Las hormonas tiroideas y el crecimiento fetal

La glándula tiroides se origina tempranamente en el embrión, a partir del piso faríngeo, y presenta tres estadios  de crecimiento y diferenciación: pre-coloide (de la 7ª semana de gestación a la 13ª semana), coloide (13ª -14ª semana) y folicular (después de la 14ª semana). El desarrollo folicular de la glándula tiroides coincide con el desarrollo funcional del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y la secreción de hormonas tiroidea en la circulación fetal. Las neuronas hipotalámicas producen hormona liberadora  de tirotropina (TRH), la cual estimula a los tirotropos de la hipófisis anterior a secretar TSH. A su vez, la TSH actúa sobre la glándula tiroides para promover el crecimiento folicular y estimular la síntesis y secreción  de las hormonas tiroideas. En el feto humano, las concentraciones plasmáticas de TSH y  de T₄ libre y total aumentan a partir  de la mitad de la gestación con un aumento exponencial  en la concentración  de la T₃ libre  hacia el final del embarazo. En la vida fetal, al menos en la gestación tardía, y como ocurre en la vida postnatal, las hormonas tiroideas controlan su propia producción  mediante efectos de retroalimentación negativa sobre el hipotálamo y la hipófisis, aun cuando el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides continúa madurando en sensibilidad postnatalmente.  La producción normal de hormonas tiroideas por la glándula tiroides fetal depende de la captación  por las células foliculares del yoduro transportado activamente a partir de la circulación materna  a través de la placenta.

Las concentraciones circulantes  de las hormonas tiroideas son  controladas, no sólo por la  secreción  de la glándula tiroides, sino también por su metabolismo en los tejidos periféricos. En el feto, las hormonas tiroideas pueden ser desyodadas y sulfatadas  para obtener metabolitos más o menos activos. El metabolismo de la T₄ en T₃, genómicamente más potente,  o en T₃ reversa (rT₃), relativamente bioinactiva, depende  de la actividad de enzimas desyodasas en tejidos específicos. Tres enzimas desyodasas se encuentran en los tejidos fetales. La desyodasa D1 cataliza la desyodación en el anillo externo de T₄ para formar T₃ y de rT₃ para formar T₂. Esta enzima está presente en hígado, riñón, tiroides e hipófisis.  La desyodasa D2,  se encuentra primariamente en cerebro, hipófisis, placenta y tejido adiposo marrón, y genera las concentraciones locales de T₃, a partir de T₄, que son esenciales para el desarrollo y función  de los tejidos. La desyodasa D3  cataliza la desyodación del anillo interno  que convierte a la T₄ en rT₃ y la T₃ en T₂. Esta enzima está presente en hígado, riñón y piel. Es altamente expresada en útero, placenta y  membranas amnióticas, donde tiene un importante rol en el aclaramiento de las hormonas tiroideas circulantes y en la regulación de la transferencia placentaria de hormonas tiroideas materna al feto.  Por lo tanto, la D3 actúa como una barrera enzimática que limita la exposición del feto a las hormonas tiroideas maternas.  En la placenta humana, la actividad  de D2 es alta en el primer trimestre en comparación con el final del embarazo,  pero significativamente menor que la  actividad de D3 en todas las edades gestacionales. Estos datos sugieren que la producción local  de T₃ puede ser importante para el desarrollo temprano de la placenta, pero no contribuye significativamente  a las concentraciones circulantes de T₃ en el feto.

Otra ruta importante en el metabolismo in útero de las hormonas tiroideas es la sulfatación. Alrededor de 80%  de la T₄ producida por la glándula tiroides es metabolizada a  formas sulfatadas biológicamente inactivas como T₄S, T₃S y rT₃S. Las hormonas tiroideas son sulfatadas por la enzima sulfotransferasa principalmente  en el hígado y, en menor proporción, en riñón, cerebro e intestino. Un aspecto importante de esta ruta metabólica es que la sulfatación de las hormonas tiroideas puede ser revertida  por enzimas sulfatasas en tejidos como  hígado, pulmón, cerebro y placenta. Esto significa que la T₃S, por ejemplo,  puede ser convertida de nuevo en T₃, lo cual es una fuente importante  de T₃, especialmente durante el hipotiroidismo. En el hipotiroidismo, la conversión de T₃S en T₃ en tejidos como el cerebro mantiene un aporte local  de T₃  esencial para el normal crecimiento y desarrollo del tejido. A su vez, el cerebro fetal emplea varios mecanismos para mantener  normales las concentraciones locales en situaciones de deficiencia de hormonas tiroideas. Por ejemplo, la actividad hepática de la D1 disminuye para reducir la desyodación de T₄; pero, al mismo tiempo, aumenta la actividad cerebral de  la D2 para aumentar la conversión local de T₄ en T₃. Entonces, el feto hipotiroideo conserva la producción local de T₃ en el cerebro, para mantener las acciones de las hormonas tiroideas en el desarrollo cerebral.

