El cinc y la biosíntesis de insulina

El cinc y la biosíntesis de insulina

El cinc es esencial para el almacenamiento y la secreción de la insulina en las células β de los islotes pancreáticos los cuales contienen niveles altos de este mineral. El cinc, en su forma libre,  se concentra en los gránulos secretorios de insulina. Después del clivaje del péptido señal  en la molécula de preproinsulina en el retículo endoplasmático, la proinsulina es ensamblada en el aparato de Golgi bajo la forma de hexámeros  que contiene dos iones de cinc. La histidina en la posición 10 de la cadena B de la proinsulina es la encargada de coordinar los dos iones de cinc. Posteriormente, la proinsulina hexamérica es convertida en insulina por escisión del péptido C mediante la acción de las enzimas proteolíticas convertasas PC 1/3 y PC 2  y carboxipeptidasa E  (Figura 1). Cuando ocurre la exocitosis  de la insulina en las células β, el cinc es cosecretado con la insulina en el espacio extracelular pero una vez expuestos al pH  de la sangre  el cinc se separa de la insulina.

 

Figura 1.

La homeostasis del cinc es regulada por los transportadores ZnT y Zip. Los transportadores ZnT  se encargan de disminuir los niveles intracelulares de cinc y actúan  transportándolo  del citoplasma al espacio extracelular o a la luz de los organelos,  mientras que los transportadores Zip incrementan el cinc en el citoplasma mediante su transporte  en la dirección contraria, es decir,  desde el espacio extraceluar  o la luz de los organelos hacia el citoplasma. Hasta el presente se han identificado 10 miembros de la familia de transportadores ZnT y 14 miembros de la familia  de transportadores Zip. La mayoría de los transportadores ZnT tienen seis dominios transmembrana y los extremos amino y carboxilo citoplasmáticos. En cambio, los transportadores Zip tienen ocho dominios transmembrana  y los extremos amino y carboxilo extracitoplasmáticos.  En los dos tipos de transportadores, el cinc se une al asa intracelular rica en histidina  y los dominios transmembrana forman un poro transportador de cinc (Figura 2). En las células β de los islotes pancreáticos, el  Zip4 es expresado en la membrana celular y transporta el cinc hacia el citoplasma, el ZnT5 se localiza en la membrana de la red trans-Golgi y transporta el cinc del citoplasma al aparato de Golgi y el ZnT8 se localiza en los gránulos secretorios que contienen insulina y transporta el cinc del citoplasma a las vesículas.

Figura 2.

El cinc también protege a las células β de la destrucción inducida por citoquinas. La interleucina 1β es una citoquina producida principalmente por los macrófagos  que participan en la regulación de la respuesta inflamatoria/inmune y ha sido involucrada en la inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa  y en la destrucción de las células β en la diabetes tipo 1 y tipo 2. Se ha propuesto que estos efectos de la IL-1β son mediados por la activación del factor de transcripción del factor nuclear kappa B, el cual es regulado negativamente  por el cinc.

Sin embargo, estudios recientes reportan que el transportador ZnT8 puede actuar como autoantígeno en los pacientes con diabetes tipo 1. Los autoanticuerpos al ZnT8 (ZnT8A) son detectados en aproximadamente 60-80% de los pacientes con diabetes tipo1 y se ha reportado que la prevalencia de ZnT8A está inversamente relacionada con la edad de inicio de la enfermedad con la más alta prevalencia en pacientes menores de 10 años de edad.

En resumen, el cinc es necesario para la estabilidad estructural de la forma de almacenamiento de la insulina. En las células β del páncreas, el cinc es transportado del espacio extracelular al citoplasma por transportadores  de cinc Zip4, del citoplasma al aparato de Golgi por los transportadores ZnT5 y del citoplasma a los gránulos secretorios por los transportadores ZnT8. Adicionalmente, el ZnT8  está asociado con la supervivencia de las células β. Sin embargo, el ZnT8 está involucrado también  en la etiología de la diabetes, pues ha sido identificado como blanco de autoanticuerpos en los pacientes con diabetes tipo 1.

Fuente: Kawasaki E. (2012) ZnT8 and type 1 diabetes. Endocrine Journal 59, 531-537.