Los receptores adrenérgicos y  la homeostasis de la glucosa

Los niveles sanguíneos  de glucosa  son controlados por múltiples mecanismos homeostáticos que incluyen componentes endocrinos  y neurales.  Los determinantes centrales de la glucemia provienen de procesos metabólicos postprandiales y estimulados por el ayuno. En el ayuno,  mecanismos catabólicos (por ejemplo,  la glucogenolisis) y  anabólicos (por ejemplo, la gluconeogénesis), colectivamente conocidos como producción hepática de glucosa   son imperativos para mantener la normoglucemia. Los niveles postprandiales  de la glucemia son regulados primariamente a través de la secreción pancreática de insulina.

La glucorregulación es mantenida por la acción coordinada de la insulina  y los sistemas nerviosos central y periférico. Para facilitar este proceso, el sistema nervioso autónomo involuntariamente controla la contracción del músculo liso y la secreción del tejido glandular  a través de la acción concertada de las divisiones simpática y parasimpática. El sistema simpatoadrenal estimula la secreción de catecolaminas, una de las rutas más eficientes para inducir la elevación rápida  de la glucemia. Las catecolaminas endógenas (adrenalina y noradrenalina) contrarrestan las respuestas mediadas por la insulina a través de la estimulación  de distintos receptores adrenérgicos. Estos receptores acoplados a proteína G median las acciones de las catecolaminas para ejercer efectos glucémicos en una diversidad de células blanco.   Desde 1948 se conoce la existencia de dos tipos de receptores adrenérgicos farmacológicamente distintos: α y β. Este concepto fundamental ha sido apoyado  por una serie de estudios in vivo e in vitro que han demostrado  que los receptores adrenérgicos varían considerablemente en su potencia catecolamina.  En el presente, los receptores adrenérgicos se clasifican en  tres subtipos α₁ (α_1A, α_1B, α_1D), tres subtipos α₂ (α_2A, α_2B, α_2C) y tres subtipos β (β₁, β₂, _β3). Estos subtipos controlan un amplio rango de funciones atribuidas a la homeostasis de la glucosa. El efecto de las catecolaminas sobre la regulación de la homeostasis de la glucosa depende fuertemente  del subtipo de receptor adrenérgico y la célula blanco que forman parte de la ruta efectora.

Los receptores adrenérgicos α₁ son expresados en muchos órganos del cuerpo (cerebro, corazón, vasos sanguíneos, hígado, músculo, tejido adiposo y tracto urogenital) y modulan muchos componentes de la neurotransmisión, la vasoconstricción, la producción hepática de glucosa y la captación periférica de glucosa. En la mayoría de tejidos, la señal de transducción inducida por las catecolaminas en los tres subtipos de receptores α₁ incrementa la producción de inositol 1,4.5 trifosfato y la liberación de Ca²⁺, lo cual activa rutas de transcripción secundarias que  involucran a la proteína quinasa C. Los receptores α₁ elevan la glucemia porque incrementan la producción hepática de glucosa y disminuyen la captación de glucosa. La estimulación de los tres subtipos α₁ vasculares incrementa el tono de los vasos sanguíneos con efectos predominantes α_1A (mesentéricos y renales) y α_1D  (aorta y carótida) que facilita la disminución del aporte sanguíneo y por tanto disminuye la captación  de glucosa en tejidos periféricos. Sin embargo, estudios clínicos in vivo han demostrado que los receptores α_1A de músculo esquelético y adipocitos incrementan  la captación de glucosa independiente de insulina  en esos tejidos, lo cual podría disminuir  la glucemia.