Durante la mayor parte de la gestación la T₄  es metabolizada en rT₃ y una variedad de compuestos sulfatados biológicamente inactivos. La alta relación  de actividad D3/D1 en el hígado fetal y la desyodasa D3 placentaria mantienen  una alta tasa de aclaramiento de T₃ y, por lo tanto, las concentraciones de T₃ son relativamente bajas  en la circulación fetal. Hacia el final del embarazo, sin embargo, ocurren cambios en la actividad desyodasa de los tejidos y por consiguiente en las concentraciones plasmáticas de T₃ del feto. Dos semanas antes del parto, la actividad D1 aumenta en el hígado y el riñón al tiempo que disminuye la actividad D3 en la placenta. Esto provoca la desyodación preferencial  de T₄ en T₃, en vez de rT₃, y la reducción del aclaramiento  de T₃ con lo que aumenta la concentración  plasmática de T₃ en el feto. Estos cambios maduracionales en la actividad desyodasa de los tejidos aparentemente son inducidos por el incremento preparto de cortisol. Los glucocorticoides endógenos y sintéticos también incrementan la concentración plasmática de T₃ a través de cambios en la relación D1:D3 en el hígado.  Por lo tanto, las concentraciones circulantes y locales de las hormonas tiroideas en el feto son reguladas de manera específica para cada tejido por el balance entre  desyodasas y otras enzimas metabólicas. La disponibilidad de hormonas tiroideas también está determinada por la  expresión  de transportadores y receptores (TR) en los tejidos blancos. Hay varios tipos  de transportadores  de hormonas tiroideas que se localizan en la membrana plasmática incluyendo transportadores de aniones orgánicos (OATP), transportadores de L-aminoácidos (LAT1 y LAT2) y transportadores de monocarboxilato (MCT8 y MCT10). Estos transportadores han sido identificados en hígado, riñón, cerebro, pulmón y placenta. Una vez transportada a través de la membrana, la disponibilidad  de hormonas tiroideas depende de la expresión  de TRs intracelulares y las rutas de señalización. Las isoformas TRα (THRA) y TRβ (THRB) son expresadas en el feto de manera tejido-específica generalmente antes de que las hormonas tiroideas aparezcan en la circulación fetal.

La placenta transporta activamente  yoduro de la circulación materna a la circulación fetal para que sea utilizado en la síntesis de hormonas tiroideas. La expresión del gen del cotransportador Na⁺/I^- es evidente a partir de la 6ª semana de gestación en la placenta humana. La transferencia  de hormonas tiroideas  de la madre al feto a través de la placenta está determinada por la expresión placentaria de transportadores, proteínas de unión y la actividad de la desyodasa D3.  La placenta hemocorial de humanos y roedores es relativamente permeable  a T₄ y T₃. En las microvellosidades  del sincitiotrofoblasto la captación de T₄ y T₃  ocurre en la superficie apical  por diferentes tipos  de transportadores. La proteína ligadora de hormona tiroidea, transtiretina (TTR) es expresada por la placenta humana en la 6ª semana de gestación  y es regulada positivamente  por los bajos niveles de oxígeno. Por lo tanto, la TTR placentaria puede facilitar  el movimiento de hormonas tiroideas de la madre al feto, especialmente en el ambiente pobre en oxígeno del primer trimestre del embarazo. Las hormonas tiroideas maternas pueden tener un rol importante en el desarrollo fetal, especialmente en los dos primeros trimestre de embarazo.  Antes de que la glándula tiroides sea funcional, las concentraciones  de T₄ en los tejidos, el líquido amniótico y la circulación fetal derivan de la madre por transferencia placentaria. Una vez que el feto es capaz de producir sus propias hormonas tiroideas, la T₄ materna sólo contribuye modestamente  a la concentración total de T₄ en el feto.  La transferencia placentaria  de hormonas tiroideas  es particularmente importante en condiciones de hipotiroidismo fetal, cuando el gradiente de hormonas tiroideas entre la madre y el feto puede ayudar a la transferencia placentaria. En fetos humanos con deficiencia tiroidea total, las concentraciones de T₄ en el cordón umbilical son 20-50 % de los valores normales y disminuyen rápidamente después del nacimiento.

Los hallazgos clínicos y experimentales indican que la disponibilidad de hormonas tiroideas in útero regula el crecimiento fetal. En estudios experimentales, las concentraciones plasmáticas de T₄ se correlacionan positivamente  con el peso corporal de fetos o animales recién nacidos. De manera similar, en recién nacidos humanos las concentraciones en sangre de cordón umbilical se correlacionan positivamente con el peso corporal  y el tamaño al nacer. Los efectos  reguladores  de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento fetal han sido estudiados en animales a través de la manipulación  de las concentraciones  in útero de las hormonas tiroideas. Estos estudios demuestran  que las hormonas tiroideas fetales son requeridas para el incremento de la masa  fetal y la diferenciación de tipos  de células específicos en los estadios críticos del desarrollo antes del nacimiento.  En los humanos, la mayor permeabilidad  de la placenta a las hormonas tiroideas maternas hace que los efectos de la deficiencia fetal de hormonas tiroideas sobre el crecimiento intrauterino sean menos pronunciados, lo cual sugiere que las hormonas tiroideas maternas compensan, en parte, la deficiencia fetal. Los niños con hipotiroidismo congénito  a menudo nacen con peso corporal normal, aunque pueden tener anormalidades neurológicas y esqueléticas  consistentes con los efectos sobre el desarrollo tejido-específicos de las hormonas tiroideas  observados en animales.  Cuando el hipotiroidismo materno y el fetal se combinan  durante el embarazo, hay severas consecuencias para el desarrollo  de los sistemas neuromuscular, auditivo, cardiovascular, esquelético y respiratorio del niño. Los estudios en animales indican que en los fetos tiroidectomizados,  la restricción del crecimiento es asimétrica con mayores efectos sobre sobre el peso de tejidos blandos  que sobre la longitud de los huesos. El esqueleto apendicular es también más afectado  que el esqueleto axial. Las anormalidades en la estructura y propiedades mecánicas de los huesos después de la tiroidectomía están asociadas con una reducción de los niveles circulantes de osteocalcina, un marcador de la actividad de los osteoblatos, sin cambios en las concentraciones plasmáticas de calcio. Estos hallazgos sugieren que el hipotiroidismo retarda el desarrollo óseo reduciendo la formación de hueso más que la tasa  de degradación o la homeostasis del calcio. Por lo tanto, las hormonas tiroideas promueven el crecimiento corporal general y la diferenciación terminal  de tejidos individuales del feto en preparación para la vida extra-uterina.

