Las acciones metabólicas del IGF-II

El factor de crecimiento similar a insulina II (IGF-II) fue caracterizado hace casi cuarenta años, pero su rol fisiológico sigue siendo poco conocido. Aunque la evidencia es aún débil, los datos experimentales, obtenidos en animales y modelos celulares, sugieren un rol metabólico de  este factor de crecimiento.

El IGF-II es miembro de una familia de factores de crecimiento que comprende tres ligandos (IGF-I, IGF-II, insulina), al menos seis proteínas ligadoras (IGFBP 1-6) y tres receptores de superficie que median las acciones de los ligandos (IR, IGF-IR y el receptor LGF-IIR/manosa-6-fosfato). El IR (receptor de insulina) existe en dos isoformas: IRA e IRB. La expresión relativa de las dos isoformas varía de un tejido a otro. El IRA es expresado predominantemente en el sistema nervioso central y en células del sistema hematopoyético, mientras que el IRB es expresado predominantemente en el tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético. Sin embargo, ambas isoformas pueden coexistir  en algunos tejidos, especialmente en tejido adiposo y músculo esquelético. En general, la afinidad del IGF-II por el IR es baja (1-5% de la afinidad de la insulina), pero es capaz de unirse con más afinidad (30-40% de la afinidad de la insulina) al IRA que al IRB. El IRA, cuando es activado por el IGF-II, media principalmente efectos mitogénicos más que metabólicos, aunque en tejido adiposo y músculo esquelético se ha encontrado que el IRA puede mediar las acciones metabólicas del IGF-II. El IGF-IR media las acciones mitogénicas y metabólicas tanto del  IGF-I como del IGF-II. En cambio, el IGF-IIR/M6P se considera que no tiene un rol importante en la transducción de la señal IGF, pero es el responsable principal  de aclarar y, por tanto, de reducir los niveles de IGF-II durante el desarrollo fetal.

El IGF-II de los seres humanos es un péptido de 67 aminoácidos con aproximadamente 50% de homología estructural con la insulina. El gen que codifica al IGF-II se localiza en el brazo corto del cromosoma 11 muy próximo al gen de la insulina. El IGF-II, ejerce acciones prácticamente en todos los tejidos del organismo. En el sistema nervioso central, conjuntamente con el IGF-I, es  un potente mitógeno neuronal y factor de supervivencia celular. El IGF-IR se expresa en todas las neuronas  y durante el desarrollo cerebral los IGF ejercen acciones autocrinas y paracrinas.

Los mecanismos que subyacen en las acciones metabólicas del IGF-II son poco conocidos. Sin embargo, como el IGF-I y el IGF-II tienen una considerable homología estructural con la insulina no es sorprendente  que los tres péptidos tengan acciones metabólicas  mediadas por el IR. En este sentido la evidencia reciente indica que el IGF-I y el IGF-II estimulan la captación de glucosa y ejercen una acción  anti-lipolítica .

El IGF-II puede regular la homeostasis metabólica afectando la composición corporal, favoreciendo la masa muscular probablemente a expensas del tejido adiposo y, en última instancia, favorece un fenotipo menos propenso a riesgos cardiovasculares (Figura 1). El IGF-II estimula la diferenciación de los mioblastos y la hipertrofia de las miofibrillas. De esta manera, contribuye con el crecimiento y el desarrollo del músculo esquelético.

Figura 1

En resumen, el IGF-II puede regular positivamente el metabolismo estimulando la masa muscular y la captación de glucosa al tiempo que disminuye la masa de tejido adiposo y los niveles circulantes de triglicéridos.

Fuente: Cianfarani S. (2012) Insulin-like growth factor-II: new roles for an old actor. Frontiers in Endocrinology 3, artículo 118.

El cinc y la biosíntesis de insulina

El cinc y la biosíntesis de insulina

El cinc es esencial para el almacenamiento y la secreción de la insulina en las células β de los islotes pancreáticos los cuales contienen niveles altos de este mineral. El cinc, en su forma libre,  se concentra en los gránulos secretorios de insulina. Después del clivaje del péptido señal  en la molécula de preproinsulina en el retículo endoplasmático, la proinsulina es ensamblada en el aparato de Golgi bajo la forma de hexámeros  que contiene dos iones de cinc. La histidina en la posición 10 de la cadena B de la proinsulina es la encargada de coordinar los dos iones de cinc. Posteriormente, la proinsulina hexamérica es convertida en insulina por escisión del péptido C mediante la acción de las enzimas proteolíticas convertasas PC 1/3 y PC 2  y carboxipeptidasa E  (Figura 1). Cuando ocurre la exocitosis  de la insulina en las células β, el cinc es cosecretado con la insulina en el espacio extracelular pero una vez expuestos al pH  de la sangre  el cinc se separa de la insulina.

 

Figura 1.