La evidencia acumulada indica que los receptores adrenérgicos α₂ constituyen uno de los reguladores más importantes de la homeostasis de la glucosa. La respuesta clásica de la activación de los receptores α₂ involucra la inhibición de la producción de AMPc  y de los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje. Sin embargo, la respuesta celular final dependerá del órgano en cuestión y puede ser tanto inhibitoria como estimuladora.  La activación de los receptores α₂ aumenta los niveles sanguíneos de glucosa porque en el páncreas produce inhibición de la secreción de insulina en las células β mientras aumenta la secreción de glucagón en las células α. Los receptores α_2A son los responsables primarios tanto de la inhibición de la secreción de insulina  como del incremento de la secreción de glucagón. Por otro lado, la estimulación de los receptores α_2A puede llevar a la disminución de la glucemia porque promueve una disminución de la lipólisis en el tejido adiposo y esto, en teoría podría disminuir el aporte de glicerol para  la gluconeogénesis hepática. Los receptores α₂ también son expresados en  el sitio de la sinapsis entre el terminal nervioso simpático preganglionar y la médula suprarrenal y su activación disminuye la liberación de catecolaminas, lo cual podría disminuir los niveles sanguíneos de glucosa. Estudios recientes han demostrado que los receptores α_2C median la autoinhibición de la secreción de catecolaminas en la médula suprarrenal de ratones.

Los receptores adrenérgicos β₁ tienen su mayor expresión en los miocitos cardiacos y funcionan regulando los efectos cronotrópicos e inotrópicos del corazón. Sin embargo, la presencia de estos receptores en otros órganos ha sido documentada, especialmente en tejidos sensibles a la insulina como tejido adiposo, riñón e hígado y pueden contribuir en la regulación de la homeostasis de la glucosa. En general, después de la activación de los receptores β  (β₁, β₂, β₃) la secuencia de transducción incluye  la conversión de ATP en AMPc, lo cual activa proteínas quinasas que generan diversos efectos fisiológicos. La activación de los receptores β₁ en las células yuxtaglomerulares del riñón aumenta la actividad  del sistema renina-angiotensina, lo cual provoca defectos en la señal de la insulina con la consiguiente hiperglucemia. Asimismo, la activación de receptores β₁ incrementa la actividad lipolítica en el tejido adiposo  por  lo que a largo plazo podría aumentar la gluconeogénesis hepática. En el corazón, la utilización de la glucosa y la glucogenolisis aumentan significativamente durante la estimulación de los receptores β₁, lo cual podría tener un efecto anti-glucémico.

De todos los receptores adrenérgicos, el subtipo β₂ es el más involucrado en la regulación simpatoadrenal de la homeostasis de la glucosa. Dada su amplia expresión  en páncreas, hígado, músculo esquelético y tejido adiposo, el incremento de la producción hepática de  glucosa, la inhibición de la captación de glucosa dependiente de insulina en músculo esquelético y tejido adiposo, y el incremento de la lipólisis en músculo esquelético y tejido adiposo son los principales atributos hiperglucemiantes  de la estimulación de  los receptores β₂. Adicionalmente, la activación de los receptores β₂ aumenta la glucemia a través del incremento en la secreción pancreática de glucagón y de la secreción de catecolaminas en las células cromafines de la  médula suprarrenal. Sin embargo, la activación de los receptores β₂ también puede tener efectos anti-glucémicos porque un lado, incrementa la secreción de insulina en las células β del páncreas (aunque la respuesta mediada por receptores α_2A es predominante) y, por otro lado,  produce vasodilatación que favorece la captación de glucosa en los tejidos y también porque incrementa en músculo esquelético la captación de glucosa  independiente de insulina.

El receptor adrenérgico  β₃, identificado en 1989, es abundantemente expresado en vejiga urinaria, intestino, corazón y tejido adiposo. La noradrenalina exhibe una alta afinidad por este receptor, por lo tanto una de las respuestas fisiológicas principales de su estimulación  es la movilización de lípidos del tejido adiposo, lo cual conjuntamente con la estimulación de la liberación de catecolaminas en la médula suprarrenal incrementan los niveles sanguíneos de glucosa.  Por otra parte, efectos anti-hiperglucémicos derivados  de la activación de receptores β3 han sido notados en roedores y los mecanismos consisten en la disminución de la producción hepática de glucosa,  el aumento de la expresión del gen del transportador de glucosa GLUT1 y el incremento  de la captación de glucosa independiente de insulina en músculo esquelético. Otro efecto hipoglucemiante atribuido a los receptores β₃, aunque indirecto, es el incremento en la captación de glucosa por vasodilatación  en tejido adiposo e islotes pancreáticos.

Fuente: Boyda HN et al (2013). Peripheral adrenoceptors: The ímpetus behind glucose dysregulation and insulin resistence. Journal of Neuroendocrinology 26: 217-228.