Las hormonas tiroideas actúan sobre el crecimiento fetal a través de mecanismos directos e indirectos. En primer lugar, las hormonas tiroideas  estimulan el crecimiento fetal  a través de acciones oxidativas sobre el metabolismo fetal. Las hormonas tiroideas tienen  acciones directas sobre el metabolismo fetal, particularmente sobre el consumo de oxígeno y de glucosa. A nivel celular, las hormonas tiroideas pueden influir en el metabolismo oxidativo cambiando la expresión y actividad de la ATPasa Na⁺-K⁺ o  actuando sobre la cadena transportadora de electrones mitocondrial y la fosforilación oxidativa. En segundo lugar,  un mecanismo indirecto por el cual las hormonas tiroideas pueden influir en el desarrollo fetal es a través de interacciones con otros sistemas endocrinos involucrados  en la regulación del crecimiento intrauterino. En particular, su rol en la regulación del eje somatotrópico y la expresión local en los tejidos de IGFs   tiene importantes implicaciones para el crecimiento y desarrollo in útero. Los IGFs son ampliamente expresados  en los tejidos fetales y tienen un importante rol  en el crecimiento fetal y placentario. Su expresión in útero varía con la edad gestacional y el estado nutricional de  manera tejido-específica.

Hacia el final del embarazo, hay cambios maduracionales en una variedad de tejidos fetales en preparación para la vida extra-uterina, los cuales dependen  del incremento preparto en las concentraciones fetales de cortisol. Estos cambios aseguran la activación de procesos fisiológicos esenciales para la supervivencia inmediata en el nacimiento como el intercambio gaseoso en los pulmones, las adaptaciones en la función cardiaca, la glucogénesis hepática y la termogénesis.   Los cambios maduracionles inducidos por el cortisol también incluyen cambios ontogénicos  en las actividades tisulares de las desyodasas D3 y D1 y el incremento concomitante   en las concentraciones circulantes de T₃  en el feto hacia el final del embarazo. A su vez, el incremento preparto de T₃ en el feto puede mediar, al menos en parte, los efectos maduracionales  del cortisol endógeno y los glucocorticoides exógenos.  Cortisol y T3 son requeridos  para la absorción de líquido inducida por la adrenalina en los pulmones y actúan sinérgicamente a través de mecanismos que dependen de síntesis de proteínas. Las hormonas tiroideas incrementan  la expresión de receptores β-adrenérgicos y canales de Na⁺ en el feto. La maduración de la síntesis y la liberación de surfactante por los neumocitos tipo II también depende, en parte,  del incremento  pre-parto de T₃ y cortisol.  Las hormonas tiroideas  también inducen cambios en el corazón fetal que tienen grandes implicaciones  para la función cardiaca in útero y durante la transición a la vida extra-uterina.  Son esenciales para la maduración normal de los cardiomiocitos y el sistema cardiovascular. Ellas promueven  la hipertrofia y diferenciación de los miocitos cardiacos. Adicionalmente, tienen un importante rol  en la maduración contráctil y en la regulación  preparto  de los receptores β-adrenérgicos. 

Las hormonas tiroideas tienen un importante rol en la activación de la gluconeogénesis en el nacimiento. En el nacimiento, hay activación  de la glucogénesis hepática para mantener un aporte adecuado  de glucosa a los tejidos  neonatales  durante el período entre la separación de la placenta y el inicio de la lactancia.  El incremento preparto  en el glucógeno hepático, la glucogénesis inducida en el nacimiento por el ayuno y las actividades de las enzimas de la gluconeogénesis  dependen del incremento en la secreción de cortisol por las adrenales fetales. Estos efectos del cortisol son mediados  por el incremento concomitante  en las concentraciones de T₃. Por otra parte, las hormonas tiroideas aumentan  la capacidad termogénica  del tejido adiposo marrón.   En el nacimiento, el recién nacido debe mantener su temperatura corporal por primera vez. Esto requiere mayor producción de calor que in útero. La activación de la termogénesis requiere de las hormonas tiroideas. Las acciones termogénicas de las hormonas tiroideas son debidas en parte  a la regulación positiva de las proteínas desacopladoras y otras proteínas mitocondriales en el tejido adiposo marrón.  Adicionalmente, las hormonas tiroideas pueden incrementar  la efectividad con la cual  el sistema nervioso simpático puede estimular la termogénesis en el recién nacido.

En conclusión, las hormonas tiroideas tienen un rol esencial en el desarrollo fetal. Ellas estimulan el crecimiento intrauterino durante la segunda mitad del embarazo a través de acciones anabólicas sobre el metabolismo fetal y efectos sobre  factores  y sistemas endocrinos reguladores del crecimiento fetal. Ellas también tienen  acciones discretas en eventos específicos  del desarrollo  como la diferenciación de los miocitos cardiacos.  Adicionalmente, el incremento preparto de la disponibilidad de T₃ tiene un importante rol  mediando varios de los efectos maduracionales de los glucocorticoides. 

Fuente: Forhead AJ y Fowden AL (2014). Thyroid hormones in fetal growth and  prepartum maturation.  Journal of Endocrinology 221: R87-R103. 

