las células T_reg  pueden desviarse al fenotipo Th17 en presencia  de citoquinas o de un estímulo inflamatorio. Esta deviación es suprimida por la enzima indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO), una molécula altamente expresada por el trofoblasto extravelloso.

La deprivación de aminoácidos como regulador de la respuesta de los linfocitos ha sido implicada en la inmunosupresión en la interfase matero-fetal. La evidencia acumulada indica que la IDO inhibe la proliferación de las células T a través de la depleción de triptófano. La IDO también tiene importancia fisiológica porque la disminución de los niveles de triptófano deriva en vasodilatación a través de la disminución de serotonina. Las células dendríticas también producen IDO lo que aumenta la activación y mantenimiento  de células T_reg.

Las células del trofoblasto extravelloso, como se ha mencionado anteriormente, expresan la molécula HLA-C, pero también expresan moléculas clase 1 no clásicas como la HLA-G que disminuye la actividad de las células dNK e inhibe la citotoxicidad  de linfocitos T. La HLA-G es tanto una  proteína unida a membrana como secretada como proteína soluble. Cada una de estas proteínas interactúa con sus receptores  en la superficie de las células dNK para proteger al trofoblasto contra  la citolisis mediada por dNK. Adicionalmente, la HLA-G soluble promueve la secreción de factores angiogénicos importantes en la remodelación vascular de las etapas iniciales  del embarazo. Las células del trofoblasto también expresan FAS (CD95) y ligando de  FAS (CD95L). La presencia de  FASL en el trofoblasto juega un rol activo en la apoptosis de los linfocitos activados generando tolerancia inmunológica. La HLA-G soluble regula positivamente la expresión de FASL  sobre células T CD8⁺ activadas, disparando la apoptosis. La expresión de FASL en las células del trofoblasto también facilita la apoptosis de células endoteliales, favoreciendo la invasión y remodelación de las arterias espirales uterinas.

En resumen, el embarazo es una interacción reguladora entre la madre y el feto en desarrollo. La placenta activamente produce y secreta varios factores inmunoreguladores para prevenir el rechazo del feto histoincompatible por el sistema inmune materno innato y adaptativo. Los factores producidos por el trofoblasto regulan las células inmunes maternas presentes en la decidua.  Las células T CD8⁺ están presentes en la interfase materno-fetal y la apoptosis de estas células es inducida por el FASL presente en las células del trofoblasto extravelloso. La tolerancia inmunológica en la interfase materno-fetal requiere de una estricta regulación temporal  inmuno-vascular. La angiogénesis y la invasión del trofoblasto son procesos inmunológicamente activos.

Fuentes: Erlebacher A (2013). Mechanisms of T cell tolerance towards the allogeneic fetus. Nature Reviews Immunology 13: 23-34.

Warning JC et al (2012). A balancing act: mechanisms by which the fetus avoids rejection by the maternal immune system. Reproduction 141:715-724.