La homeostasis del cinc es regulada por los transportadores ZnT y Zip. Los transportadores ZnT  se encargan de disminuir los niveles intracelulares de cinc y actúan  transportándolo  del citoplasma al espacio extracelular o a la luz de los organelos,  mientras que los transportadores Zip incrementan el cinc en el citoplasma mediante su transporte  en la dirección contraria, es decir,  desde el espacio extraceluar  o la luz de los organelos hacia el citoplasma. Hasta el presente se han identificado 10 miembros de la familia de transportadores ZnT y 14 miembros de la familia  de transportadores Zip. La mayoría de los transportadores ZnT tienen seis dominios transmembrana y los extremos amino y carboxilo citoplasmáticos. En cambio, los transportadores Zip tienen ocho dominios transmembrana  y los extremos amino y carboxilo extracitoplasmáticos.  En los dos tipos de transportadores, el cinc se une al asa intracelular rica en histidina  y los dominios transmembrana forman un poro transportador de cinc (Figura 2). En las células β de los islotes pancreáticos, el  Zip4 es expresado en la membrana celular y transporta el cinc hacia el citoplasma, el ZnT5 se localiza en la membrana de la red trans-Golgi y transporta el cinc del citoplasma al aparato de Golgi y el ZnT8 se localiza en los gránulos secretorios que contienen insulina y transporta el cinc del citoplasma a las vesículas.

Figura 2.

El cinc también protege a las células β de la destrucción inducida por citoquinas. La interleucina 1β es una citoquina producida principalmente por los macrófagos  que participan en la regulación de la respuesta inflamatoria/inmune y ha sido involucrada en la inhibición de la secreción de insulina estimulada por glucosa  y en la destrucción de las células β en la diabetes tipo 1 y tipo 2. Se ha propuesto que estos efectos de la IL-1β son mediados por la activación del factor de transcripción del factor nuclear kappa B, el cual es regulado negativamente  por el cinc.

Sin embargo, estudios recientes reportan que el transportador ZnT8 puede actuar como autoantígeno en los pacientes con diabetes tipo 1. Los autoanticuerpos al ZnT8 (ZnT8A) son detectados en aproximadamente 60-80% de los pacientes con diabetes tipo1 y se ha reportado que la prevalencia de ZnT8A está inversamente relacionada con la edad de inicio de la enfermedad con la más alta prevalencia en pacientes menores de 10 años de edad.

En resumen, el cinc es necesario para la estabilidad estructural de la forma de almacenamiento de la insulina. En las células β del páncreas, el cinc es transportado del espacio extracelular al citoplasma por transportadores  de cinc Zip4, del citoplasma al aparato de Golgi por los transportadores ZnT5 y del citoplasma a los gránulos secretorios por los transportadores ZnT8. Adicionalmente, el ZnT8  está asociado con la supervivencia de las células β. Sin embargo, el ZnT8 está involucrado también  en la etiología de la diabetes, pues ha sido identificado como blanco de autoanticuerpos en los pacientes con diabetes tipo 1.

Fuente: Kawasaki E. (2012) ZnT8 and type 1 diabetes. Endocrine Journal 59, 531-537.

Justificación del término hormonología.

Hormona: del griego ὁρμἀω  “poner en movimiento o estimular”. Este termino fue por primera vez usado por Ernest Starling en una de las  Conferencias de Cronne (1905) titulada “La correlación  química de las funciones del cuerpo”. Starling definió de una manera amplia y sencilla hormona «un cuerpo como droga de composición química definida: un mensajero químico que aparentemente puede ser formado por cualquier tipo de tejido. . . una glándula que ha perdido su conducto, o células que en ningún momento tuvieron una estructura glandular tales como,  tejido nervioso modificado o tejido germinal . Esta generalizada definición, aceptada hoy día,  fue atacada vigorosamente por los fisiólogos puristas de la época quienes limitaban el concepto a  “sustancias de utilidad fisiológica…secretadas  en el torrente sanguíneo a partir de células de tipo glandular” (Hadden, 2005; Hsueh y col., 2005).

La aportación insólita del control de las hormonas sobre el equilibrio del funcionamiento multicelular tiene como antecedentes el concepto de la existencia de la "secreción interna" que  se había propuesto cerca de medio siglo antes por Claude Bernard (1813-1878) y Charles Edouard Brown-Sequard (1817- 1894); sin embargo estos insignes investigadores nunca mencionaron que existiera "un mensajero químico" y propusieron la exclusiva intervención del sistema nervioso autónomo (Zárate y Saucedo, 2005).

En inglés, el Diccionario Oxford tiene una definición más compleja: "cualquiera de los numerosos compuestos orgánicos que son secretados en los fluidos corporales de un animal, particularmente  en el torrente sanguíneo, por un grupo específico de células, y regulan algunas actividades fisiológicas específicas de otras células; así como,  cualquier compuesto sintético que tiene tal efecto” (Hadden, 2005).

Hormonología podría haber sido un nombre mejor para la especialidad llamada “endocrinología”. Esto se hace difícil de explicar de forma coloquial ya que  todo el mundo sabe acerca de las hormonas (Hadden, 2005). Sin embargo, después de más de 100 años de investigación y con la llegada del s. XXI, los avances en biología celular, biología molecular y genética podrían explicar los mecanismos de acción y de secreción hormonal, así como, ayudarían en la comprensión de  las enfermedades endocrinas.

Todo ello ha permitido construir nuevos paradigmas para la investigación hormonal. La definición de hormona por Ernest Starling, el siglo pasado, refleja los enfoques cambiantes en la elucidación de los mecanismos de señalización de las hormonas y pone de relieve la insuficiencia del término endocrinología, el cual implica la acción remota, para describir los diversos modos  de acción de las mismas. Proponemos el término hormonología, ya que refleja con mayor precisión la expansión de esta disciplina (Hsueh y col., 2005).