Regulación de la función de la tiroides por los estrógenos

Los receptores de los estrógenos, ERα y ERβ, son factores de transcripción regulados por ligando que pertenecen  a la clase 1 de la familia  de receptores nucleares. La unión del estrógeno  al ER provoca la translocación  del complejo hormona-receptor al núcleo y la interacción con el ADN, específicamente con los elementos de respuesta  presentes en las regiones promotoras de los genes blancos. Además de los ERs nucleares, los cuales intervienen en la mayoría de los efectos conocidos de los estrógenos, algunos efectos rápidos de los estrógenos son transducidos  por ERs presentes en la membrana celular que activan cascadas de señalización intracelular. Los ERα y ERβ localizados en la membrana activan a  Gαq y Gαs, las cuales a su vez activan  la fosfolipasa C  y la adenil ciclasa, respectivamente,  además de la activación de la ERK.  Adicionalmente, el ERα se puede unir directamente a Gαi y Gβy. Es conveniente señalar que algunos efectos rápidos de los estrógenos son transducidos por rutas independientes de los ER. Así, por ejemplo, estudios recientes reportan la identificación de otro receptor  en la superficie celular conocido como  GPR30,  un receptor orfan acoplado a proteína G,  que también puede transducir  los efectos de otros compuestos  como las quimioquinas.   Muy poco se conoce acerca de la participación del GRP30 en los efectos de los estrógenos sobre la glándula tiroides, aunque algunos investigadores han identificado al GPR30 como mediador del efecto proliferativo  de los estrógenos en  el cáncer de tiroides.  El ER-X, otro ER de membrana, tiene un rol durante el desarrollo, pero la función de este receptor  en la vida postnatal  es aún desconocida. 

Los receptores ERα y ERβ  son expresados en la tiroides de ratas machos y hembras, aunque la tiroides de las hembras expresa mayores niveles de ER que la de los machos. Los estrógenos regulan positivamente  su propio receptor  en la tiroides de ratas hembras y machos y la gonadectomía reduce los niveles de ER en la tiroides de ratas de ambos sexos. El ERβ es detectable en lesiones benignas y malignas  de tiroides de humanos y es la isoforma ER más relevante  en condiciones fisiológicas.  Por otra parte, se ha sugerido que en la tiroides la presencia de ER  es mayor en las  lesiones neoplásicas que en tejidos normales y aparentemente disminuye con el grado de malignidad. Más aún, se ha demostrado que los estrógenos incrementan  la tasa de proliferación celular y que este efecto se correlaciona positivamente  con el nivel de ERα pero negativamente  con el de ERβ.  Entonces, no sólo el nivel de ER sino también el balance entre  la expresión de ERα y ERβ pueden afectar la acción de los estrógenos sobre la glándula tiroides.

Los estrógenos afectan profundamente la función tiroidea, directamente o regulando el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. La administración de  estrógenos (estradiol) incrementa  la liberación  de tirotropina (TSH) en respuesta a la estimulación por hormona liberadora de tirotropina (TRH) en ratas ovarectomizadas. Adicionalmente, los estrógenos  estimulan la captación de yodo radiactivo en la tiroides de ratas ovarectomizadas e hipofisectomizadas. Estos datos apoyan la hipótesis  de una acción directa de los estrógenos sobre la tiroides. Los estrógenos también incrementan la producción hepática de la globulina ligadora de tiroxina (TBG) en mujeres.

El transporte de yoduro, catalizado por el simporter Na⁺/I^- es una etapa fundamental en la síntesis de hormonas tiroideas. En células aisladas de tiroides de rata, los estrógenos  reducen la expresión del gen Nis en presencia de TSH y disminuyen la captación de I^-  en presencia o ausencia  de TSH. Sin embargo, en ratas adultas ovarectomizadas y ratas prepuberales intactas, el tratamiento con estrógenos incrementa significativamente la captación de I^-  lo que indica que  in vivo pero no in vitro, los estrógenos tienen un efecto estimulador  sobre el NIS. La diferencia entre los dos modelos puede estar relacionada  con la presencia de células del estroma en el modelo in vivo porque  estas células expresan ERα y ERβ que podrían jugar algún rol en la respuesta de la tiroides a los estrógenos.

La tiroperoxidasa (TPO) juega un papel clave en la biosíntesis  de hormonas tiroideas. La TPO, una glucoproteína  con  un grupo hemo en su molécula, se localiza en la membrana apical de la célula tiroidea y en presencia de H₂O₂ cataliza la oxidación del I^-, la yodación de los residuos tirosina  de la molécula de tiroglobulina (Tg) y el acoplamiento de las yodotirosinas. Además de su rol fundamental  en la biosíntesis de hormonas tiroideas, la TPO es también el principal autoantígeno tiroideo. La administración de estrógenos en ratas intactas y ovarectomizadas incrementa la actividad TPO, lo cual sugiere que los estrógenos estimulan no sólo la captación de I^- sino también la organificación  del I^-.

Los tirocitos producen grandes cantidades de H₂O₂. El H₂O₂ actúa como sustrato  de la TPO en la biosíntesis de hormonas tiroideas y es producido por una oxidasa NADPH  (NOX) dependiente de calcio conocida como oxidasa dual (DUOX). La familia NOX/DUOX está compuesta  por siete miembros NOX1-NOX5 y DUOX1/2, las cuales son diferencialmente expresadas entre los tejidos. Los roles biológicos de las NOXs son bastante diversos, pero la primera función fisiológica descrita fue la  relacionada con la respuesta inmune, la NOX2, por ejemplo,   es activada durante el “estallido” respiratorio de los neutrófilos.  Otras acciones documentadas de las NOXs son: proliferación celular, inhibición de la apoptosis, liberación de calcio y biosíntesis de hormonas. Los tirocitos expresan DUOX1 y DUOX2 en la membrana apical, pero la fuente  de H₂O₂ que sostiene la producción  de hormonas tiroideas aparentemente es la DUOX2. La evidencia que apoya esta idea es que las mutaciones  en Duox2, pero no en Duox1,  están asociadas con hipotiroidismo congénito. Ambas enzimas DUOX necesitan la presencia  de su correspondiente factor de maduración, llamado DUOXA, para salir del retículo endoplásmico  y alcanzar la membrana apical del tirocito, donde forman complejos estables que son esenciales para la actividad DUOX.  La NOX4 también está presente en los tirocitos, pero su localización es intracelular, específicamente  en el retículo endoplásmico  y la membrana nuclear y aparentemente no interviene en la biosíntesis de hormonas tiroideas sino que actúa como una oxidasa intracelular.  Varios autores han sugerido que las sustancias reactivas de oxígeno (ROS) pueden contribuir  a las  enfermedades tiroideas autoinmunes como la tiroiditis de Hashimoto y la enfermedad de Graves. La Tg y la TPO son autoantígenos involucrados en enfermedades autoinmunes. La fragmentación de la Tg puede ocurrir durante la yodación y el acoplamiento de los residuos tirosina en la biosíntesis de hormonas tiroideas formando péptidos inmunoreactivos. El clivaje de la Tg es una reacción que involucra al H₂O₂ producido en la membrana apical del tirocito.

Dado que el H₂O₂ es una ROS y puede reaccionar con  componentes celulares como lípidos, proteínas y ADN, algunos autores argumentan que el H₂O₂ generado en la biosíntesis  de hormonas tiroideas podría ser tóxico para los tirocitos. En este sentido, efectos carcinogénicos  del H₂O₂ sobre los tirocitos  han sido claramente demostrados  en diferentes estudios. Por otra parte, como la NOX4 es de localización intracelular, el H₂O₂ producido por esta enzima  podría causar  inestabilidad genómica a través de  su reacción con el ADN celular. En este contexto,  es importante resaltar que el sitio de formación de ROS está íntimamente relacionado  con el tipo y  extensión del daño.  Esto puede explicarse por la corta vida media  de las moléculas ROS debido a su alta reactividad y a la presencia  de mecanismos anti-oxidantes  en la célula. Las enzimas DUOX están localizadas en la membrana apical del tirocito, físicamente y funcionalmente interactúan con la TPO y crean una unidad productor-consumidor que restringe la cantidad de H₂O₂ liberado en la luz de la célula folicular.  Más aún, la glutatión peroxidasa 3 (GPx3) y otras enzimas y moléculas  anti-oxidantes como GPx1, superóxido dismutasa, catalasa y peroxiredoxinas también están localizadas  en la superficie apical de la célula tiroidea y probablemente  destruyen el H₂O₂ antes de que pueda reaccionar con el ADN en el núcleo.

Los estrógenos activan la producción de ROS por NOX4 y DUOX en la tiroides por lo que pueden contribuir al establecimiento de un ambiente propicio para el desarrollo  de cáncer y/o desordenes autoinmunes. La mayor prevalencia  de enfermedades tiroideas en mujeres podría, al menos en parte, ser debida a las diferencias en el ambiente  redox relacionadas con el sexo. Un estudio reciente reporta mayor producción de H₂O₂ y expresión de NOX4 en la tiroides de ratas hembras adultas en comparación con su contraparte masculina, pero no en animales prepúberes, en los cuales las concentraciones circulantes de estradiol no son significativamente diferentes en ambos sexos. Los estrógenos son capaces de inducir la proliferación de células tiroideas normales y cancerosas a través de la ruta ERK1/2., el H₂O₂ producido por la NOX4 podría estar involucrado en esta ruta de  señalización. Por otra parte, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), un factor pro-angiogénico con un rol central en el desarrollo, el  crecimiento y la  función   de los vasos sanguíneos, es regulado positivamente por los estrógenos.  El peso de la tiroides, el área vascular y la expresión de VEGF son menores en ratas ovarectomizadas. La NOX4 podría estar involucrada en la regulación de la expresión de VEGF en la tiroides inducida por estrógenos.

En resumen, los estrógenos, al menos en ratas, tienen un efecto estimulador sobre la función tiroidea, incrementando la captación de I^- y la actividad TPO, lo cual podría incrementar la biosíntesis de hormonas tiroideas. Las ROS generadas por la NOX4 en la ruta de  señalización  de los estrógenos en los tirocitos podrían estar involucradas  en el dimorfismo sexual de la disfunciones tiroideas.

Fuente: Fortunato RS et al (2014). Sexual dimorphism and thyroid dysfunction: a matter of oxidative stress? Journal of Endocrinology 221: R31-R40.

La tiroides y la reproducción masculina

Las hormonas tiroideas ejercen sus efectos biológicos a través de la unión a un receptor nuclear específico (TR), el cual pertenece a  una familia de factores de transcripción  dependiente de ligando. El receptor  es codificado por dos genes, c-erb Aα y c-erb Aβ. El gen c-erb Aα por “splicing” alternativo codifica tres receptores separados α₁, α₂ y α₃ mientras, el gen c-erb Aβ codifica los receptores β₁ y β₂.  Los receptores de  hormonas tiroideas están ampliamente distribuidos  en los diferentes compartimentos del testículo. Las células de Sertoli humanas, fetales y adultas,  expresan las isoformas TRα₁ y TRα₂, la expresión de TRα₂ es mayor en todos los estadios  y la relación TRα₂/TRα₁ aumenta progresivamente de la vida fetal a la vida adulta. La isoforma TRβ está ausente en todos los estadios. Las “stem cell” de las células de Leydig, inmaduras y adultas, expresan la isoforma TRα, pero su expresión disminuye casi a valores no detectables en la adultez.  La presencia de receptores de hormonas tiroideas en las células germinales sugiere un posible rol  de estas hormonas en el sostenimiento de las diferentes poblaciones  de células germinales. Los receptores de hormonas tiroideas han sido identificados en diferentes estadios de desarrollo de las células germinales. Los TRβ₁ aparecen primero en los tipos intermedios de espermatogonias y los TRα aparecen primero en  las espermatogonias tipo B. Las células epiteliales  de los diferentes segmentos del epidídimo de la rata  también expresan los receptores de hormonas tiroideas. Sin embargo,  a diferencia de los clásicos TR, en las células epiteliales del epidídimo los TR son localizados  predominantemente en el citoplasma.

Las células de Sertoli proporcionan soporte  a las células germinales en desarrollo. Cada célula de Sertoli sostiene a un limitado número  de células germinales en desarrollo, la relación células de Sertoli/células germinales en adultos   es 1: 11 en humanos y 1: 50 en ratas. El desarrollo y maduración de las células de Sertoli tiene dos estadios diferentes; el estadio de proliferación  y el estadio de maduración terminal. En humanos, la proliferación de células de Sertoli ocurre en dos períodos diferentes. La primera fase de expansión  es similar a la de la rata, pero adicionalmente hay un segundo estadio  proliferativo en la peripubertad  antes de las etapas finales  de la proliferación. La maduración de las células de Sertoli inmaduras se caracteriza por ciertos cambios morfológicos que incluyen el agrandamiento  del núcleo, la pérdida de la capacidad proliferativa y la formación de  uniones entre las células. En las células  de Sertoli, la expresión de ciertos genes y proteínas está asociada con el estado de maduración. Las proteínas hormona anti-Mülleriana, aromatasa,  y molécula de adhesión  de células neurales son expresadas exclusivamente  por las células de Sertoli inmaduras, mientras que el receptor de andrógenos y las proteínas p²⁷ y p²¹  son marcadores característicos  de las células de Sertoli  maduras. La T₃ suprime la expresión  de los marcadores de las células de Sertoli inmaduras e incrementa los niveles de las proteínas p²⁷ y p²¹, inhibidoras del ciclo celular. Estas proteínas inhibidoras son reguladas negativamente por cinasas dependientes de ciclina requeridas para la transición del estadio G1 a S en el ciclo celular. La T₃ mantiene las uniones entre las células de Sertoli regulando lo niveles  de la proteína de unión gap, conexina, especialmente la conexina 43, la más abundante proteína de unión gap.

Las “stem cells” de las células de Leydig, fetales y adultas, son células mesenquimales del intersticio testicular, no esteroidogénicas y con forma de huso. Mientras algunas células mesenquimales se diferencian  en células de Leydig fetales, otras retienen sus características de células  indiferenciadas  y sirven como precursoras de las células de Leydig adultas en el testículo postnatal. Las hormonas tiroideas regulan el desarrollo de las células de Leydig y la esteroidogénesis. En la rata adulta, la T₃ facilita  la diferenciación  de las “stem cells” mesenquimales en células de Leydig. Las hormonas tiroideas también influyen en  la esteroidogénesis de las células de Leydiglas cuales sintetizan andrógenos  a partir del colesterol. Las células de Leydig toman el  colesterol de las lipoproteínas  de la circulación  a través de receptores específicos de lipoproteínas. Una pequeña fracción  de colesterol es sintetizada de novo  a partir de acetil CoA en las células de Leydig. El colesterol es esterificado por la colesterol acil transferasa  y almacenado en gotas de lípidos en el citoplasma de las células de Leydig. La T₃ estimula  la producción de testosterona por las células de Leydig porque induce la síntesis de novo  de una proteína soluble de 52 kDa que aumenta la producción de andrógenos. Sin embargo, la exposición crónica a T₃ inhibe  a la proteína StAR que cataliza la translocación del colesterol de la membrana externa a la membrana interna de las mitocondrias. En hombres hipotiroideos  se observa una significativa disminución de los niveles de testosterona. La caída en los niveles de testosterona podría deberse a  (1) baja captación  de colesterol por las células de Leydig, (2) menor conversión de progesterona  en testosterona, (3) hiperprolactinemia. Altos niveles de prolactina suprimen  la actividad de la enzima 17α-hidroxilasa que cataliza la conversión de progesterona  en 17α-hidroxiprogesterona.

Las hormonas tiroideas ejercen su efecto sobre el citoesqueleto de los espermatozoides. La alta proporción de anormalidades morfológicas de los espermatozoides  que se observan en estados tiroideos alterados   es debido a al efecto de las hormonas tiroideas sobre el citoesqueleto.  Los pacientes hipo e hipertiroideos  muestran una diminución  en la motilidad hacia delante de los espermatozoides. Las hormonas tiroideas  estimulan el consumo de oxígeno en los espermatozoides promoviendo la acción  de la ATPasa Na⁺/K⁺, incrementando el número de mitocondrias y la expresión de genes mitocondriales. Las hormonas tiroideas también influyen  en la estructura y actividad secretora del epidídimo. Las secreciones del epidídimo   de ácido siálico,  glicerolfosforilcolina y carnitina  disminuyen en ratas hipotiroideas. Por otra parte, las hormonas tiroideas regulan la actividad contráctil  del conducto deferente  en respuesta a la prostaglandina E₂. En la próstata, las hormonas tiroideas ejercen un efecto estimulador sobre la actividad de las enzimas β-glucosidasa, β-galactoidasa, β-N-acetilglucosaminidasa y β-N-acetilgalctosaminidasa. Varios estudios reportan que las hormonas tiroideas influyen en el riesgo de cáncer de próstata a través  de su función sobre la diferenciación, el crecimiento y el  metabolismo  celular. Según estudios clínicos, los hombres hipotiroideos tienen menor riesgo  de cáncer de próstata que los hombres eutiroideos.

Las hormonas tiroideas son importantes en el mantenimiento del balance entre  las especies reactivas de oxígeno (ROS) y  las moléculas anti-oxidantes en muchos tejidos incluyendo los testículos. En el semen, los espermatozoides y los leucocitos contaminantes del plasma seminal son las principales fuentes de ROS. La membrana plasmática de los espermatozoides tiene una alta cantidad de ácidos grasos poliinsaturados,  como el ácido docosahexaenoico, los cuales son rápidamente  oxidados por las ROS disminuyendo la flexibilidad y motilidad  de la cola de los espermatozoides. Por otra parte, la NADPH produce ROS a través de una reacción catalizada por la enzima NADPH oxidasa presente en la membrana plasmática de los espermatozoides. Las ROS también disminuyen el ATP  generado por las mitocondrias de los espermatozoides, el cual   proporciona la energía para la motilidad.

En conclusión, las hormonas tiroideas  ejercen una influencia moduladora sobre la reproducción masculina y por lo tanto se requiere de una  actividad tiroidea normal   para la función sexual y espermatógenica del hombre.

Fuente: Kumar A et al (2014). Thyroid and male reproduction. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 18: 23-31. 

Los roles emergentes de la tiroglobulina

La glándula tiroides está formada por folículos con la luz  rodeada por tirocitos cuya superficie apical está orientada hacia la luz del folículo y la superficie basal orientada hacia la red de capilares que rodea  a cada folículo tiroideo.  La tiroglobulina (Tg), conocida como el precursor macromolecular  de hormonas tiroideas,  es la proteína más importante y más abundante  producida y almacenada  en los folículos tiroideos. La Tg es sintetizada como una molécula 12S (330 kDa) y en su estado más estable forma un dímero 19S (660 kDa).  La biosíntesis  de las hormonas tiroideas y su liberación en la circulación incluye la siguiente secuencia de eventos.  (1) El  yoduro circulante es concentrado  por el simporter sodio/yoduro (NIS) en la superficie basolateral  de un tirocito y es transportado hacia la luz folicular  por la proteína pendrina  en la superficie apical. (2) La cadena polipeptídica de la  Tg es sintetizada  en la superficie citoplasmática del retículo endoplasmático rugoso  y trasladada  a la luz de este retículo para una serie de modificaciones conformacionales al tiempo que  una cadena de carbohidratos  es sintetizada y agregada en el extremo N-terminal de  la cadena polipeptídica.  (3) Un dímero de Tg adecuadamente plegado entra en el complejo de Golgi, las unidades de carbohidratos son modificadas,  y ocurre la sulfatación de la Tg. (4) La Tg madura, pero no yodada, es transferida  del complejo de Golgi  a la superficie apical del tirocito  en vesículas exocitóticas  en donde ocurre la yodación de la Tg mediada por la tiroperoxidasa (TPO) y el H₂O₂. El yodo  es unido covalentemente a los residuos tirosina  de la molécula de Tg para formar monoyodotirosina (MIT) y diyodotirosina (DIT). La TPO también cataliza el acoplamiento  de los residuos yodotirosina para formar tiroxina (T4) y triyotironina  (T3).  (5) La Tg yodada reingresa al tirocito por  la superficie apical y pasa a los lisosomas  donde es degradada para liberar  T4 y T3. Finalmente, las hormonas T4 y T3 pasan a la circulación  a través de  los capilares  que rodean a cada folículo.

La hormona estimulante de la tiroides (TSH) controla todos los aspectos de la función tiroidea. La TSH tiene la capacidad para estimular casi todos los eventos esenciales  de la producción de hormonas tiroideas, incluyendo la captación del yoduro circulante  en los folículos tiroideos, la síntesis, yodación, reabsorción y degradación  de la Tg y la liberación de las hormonas tiroideas en la circulación sanguínea.  Dado que los niveles de TSH son razonablemente constantes y la expresión  del receptor de TSH  tiene una distribución homogénea  entre los folículos de la tiroides humana normal, se podría esperar que los efectos de la señal TSH fueran similares en cada folículo. Asimismo, las funciones foliculares  tales como la expresión  de genes tiroideos funcionales, la producción y yodación   de Tg y la  secreción de hormonas tiroideas, teóricamente deberían también ser similares entre los folículos. Sin embargo, contrario a lo esperado,  la heterogeneidad folicular ha sido observada  en la glándula tiroides de  humanos y roedores. La función de cada folículo  no está sincronizada con la de sus vecinos. Los folículos tiroideos son heterogéneos  no sólo a nivel histológico sino  también a nivel funcional. La heterogeneidad ha sido observada  en tiroides normales midiendo la captación de yoduro, la síntesis de Tg, la difusión de la Tg yodada, la acumulación de hormonas tiroideas, la actividad enzimática, la proliferación de tirocitos y la expresión de factores de transcripción específicos de la tiroides.  Entonces, la heterogeneidad folicular existe  a pesar de la  señal TSH homogénea  en cada folículo, lo cual sugiere  que algunos reguladores desconocidos y diferentes a la TSH contribuyen a la heterogeneidad folicular.  La Tg ha sido propuesta, pero sin comprobación, como regulador funcional endógeno  de la tiroides. En este sentido, se ha sugerido que la Tg en el coloide actúa como un factor determinante de la viscosidad del coloide y por lo tanto crea diferentes velocidades de difusión  de la Tg yodada y  de las hormonas tiroideas.  Asimismo, la Tg folicular ha sido implicada  en la  regulación de la expresión de genes funcionales tiroideos  independiente de TSH. Estos datos sugieren que la Tg puede actuar como autorregulador  de la expresión de genes funcionales tiroideos y de la función folicular.

La Tg, al suprimir la expresión  de genes funcionales tiroideos, puede regular negativamente  casi todos los eventos esenciales para la yodación  de la Tg y la síntesis de hormonas tiroideas. Un evento esencial en la maduración  de la Tg y la síntesis de hormonas tiroideas es la yodación  de la Tg en la superficie apical del tirocito. Estudios recientes reportan que la Tg  suprime la actividad de la TPO que libera el yoduro de los residuos tirosina en la molécula de Tg para la producción de las hormonas tiroideas. Adicionalmente, la Tg  suprime la expresión de la oxidasa 2 (Duox2) así como su factor de maduración Duoxa2,  enzimas  responsables de la generación  del H₂O₂ requerido para la organificación del yoduro.  La supresión de Duox2 y Duoxa2 por la Tg  reduce dramáticamente la producción de H₂O₂. Entonces, la Tg puede suprimir su propia síntesis, yodación y maduración. Por lo tanto, cada folículo tiroideo  es regulado no sólo por  la señal  TSH en la superficie basal sino también por la señal de la Tg coloidal en la superficie apical.  La dependencia del balance de la acción TSH y Tg  en folículos en diferentes estadios podría  ser la causa de la heterogeneidad folicular. Por otra parte, se ha reportado que en roedores  la Tg tiene efectos diferentes sobre el transportador pendrina de la superficie apical y sobre el NIS de la superficie basal. Esta observación  indica que la Tg  mas que simplemente suprimir la expresión de genes  específicos  de la tiroides, regula la expresión de genes  para mantener  la producción de hormonas tiroideas.

El modelo “ciclo folicular” propone que cada folículo tiroideo es regulado  por la acción de la TSH  en la superficie basal (la cual es similar entre los folículos) y la acción Tg en la superficie apical del tirocito (la cual es significativamente variable, reflejando las diferentes concentraciones en cada folículo). El tamaño, volumen y función de los folículos depende  del balance de ambas acciones. La acción TSH estimula la síntesis de Tg, la yodación, reabsorción y liberación de hormonas tiroideas de la molécula de Tg y la secreción  de las hormonas en la circulación. Sobre la base de este modelo se propone: (1) La TSH tiene un efecto estimulador sobre la síntesis y reabsorción de Tg, pero el proceso de síntesis de Tg inducido por la TSH es mucho más lento que la reabsorción  de Tg inducido por la TSH. (2) La Tg tiene un fuerte efecto de retroalimentación negativa sobre su propia síntesis y este efecto supresor puede sobre ponerse  a los efectos estimuladores  de la TSH. (3) Bajas concentraciones  de Tg inducen la expresión de pendrina mientras que las altas concentraciones de Tg la suprimen. Entonces, en un folículo con alta acumulación de Tg coloidal, el efecto promotor de la síntesis de la Tg por la TSH es contrarrestado por el efecto de retroalimentación negativa  de la Tg sobre su propia síntesis.  Como resultado, la síntesis de Tg en este folículo es suprimida y la TSH funciona predominantemente  para promover la reabsorción de la Tg coloidal, la degradación de Tg y la secreción de hormonas tiroideas en la circulación. La concentración de Tg coloidal en este folículo disminuye significativamente debido a su rápida reabsorción  y a su  lenta síntesis, con lo cual desaparece el efecto de retroalimentación negativa de la Tg. El cese de la retroalimentación negativa, conjuntamente con los efectos positivos de la TSH, causará  la restauración de la síntesis de Tg en este folículo. En roedores, la baja concentración de Tg coloidal también maximiza la expresión de pendrina para promover la yodación de Tg en la superficie apical. Por lo tanto, la Tg coloidal se acumulará gradualmente en este folículo. Cuando la acumulación  de Tg coloidal  alcanza un cierto nivel, el efecto de retroalimentación negativa de la Tg predominará nuevamente sobre  el efecto estimulador de la TSH y el proceso completo se repetirá  otra vez. Los folículos en diferentes estadios del “ciclo folicular” podrían tener diferentes funciones, lo cual contribuye a la heterogeneidad folicular.   

La Tg ejerce un efecto regulador bifásico  sobre el crecimiento de los tirocitos, el cual es similar al efecto de la Tg en la regulación de la pendrina  observado en ratas. Por lo tanto, bajas concentraciones de Tg maximizan su efecto promotor del crecimiento del tirocito mientras que altas concentraciones de Tg ejercen un efecto supresor sobre el crecimiento celular. La Tg regula el crecimiento celular  a través de la activación de la ruta fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K), la cual también es activada por la TSH. Adicionalmente, la Tg también induce la activación de la ruta c-Raf/MEK/ERK de la proteína kinasa activada por mitogenos (MAPK), la cual es específica para el crecimiento celular inducido por la Tg.

Históricamente,  siempre se   consideró que la producción y función de la Tg ocurría exclusivamente  en los folículos tiroideos. Sin embargo, con la identificación  de la expresión renal  de varios genes “específicos de la tiroides”, la expresión de receptores de Tg en células no tiroideas y la acumulación de Tg en la forma de complejos antígeno-anticuerpo en la membrana basal  de los glomérulos en algunos casos de glomerulonefritis inmune durante la enfermedad tiroidea autoinmune, los roles fisiológicos y fisiopatológicos de la Tg fuera de la tiroides han recibido más atención.  En este sentido, estudios recientes han demostrado que  la Tg, pero no las hormonas tiroideas, puede promover la proliferación de células mesangiales. Estos datos  sugieren un posible rol de la Tg como regulador de la transcripción de genes y del crecimiento celular en las células mesangiales.  Más aún,  se ha detectado una Tg de 40 kDa en el suero de pacientes  con tiroiditis Hashimoto, lo cual indica que esa KTg puede servir como un potencial auto-antígeno  que es reconocido y unido por anticuerpos anti-Tg  y así contribuir  a la patología de glomerulonefritis inmune durante la enfermedad tiroidea autoinmune. 

En conclusión, durante la última década se han reconocido novedosas funciones de la Tg, incluyendo (1) un efecto de retroalimentación negativa sobre la función tiroidea, a través de la regulación  de la expresión de genes esenciales para la síntesis de hormonas tiroideas, lo cual proporciona una explicación alternativa para la hetrogeneidad folicular; (2) un efecto promotor del crecimiento celular y (3) funciones extratiroideas, lo cual sugiere que la Tg  puede tener una función reguladora en otros órganos.

Fuente: Luo Y et al (2014). The emerging roles of thyroglobulin.  Advances in Endocrinology, article  ID 189194.